Urorec

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE UROREC (UROREC®)

Composizione:

Principio attivo: 1 capsula contiene 4 mg o 8 mg di silodosina;

Eccipienti: mannite (E 421), amido peptizzato di mais, acqua depurata, laurilsolfato sodico, magnesio stearato, gelatina, biossido di titanio (E 171); per la dose da 4 mg: ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule rigide contenenti 4 mg di silodosina,

capsule rigide contenenti 8 mg di silodosina.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti dei recettori α-adrenergici. Silodosina.

Codice ATC G04CA04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Silodosina è un farmaco altamente selettivo, antagonista dei recettori α1A-adrenergici, presenti principalmente nella prostata, nella base della vescica, nel collo vescicale, nella capsula prostatica e nella porzione prostatica dell'uretra. Il blocco di questi recettori α1A determina il rilassamento della muscolatura liscia di queste aree, aumentando così la velocità del flusso urinario, senza influire sulla contrattilità del muscolo detrusore. Di conseguenza, si riducono i sintomi di irritazione e ostruzione causati dall'ipertrofia prostatica benigna (IPB).

Silodosina presenta un'affinità molto minore per i recettori α1B-adrenergici, localizzati principalmente nei tessuti del sistema cardiovascolare.

Studi in vitro hanno dimostrato che l'affinità di silodosina per i recettori α1A e α1B è nel rapporto di 162:1.

È noto che il miglioramento dei sintomi, valutato secondo la scala dell'American Urological Association (AUA), è significativamente maggiore con silodosina alle dosi di 4 mg o 8 mg rispetto al placebo. Studi clinici condotti negli Stati Uniti e in Europa con silodosina 8 mg una volta al giorno hanno dimostrato una riduzione significativa dei sintomi dell'IPB, sia di tipo ostruttivo che irritativo, rispetto al placebo, come valutato mediante il punteggio della International Prostate Symptom Score (IPSS) dopo 12 settimane di trattamento. Negli studi clinici condotti in Europa, silodosina 8 mg una volta al giorno si è dimostrata altrettanto efficace rispetto a tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno. La frequenza di risposta positiva al trattamento, ovvero il miglioramento complessivo del punteggio IPSS, è stata significativamente più elevata nei gruppi trattati con silodosina e tamsulosina rispetto al placebo.

Nella fase aperta prolungata e a lungo termine di questi studi clinici, in cui i pazienti hanno assunto silodosina fino a 1 anno, il miglioramento dei sintomi osservato alla 12ª settimana di trattamento si è mantenuto per oltre 1 anno.

Nella fase IV di uno studio clinico condotto in Europa, secondo la valutazione della International Prostate Symptom Score, il 77,1% dei pazienti ha mostrato una risposta al trattamento. Circa la metà dei pazienti con i sintomi più fastidiosi – nicturia, aumento della frequenza urinaria, riduzione del flusso urinario, sensi di urgenza, perdita di urina alla fine della minzione e senso di svuotamento incompleto della vescica – ha riportato un miglioramento dello stato clinico, come indicato nel questionario della International Continence Society (ICS) per uomini.

In tutti gli studi clinici condotti con silodosina, non è stato osservato un significativo abbassamento della pressione arteriosa nei pazienti in posizione supina.

Silodosina alle dosi di 8 mg e 24 mg al giorno non ha mostrato, rispetto al placebo, un impatto statisticamente significativo sugli intervalli dell'ECG o sulla ripolarizzazione cardiaca.

Farmacocinetica.

Le caratteristiche farmacocinetiche di silodosina e dei suoi principali metaboliti sono state valutate in pazienti maschi adulti, sani o affetti da IPB, dopo somministrazione singola e/o ripetuta in dosi comprese tra 0,1 mg e 48 mg al giorno. Nell'intervallo di dosi indicato, le caratteristiche farmacocinetiche di silodosina variano in modo lineare.

L'esposizione plasmatica del principale metabolita, il glucuronide di silodosina (KMD-3213G), allo stato stazionario è 3 volte superiore rispetto al farmaco originale. Silodosina e il suo glucuronide raggiungono lo stato stazionario rispettivamente dopo 3 e 5 giorni di trattamento.

Assorbimento.

Silodosina, somministrata per via orale, viene ben assorbita dall'organismo, con un valore di assorbimento proporzionale alla dose somministrata. La biodisponibilità assoluta del farmaco è di circa il 32%.

Studi in vitro con cellule Caco-2 hanno dimostrato che silodosina è un substrato della glicoproteina-P.

Quando il farmaco viene assunto con il cibo, il valore di Cmax diminuisce di circa il 30%, il tmax aumenta di circa 1 ora, mentre non si osservano variazioni nell'AUC. Dopo somministrazione orale di 8 mg del farmaco una volta al giorno subito dopo colazione per 7 giorni, sono stati determinati i seguenti parametri farmacocinetici: Cmax – 87 ± 51 ng/ml (DS), tmax – 2,5 ore (intervallo 1,0-3,0), AUC – 433 ± 286 ng·ora/ml.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione di silodosina è di 0,81 l/kg. Silodosina è legata alle proteine plasmatiche per il 96,6%. Non si distribuisce nelle cellule ematiche.

Il legame alle proteine del glucuronide di silodosina è del 91%.

Metabolismo.

Il metabolismo di silodosina avviene principalmente attraverso processi di glucuronidazione (UGT2B7), di deidrogenasi alcolica e aldeidica e di ossidazione, principalmente mediata dal CYP3A4. Il principale metabolita plasmatico è il glucuronide coniugato di silodosina (KMD-3213G), la cui attività è stata confermata in vitro – caratterizzato da un'emivita più lunga (circa 24 ore), con una concentrazione plasmatica circa 4 volte superiore rispetto a quella di silodosina. Dati in vitro indicano che silodosina non esercita effetti inibitori o potenziatori sugli isoenzimi del sistema del citocromo P450.

Eliminazione.

Dopo somministrazione orale di silodosina, entro 7 giorni, circa il 33,5% viene eliminato con le urine e il 54,9% con le feci. L'eliminazione sistemica totale di silodosina è di circa 0,28 l/ora/kg. Silodosina viene eliminata principalmente sotto forma di metaboliti, con solo una percentuale estremamente ridotta escreta immodificata nelle urine. L'emivita terminale del farmaco immodificato e dei suoi glucuronidi è di circa 11 e 18 ore rispettivamente.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

Pazienti anziani.

Le caratteristiche di esposizione a silodosina e ai suoi principali metaboliti non dipendono dall'età del paziente. L'eliminazione sistemica totale di silodosina rimane invariata anche nei pazienti di età superiore a 75 anni.

Bambini.

L'effetto di silodosina non è stato valutato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Alterazioni della funzione epatica.

Le caratteristiche farmacocinetiche di silodosina sono simili sia in pazienti con compromissione epatica di grado moderato (punteggio Child-Pugh da 7 a 9) che in volontari sani. I risultati di questo studio devono essere interpretati con cautela, poiché i pazienti avevano parametri biochimici normali, indicanti una funzione metabolica normale, e sono stati classificati come pazienti con compromissione epatica moderata a causa di ascite ed encefalopatia epatica. La farmacocinetica di silodosina non è stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica.

Alterazioni della funzione renale.

Uno studio sulla somministrazione di dose singola ha mostrato che i valori di Cmax e AUC di silodosina (non legata) aumentano rispettivamente di 1,6 e 1,7 volte nei pazienti con compromissione renale di grado moderato o medio rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Nei pazienti con grave compromissione renale, si è osservato un aumento di Cmax di 2,2 volte e di AUC di 3,7 volte. I valori farmacocinetici dei principali metaboliti del farmaco, glucuronide di silodosina e KMD3293, sono anch'essi aumentati.

La concentrazione plasmatica di silodosina dopo 4 settimane di trattamento in pazienti con compromissione renale di grado moderato è simile a quella nei pazienti con funzione renale normale, mentre nei pazienti con compromissione renale di grado medio la concentrazione del farmaco raddoppia.

L'analisi complessiva dei dati sulla sicurezza del farmaco indica che la terapia con silodosina in pazienti con compromissione renale di grado moderato non è associata a un aumento del rischio di vertigini o ipotensione ortostatica rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose per pazienti con compromissione renale di grado moderato. A causa della limitata disponibilità di dati sull'uso del farmaco in pazienti con compromissione renale di grado medio, la dose iniziale raccomandata è di 4 mg. L'uso di silodosina in pazienti con grave compromissione renale non è raccomandato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Trattamento sintomatico dell'iperplasia prostatica benigna (IPB).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al silodosin o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il silodosin è ampiamente metabolizzato, in particolare dal CYP3A4, dall'alcol deidrogenasi e dall'UGT2B7. Il silodosin è anche un substrato della glicoproteina-P. Sostanze che inibiscono o inducono questi enzimi e trasportatori possono influenzare le concentrazioni plasmatiche di silodosin e dei suoi metaboliti attivi.

Alfa-bloccanti.

Non sono disponibili dati adeguati sulla sicurezza dell'uso concomitante di silodosin con altri antagonisti dei recettori α-adrenergici. Pertanto, l'uso concomitante con altri antagonisti dei recettori α-adrenergici non è raccomandato (vedere la sezione "Precauzioni per l'uso").

Inibitori degli isoenzimi del sistema CYP3A4.

Uno studio sulle interazioni farmacologiche ha dimostrato che l'assunzione concomitante con potenti inibitori degli isoenzimi del sistema CYP3A4 (ketoconazolo, 400 mg) aumenta la concentrazione massima plasmatica di silodosin di 3,7 volte e l'esposizione al farmaco (AUC) di 3,1 volte. L'uso concomitante con potenti inibitori degli isoenzimi del sistema CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo o ritonavir) non è raccomandato.

L'assunzione concomitante di silodosin con inibitori moderati degli isoenzimi del sistema CYP3A4, come ad esempio diltiazem, ha determinato un aumento dell'AUC di circa il 30%, mentre i valori di Cmax e la semivita di eliminazione sono rimasti invariati. Tale variazione non ha rilevanza clinica e pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose.

Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5).

Quando sildenafil alla dose di 100 mg o tadalafil alla dose di 20 mg sono stati somministrati contemporaneamente, è stata osservata una minima interazione farmacodinamica, che non ha causato una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa sistolica o diastolica, come dimostrato dal test ortostatico (posizione eretta rispetto a quella supina). Nei pazienti di età superiore a 65 anni, la riduzione media della pressione in diversi momenti è stata compresa tra 5 e 15 mmHg (sistolica) e tra 0 e 10 mmHg (diastolica). Durante l'uso concomitante, i test ortostatici positivi non si sono verificati in modo significativamente più frequente; tuttavia, non sono stati riportati casi di ipotensione ortostatica sintomatica o di capogiri. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che assumono Urorec contemporaneamente agli inibitori della PDE-5, al fine di prevenire possibili reazioni avverse.

Medicinali antipertensivi.

Nel corso degli studi clinici, molti pazienti hanno ricevuto un trattamento concomitante con medicinali antipertensivi (principalmente farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, beta-bloccanti, antagonisti del calcio e diuretici), senza un aumento della probabilità di sviluppare ipotensione ortostatica. Tuttavia, si raccomanda cautela all'inizio di un trattamento concomitante con antipertensivi; è necessario monitorare attentamente i pazienti per individuare eventuali effetti indesiderati.

Digossina.

Quando somministrata concomitantemente con silodosin alla dose di 8 mg una volta al giorno, la digossina, substrato della glicoproteina-P, ha mostrato variazioni trascurabili della concentrazione plasmatica a stato stazionario. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Caratteristiche nell'uso.

Sindromeintraoperatoria dell'iride flaccida.

È stato osservato un fenomeno intraoperatorio noto come sindrome dell'iride flaccida (una variante del cosiddetto floppy iris syndrome) durante interventi chirurgici per cataratta in alcuni pazienti in trattamento o precedentemente trattati con alfa-1 bloccanti. Questa complicanza può aumentare il rischio di complicanze procedurali durante l'intervento chirurgico.

Ai pazienti non è raccomandato iniziare il trattamento con Urorec prima di un intervento chirurgico programmato per cataratta. Si raccomanda l'interruzione della terapia con alfa-1 bloccanti da 1 a 2 settimane prima dell'intervento chirurgico per cataratta, tuttavia la durata ottimale dell'interruzione della terapia e i benefici associati non sono ancora stati definiti.

Durante il periodo di preparazione all'intervento per cataratta, chirurghi e oftalmologi devono accertarsi se il paziente sta assumendo o ha assunto in precedenza Urorec, al fine di adottare le misure necessarie per prevenire la sindrome dell'iride flaccida durante l'intervento.

Effetti ortostatici.

Gli effetti ortostatici durante il trattamento con Urorec sono molto rari. Tuttavia, in alcuni pazienti può verificarsi un abbassamento della pressione arteriosa, che in singoli casi può portare a perdita di coscienza. Alla comparsa dei primi segni di ipotensione ortostatica (ad esempio capogiri ortostatici), il paziente deve essere fatto sedere o sdraiare fino alla scomparsa dei sintomi. Il trattamento con Urorec non è raccomandato nei pazienti affetti da ipotensione ortostatica.

Funzionalità renale.

L'uso di Urorec nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) non è raccomandato.

Funzionalità epatica.

L'uso di Urorec nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è raccomandato, poiché non sono disponibili dati sufficienti.

Carcinoma della prostata.

Poiché l'iperplasia prostatica benigna (IPB) e il carcinoma della prostata presentano sintomi simili e possono coesistere, prima di iniziare il trattamento con Urorec per IPB è necessario escludere la presenza di un carcinoma della prostata. Deve essere effettuato un esame rettale digitale. Inoltre, se necessario, deve essere misurato l'antigene prostatico specifico (PSA) prima dell'inizio del trattamento e a intervalli regolari successivamente.

Capacità riproduttiva.

Il trattamento con Urorec può causare una riduzione o l'assenza dell'eiaculazione durante l'orgasmo e può temporaneamente influire sulla capacità riproduttiva maschile. Sono stati riportati casi di eiaculazione retrograda (orgasmo con ridotta o assente eiaculazione) in pazienti trattati con silodosina. Questo effetto scompare alla sospensione del trattamento con Urorec.

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere informato della possibile insorgenza di eiaculazione retrograda.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

La silodosina è indicata esclusivamente per il trattamento di pazienti di sesso maschile.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici per valutare l'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di effetti correlati all'ipotensione ortostatica (come capogiri) e devono essere messi in guardia dal guidare veicoli o utilizzare macchinari finché non abbiano verificato come Urorec influisce sul loro stato.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per adulti. Per via orale. La dose raccomandata è di 8 mg una volta al giorno. Per alcuni gruppi di pazienti, la dose raccomandata è di 1 capsula di Urorec 4 mg una volta al giorno (vedi oltre).

Il medicinale deve essere assunto con il cibo, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. La capsula non deve essere spezzata: deve essere ingerita intera, senza masticarla, con un bicchiere d'acqua.

Pazienti anziani.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione renale.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina CLCR da ≥50 a <80 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (CLCR da ≥30 a <50 ml/min), il trattamento deve essere iniziato con una dose di 4 mg di silodosina una volta al giorno; successivamente, in base alla risposta individuale, dopo una settimana di terapia la dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno. L’uso del medicinale nei pazienti con grave compromissione renale (CLCR <30 ml/min) non è raccomandato.

Pazienti con compromissione epatica.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Poiché non esiste esperienza clinica nell’uso del medicinale nei pazienti con grave compromissione epatica, l’uso in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Bambini. Non utilizzare in pediatria.

Sovradosaggio.

La silodosina è stata valutata in dosi fino a 48 mg/giorno somministrate a volontari sani di sesso maschile. La reazione avversa limitante la dose è stata l’ipotensione ortostatica.

Se l’assunzione è avvenuta di recente, si raccomanda di indurre il vomito o di effettuare una lavanda gastrica. Se il sovradosaggio di Urorec è associato ad ipotensione, è necessario assicurare un supporto cardiovascolare al paziente. L’emodialisi non è indicata poiché la silodosina è legata quasi completamente alle proteine plasmatiche (96,6%).

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni riportate durante la terapia con silodosina negli studi clinici controllati con placebo e durante il trattamento a lungo termine sono state disturbi dell’eiaculazione, ad esempio eiaculazione retrograda e anejaculazione (riduzione o assenza di eiaculazione), con una frequenza del 23%. Tali effetti possono temporaneamente influire sulla fertilità maschile. Tuttavia, questa condizione si risolve entro alcuni giorni dall’interruzione del trattamento.

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse osservate in tutti gli studi clinici e nel periodo successivo all’immissione in commercio, classificate secondo le categorie di sistema e organo MedDRA e per frequenza: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); e frequenza non nota (nei casi in cui la frequenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo, le reazioni sono elencate in ordine decrescente di gravità.

1 – dati sulle reazioni avverse ottenuti da segnalazioni spontanee durante l'uso post-commercializzazione nel mondo (la frequenza è stata calcolata tenendo conto dei casi riportati nelle fasi I-IV degli studi clinici e negli studi non interventistici).

Ipotensione ortostatica: la frequenza di ipotensione ortostatica negli studi clinici controllati con placebo è stata dell'1,2% nei pazienti trattati con silodosina e dell'1,0% nei pazienti trattati con placebo. L'ipotensione ortostatica può causare perdita di coscienza (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze ed avvertenze particolari sull’uso»).

Il cosiddetto intraoperative floppy-iris syndrome (IFIS) (una variante della cosiddetta floppy-iris syndrome) è stato osservato durante interventi chirurgici per cataratta (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze ed avvertenze particolari sull’uso»).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce e dall'umidità, a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Per la dose da 4 mg: 10 capsule in un blister; 1, 3, 5 o 9 blister in una confezione di cartone.

Per la dose da 8 mg: 10 capsule in un blister; 1, 3, 5 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via M. Civitali 1, 20148, Milano, Italia.

Richiedente.

Recordati Ireland Ltd.

Indirizzo del richiedente.

Raheens East, Ringaskiddy, Co. Cork, Irlanda.