Trizipin®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Trizipin® (TRIZIPIN)

Skład:

substancja czynna: 3-(2,2,2-trimetylohydrazyni) propionian dihydret;

1 tabletka zawiera 250 mg 3-(2,2,2-trimetylohydrazyni) propionianu dihydretu;

substancje pomocnicze: skrobia ziemniaczana, powidon, kroszpovidon, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, hydroksypropyloceluloza, talk, dwutlenek tytanu (E 171), hydroksypropylometyloceluloza.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne.

Tabletki o barwie białej lub białej z kremowym odcieniem, z powierzchnią dwuwypukłą i gładką, możliwe z charakterystycznym zapachem, pokryte powłoką filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna. Kod ATC.

Inne leki kardiologiczne. Meldonium. C01EB22.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium odwracalnie hamuje γ-butyrobetainę hydroksylazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny i w ten sposób przeciwdziała transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się w komórkach silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźniona zostaje beta-oksydacja kwasów tłuszczowych oraz optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy i przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). W istocie komórki są zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntaza tlenku azotu (NO-syntetaza), w wyniku czego poprawiają się właściwości reologiczne krwi i zmniejsza się obwodowy opór naczyniowy.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila i stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych w komórkach.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje system przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator przekazuje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny, przekształcając się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenianie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, hydroksylaza GBB „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, zarówno sam zastępując „mediator”, jak i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Wpływ na układ krążenia.

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardiochronne (m.in. przeciw katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba wieńcowa serca (stabilna dławica wysiłkowa).

Analiza danych klinicznych dotyczących cyklicznego stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy, a także ilość stosowanego trinitroglicerynu. Preparat wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą wieńcową serca (CWSS) i ekstrasystolami komorowymi, słabsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą leku jest jego zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antykościowej CWSS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu we krwi oraz indeks aterogenny.

Niewydolność serca przewlekła.

W stosunkowo licznych badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CWSS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości wykonywanej pracy przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu oceniono skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca klasy funkcjonalnej NYHA I-III o średnim stopniu nasilenia. Pod wpływem terapii meldonium pacjenci, u których na początku stwierdzono niewydolność serca klasy II, zostali zakwalifikowani do klasy I. Ustalono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych. Zaznaczono jednak, że meldonium może powodować nieznaczną hipotensję. Inne możliwe działania niepożądane meldonium – reakcje alergiczne skóry, bóle głowy, uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na OUN.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz działanie sprzyjające przepływowi krwi do mózgu. Lek optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi do mózgu na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Lek charakteryzuje się działaniem stymulującym na OUN – zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulacja reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulacja układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochrona narządów wewnętrznych przed zmianami spowodowanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Wykazano, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowej terapii ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi do mózgu (udar niedokrwienny, przewlekła niewydolność przepływu krwi do mózgu). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium świadczą o jego zależnym od dawki pozytywnym działaniu na wytrzymałość fizyczną i odzyskiwanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian poszczególnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces regeneracji funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium charakteryzuje się pozytywnym wpływem na funkcję układu nerwowego – zmniejszenie zaburzeń u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraplegii, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po pojedynczej dawce doustnej maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) wynosi 2,23–2,43 μg/ml, a po wielokrotnym podaniu – 2,77 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi (tmax) wynosi 1–3 godziny. Bioavailability po podaniu doustnym wynosi 78%. Pokarm nieco opóźnia wchłanianie.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się w tkankach z krwiobiegu. Objętość rozkładu wynosi 88,07±8,56 l, wiązanie z białkami osocza wynosi 78%. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową.

Biotransformacja

Badania metabolizmu na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

Istotne znaczenie w wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu ma wydalanie nerkowe. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki okres półtrwania wczesnego wydalania meldonium (t1/2) wynosi około 3,5–4 godziny. Po wielokrotnym podawaniu dawek okres półtrwania wydalania się różni. Wyniki te wskazują na możliwą akumulację meldonium w osoczu krwi.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, u których wzrasta bioavailability, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta bioavailability, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku czego zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których wzrasta bioavailability, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono żółte zabarwienie wątroby i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. Nie zaobserwowano zmian wskaźników funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek 400–800 mg. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci, dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Dane kliniczne.

Wskazania.

W leczeniu skojarzonym w następujących przypadkach:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica piersiowa wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa czynnościowa NYHA I–III), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe działania serca i układu naczyniowego;
• ostre i przewlekłe niedokrwienne zaburzenia krążenia mózgowego;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonium i/lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach śródczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Trizipin® można stosować jednocześnie z lekami przeciwdławicowymi, lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwagregacyjnymi, lekami przeciwarytmicznymi, glikozydami nasercowymi, moczopędnymi i innymi lekami.

Trizipin® wzmacnia działanie nitrogliceryny, nifedypiny, blokerów β-adrenergicznych, leków obniżających ciśnienie tętnicze i leków rozszerzających naczynia obwodowe.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Przy stosowaniu meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/ponowym przepływem obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) i pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ w terapii nabytego zespołu niewydolności odpornościowej (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi wywołanej etanolem meldonium skracał czas snu. Podczas drgawek wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei przy stosowaniu przed terapią meldonium α2-adrenoblokera johimbiny w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntezy tlenku azotu (NOA) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg całkowicie blokowano działanie przeciwdrgawkowe meldonium.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność wywołaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny powstający przy stosowaniu meldonium może nasilić kardiotoxyczność wywołaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności wywołanej indynawirem oraz neurotoksyczności wywołanej efawirenzem.

Nie należy stosować tabletek meldonium razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności.

Stosować ostrożnie w przypadku przewlekłych chorób wątroby i nerek.

Wieloletnie doświadczenie w leczeniu ostrych zawałów mięśnia sercowego i niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Z uwagi na możliwość wystąpienia efektu pobudzającego zaleca się stosowanie Trizipin® w pierwszej połowie dnia.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Nie przeprowadzono wystarczających badań u zwierząt w celu oceny wpływu meldonium na ciążę, rozwój embrionalny/płodowy, poród oraz rozwój poporodowy. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności zachowania szczególnej ostrożności podczas pracy z potencjalnie niebezpiecznymi mechanizmami oraz podczas prowadzenia pojazdów, ze względu na możliwość wystąpienia pobudzenia psychoruchowego i zawrotów głowy.

Sposób stosowania i dawki

Do stosowania wewnętrznego. Ze względu na możliwy efekt pobudzający, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Choroby serca i układu naczyniowego, zaburzenia krążenia mózgowego.

Dawka wynosi 500–1000 mg na dobę. Dawkę dobową można podać jednorazowo lub podzielić na 2 dawki. Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.

Zmniejszona wydolność, przeciążenie i okres rekonwalescencji.

Dawka wynosi 500 mg na dobę. Dawkę dobową można podać jednorazowo lub podzielić na dwie dawki. Maksymalna dawka dobowa wynosi 500 mg.

Czas trwania leczenia wynosi 4–6 tygodni. Kurację można powtórzyć 2–3 razy w roku.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może istnieć konieczność zmniejszenia dawki meldonium.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ze względu na to, że lek jest wydalany z organizmu drogą nerkową, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i średnim nasileniu należy stosować mniejszą dawkę meldonium.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim nasileniu należy stosować mniejszą dawkę meldonium.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci, dlatego stosowanie tego leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldonium. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje poważnych działań niepożądanych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldonium ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania według MedDRA: często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000). Efekty niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie pogłęgowej rejestracji:

Z układy odpornościowego: często – reakcje alergiczne; rzadko – podwyższona wrażliwość, w tym zapalenie alergiczne skóry, pokrzywka, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny.

Z układy psychicznego: rzadko – pobudzenie, uczucie strachu, myśli natrętne, zaburzenia snu.

Z układy nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, drżenie, hipestezja, szum w uszach, zawroty głowy, zaburzenia chodu, stan przedomdleniowy, omdlenie.

Z układy krwiotwórczego: często – dyslipidemia, podwyższenie poziomu białka C-reaktywnego; rzadko – eozynofilia.

Z układy sercowo-naczyniowego: rzadko – zmiana rytmu serca, kołatanie serca, tachykardia/sinusowa tachykardia, arytmia, zmiany ciśnienia tętniczego, migotanie przedsionków, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej/bóle w klatce piersiowej, kryzys nadciśnieniowy, zaczerwienienie, bladość skóry, odchylenia w elektrokardiogramie (EKG), przyśpieszenie pracy serca.

Z układy oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – infekcje dróg oddechowych; rzadko – zapalenie gardła, duszność, suchy kaszel, apnea.

Z układy pokarmowego: często – objawy dyspeptyczne; rzadko – biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, wzdęcia, metaliczny smak w ustach, utrata apetytu, suchość w ustach lub nadmierna ślinotoka.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: rzadko – ogólne/wysypki makularne/papularne.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i układu towarzyszącego: rzadko – ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Z układy nerek i układu moczowego: rzadko – polakiuria.

Inne: rzadko – dreszcze, osłabienie, hipertermia, podwyższona potliwość, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie ciepła, uczucie zimna, zimny pot.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 40 tabletek w butelce polimerowej w pudełku z tektury.

Lub po 40 tabletek (10×4) w paskach blisterowych w pudełku z tektury.

Kategoria dostępności.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wydanie serii, bez kontroli/testowania serii).

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrії, bud. 5.

INSTRUKCJA

do stosowania leku w medycynie

Trizipin®

(TRIZIPIN)

Skład:

substancja czynna: 3-(2,2,2-trimetylohydrazoniowy) propionian dihydrazu;

1 tabletka zawiera 250 mg 3-(2,2,2-trimetylohydrazoniowego) propionianu dihydrazu;

dodatkowe substancje: skrobia ziemniaczana, powidon, kroszpowidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, hydroksypropyloceluloza, talk, dwutlenek tytanu (E 171), hydroksypropylometyloceluloza.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne.

Tabletki o barwie białej lub białej z kremowym odcieniem, o powierzchni dwuwypukłej i gładkiej, możliwe wystąpienie charakterystycznego zapachu, powleczone warstwą filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna. Kod ATC.

Inne leki kardiologiczne. Meldonium. C01EB22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium odwracalnie hamuje γ-butyrobetainę hydroksylazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny i w ten sposób przeciwdziała transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się w komórkach silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźniana jest beta-utlenianie kwasów tłuszczowych oraz optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy i przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). W istocie komórki są zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntaza NO, co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila i stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych w komórkach.

Uważa się, że skuteczność działania meldonium opiera się na zwiększeniu tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje system przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekaz impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przekazując w ten sposób impuls elektryczny, przekształcając się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jajników, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenianie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Meldonium, jak wspomniano wcześniej, jest analogiem strukturalnym GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a zmniejsza się. W ten sposób meldonium, zarówno sam zastępując „mediator”, jak i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W wyniku tego wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie mioprotekcyjne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba niedokrwienna serca (stabilna dławica wysiłkowa).

Analiza danych klinicznych dotyczących cyklicznego stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy oraz ilość stosowanego trinitrogliceryny. Lek wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą leku jest zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antyanianginalnej CNS.

Meldonium sprzyjająco wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Niewydolność serca przewlekła.

W stosunkowo wielu badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca w wyniku CNS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości wykonywanej pracy przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu oceniono skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca klasy funkcjonalnej NYHA I-III o średnim stopniu ciężkości. W wyniku terapii meldonium pacjenci, u których na początku zdiagnozowano niewydolność serca klasy II, zostali zakwalifikowani do klasy I. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych. Zaznaczono jednak, że meldonium może powodować nieznaczną hipotensję. Inne możliwe działania niepożądane meldonium – reakcje alergiczne skóry, bóle głowy, uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na OUN.

W doświadczeniach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz działanie sprzyjające przepływowi krwi do mózgu. Lek optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi do mózgu na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Lek charakteryzuje się działaniem stymulującym na OUN – zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulacja reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulacja układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochrona narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Udowodniono, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi do mózgu (udar niedokrwienny, przewlekła niewydolność przepływu krwi do mózgu). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki badania aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na jego zależne od dawki pozytywne działanie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Przy analizie zmian poszczególnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku stwierdzono pozytywny wpływ na proces przywracania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a ponadto usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium charakteryzuje się pozytywnym wpływem na funkcję układu nerwowego – zmniejszenie zaburzeń u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzenia nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja porażenia, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po jednorazowej dawce doustnej maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) wynosi 2,23–2,43 μg/ml, a po wielokrotnej dawce – 2,77 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi (tmax) wynosi 1–3 godziny. Bioavailability po podaniu doustnym wynosi 78%. Jedzenie nieco opóźnia wchłanianie.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się w tkankach z krwiobiegu. Objętość rozkładu wynosi 88,07±8,56 l, wiązanie z białkami osocza wynosi 78%. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową.

Biotransformacja

Badania metabolizmu na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

W wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu istotną rolę odgrywa wydalanie nerkowe. Po doustnym podaniu jednorazowej dawki okres półtrwania wczesnego wydalania meldonium (t1/2) wynosi około 3,5–4 godziny. Przy wielokrotnym stosowaniu dawek okres półtrwania wydalania się różni. Wyniki te wskazują na możliwą akumulację meldonium w osoczu krwi.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, u których wzrasta bioavailability, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta bioavailability, należy zmniejszyć dawk游戏副本

Dane kliniczne.

Wskazania.

W leczeniu skojarzonym w następujących przypadkach:

• choroby serca i układu krążenia: stabilna dławica piersiowa wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I–III), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu krążenia;
• ostry i przewlekły niedokrwienie mózgu;
• zmniejszona wydolność organizmu, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonium i/lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach śródczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Trizipin® można stosować jednocześnie z lekami przeciwko dławicy, lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwpłytkowymi, lekami przeciwarytmijnymi, glikozydami nasierdziowymi, moczopędnymi i innymi lekami.

Trizipin® potencjuje działanie nitrogliceryny, nifedypiny, blokerów β-adrenergicznych, leków obniżających ciśnienie tętnicze i leków rozszerzających naczynia obwodowe.

W wyniku jednoczesnego stosowania preparatów żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza poprawiał się profil kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Przy stosowaniu meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/rewaskularyzacją obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) i pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie nabytego zespołu niedoboru odporności (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem meldonium skracał czas snu. W drgawkach wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei przy stosowaniu przed terapią meldonium α2-adrenoblokera johimbiny w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntezy tlenku azotu (NOA) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg całkowicie blokowano działanie przeciwdrgawkowe meldonium.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność wywołaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny powstający przy stosowaniu meldonium może nasilić kardiotoxyczność wywołaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności wywołanej indynawirem oraz neurotoksyczności wywołanej efawirenzem.

Nie należy stosować tabletek meldonium łącznie z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności.

Stosować z ostrożnością u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby i nerek.

Wieloletnie doświadczenie leczenia ostrych zawałów mięśnia sercowego oraz niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Z uwagi na możliwość wystąpienia efektu pobudzającego zaleca się stosowanie Trizipin® w pierwszej połowie dnia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Nie przeprowadzono wystarczających badań na zwierzętach oceniających wpływ meldonium na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt, dlatego w okresie karmienia piersią meldonium jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności zachowania szczególnej ostrożności podczas pracy z potencjalnie niebezpiecznymi mechanizmami oraz podczas prowadzenia pojazdów, ze względu na możliwość wystąpienia pobudzenia psychoruchowego i zawrotów głowy.

Sposób stosowania i dawki

Do stosowania wewnętrznego. Ze względu na możliwy efekt pobudzający, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Choroby serca i układu krążenia, zaburzenia krążenia mózgowego.

Dawka wynosi 500–1000 mg na dobę. Dawkę dobową można podać jednorazowo lub podzielić na 2 dawki. Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.

Zmniejszona wydolność, przeciążenie oraz okres rekonwalescencji.

Dawka wynosi 500 mg na dobę. Dawkę dobową można podać jednorazowo lub podzielić na dwie dawki. Maksymalna dawka dobowa wynosi 500 mg.

Czas trwania leczenia wynosi 4–6 tygodni. Leczenie można powtórzyć 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może istnieć konieczność zmniejszenia dawki meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ze względu na to, że lek jest wydalany z organizmu drogą nerkową, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od lekkiego do średniego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu od lekkiego do średniego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci, dlatego stosowanie meldoniu u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldoniu. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje groźnych skutków ubocznych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, ogólne osłabienie. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldoniu ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania według MedDRA: często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/100), bardzo rzadko (< 1/10000). Efekty niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie pozarejestracyjnym:

Ze strony układu odpornościowego: często – reakcje alergiczne; rzadko – podwyższona wrażliwość, w tym zapalenie alergiczne skóry, pokrzywka, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny.

Ze strony psychiki: rzadko – pobudzenie, uczucie strachu, myśli urojeniowe, zaburzenia snu.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, drżenie, hipestezja, szum w uszach, zawroty głowy, zaburzenia chodu, stan przedobojawiczy, omdlenie.

Ze strony układu krwiotwórczego: często – dyslipidemia, podwyższenie poziomu białka C-reaktywnego; rzadko – eozynofilia.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: rzadko – zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, tachykardia/tachykardia zatokowa, arytmia, zmiany ciśnienia tętniczego, migotanie przedsionków, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej/bóle w klatce piersiowej, hipertensyjny kryzys, zaczerwienienie, bladość skóry, odchylenia w elektrokardiogramie (EKG), przyśpieszenie pracy serca.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – infekcje dróg oddechowych; rzadko – zapalenie gardła, duszność, suchy kaszel, apnea.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – objawy dyspeptyczne; rzadko – biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, wzdęcia, metaliczny smak w ustach, utrata apetytu, suchość w ustach lub nadmierna ślinotliwość.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: rzadko – ogólne/wysypki makularne/papularne.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – pollakiuria.

Inne: rzadko – dreszcze, osłabienie, hipertermia, podwyższone pocenie się, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimny pot.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 40 tabletek w butelce polimerowej w pudełku z tektury.

Lub po 40 tabletek (10×4) w blistrach w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 93009, obwód Ługański, miasto Rubieżne, ul. Lenina 33.

O niepożądanych działaniach stosowania leku można zgłaszać pod numerem telefonu +38 (050) 309-83-54 (całodobowo).