Trizipine®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento TRIZIPIN® (TRIZIPIN)

Composición:

Principio activo: 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato dihidrato;

Cada tableta contiene 250 mg de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato dihidrato;

Sustancias auxiliares: almidón de papa, povidona, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hidroxipropilcelulosa, talco, dióxido de titanio (E 171), hidroxipropilmetilcelulosa.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas.

Tabletas de color blanco o blanco con matiz cremoso, con superficie biconvexa y lisa, posiblemente con olor específico, recubiertas con una película.

Grupo farmacoterapéutico. Código ATC.

Otros medicamentos cardiológicos. Meldonio. C01EB22.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La mildronato es un precursor de la carnitina y un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Influencia sobre la biosíntesis de la carnitina.

La mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, disminuye la biosíntesis de la carnitina y, por lo tanto, interfiere con el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al disminuir la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se ralentiza la beta-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citosol). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y se optimiza el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa, mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y disminuyendo la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la eficacia de la mildronato se basa fundamentalmente en el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función como mediador en un sistema hipotético GBB-érgico.

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Mediante la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transmitiendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. La forma hidrolizada de GBB es transportada activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que incrementa la concentración del éter de GBB.

La mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» la mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, la mildronato, tanto por sí misma al sustituir al «mediador» como al favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la respuesta correspondiente del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Influencia sobre el sistema cardiovascular.

En estudios con animales se ha demostrado que la mildronato influye positivamente en la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo).

El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el medicamento reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El fármaco muestra un efecto antiarrítmico pronunciado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del fármaco para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

La mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica.

En varios estudios clínicos se ha analizado el papel de la mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y al volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio específico se evaluó la eficacia de la mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de clase funcional NYHA I-III de gravedad moderada. Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves. Sin embargo, se ha señalado que la mildronato puede causar hipotensión leve. Otros posibles efectos adversos de la mildronato son reacciones alérgicas cutáneas, cefalea y sensación de malestar en la epigastria.

En caso de insuficiencia cardíaca grave, la mildronato debe usarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Influencia sobre el SNC.

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípoxica de la mildronato y su efecto favorable sobre la circulación cerebral. El fármaco optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral en beneficio de las zonas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El fármaco posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como acción antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas.

Se ha demostrado que la mildronato es un agente eficaz en la terapia combinada de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). La mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restablece su reactividad.

Se ha estudiado el proceso de rehabilitación de pacientes con alteraciones neurológicas (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados sobre la actividad terapéutica de la mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración del fármaco, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que la mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente por la recuperación de la función física del organismo) y elimina los trastornos psicológicos.

La mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso: disminución de alteraciones en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño nervioso cerebral y de la patología refleja, regresión de las parésis, mejora de la coordinación motora y de las funciones vegetativas).

Farmacocinética.

Absorción

Tras una dosis oral única, la concentración máxima en plasma (Cmáx) es de 2,23-2,43 µg/ml, y tras dosis repetidas, de 2,77 µg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (tmáx) es de 1-3 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral es del 78 %. Los alimentos retrasan ligeramente la absorción.

Distribución

La mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia los tejidos. El volumen de distribución es de 88,07±8,56 l. La unión a proteínas plasmáticas es del 78 %. La mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que la mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene una importancia significativa en la eliminación de la mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración oral de una dosis única, el periodo de semieliminación temprano (t1/2) de la mildronato es de aproximadamente 3,5-4 horas. Tras la administración de dosis repetidas, el periodo de semieliminación difiere. Estos resultados indican una posible acumulación de mildronato en el plasma sanguíneo.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática o renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal de mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que incrementa el aclaramiento renal de la carnitina. No se ha observado un efecto directo de la mildronato, la GBB ni de la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas de 400-800 mg. No se puede excluir la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños, por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia compleja en los siguientes casos:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I-III), cardiomiopatía, alteraciones funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al mildronato y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

TRIZIPIN® puede administrarse simultáneamente con agentes antianginosos, anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos, glucósidos cardíacos, diuréticos y otros medicamentos.

TRIZIPIN® potencia el efecto de la nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes, agentes antihipertensivos y vasodilatadores periféricos.

Como resultado de la administración conjunta de preparaciones de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar mildronato en combinación con ácido orótico para eliminar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El mildronato ayuda a eliminar los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las reacciones de estrés oxidativo provocadas por la AZT, que conducen a la disfunción mitocondrial. La administración de mildronato en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por el etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. Durante convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se observó un marcado efecto anticonvulsivante del mildronato. A su vez, cuando se administró previamente al tratamiento con mildronato el alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la síntesis de óxido nítrico (NO) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloqueó completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con la administración de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ifosfamida.

El mildronato tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por la indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por el efavirenz.

No administrar comprimidos de mildronato junto con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

Aplicar con precaución en enfermedades crónicas del hígado y de los riñones.

La experiencia prolongada en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en departamentos de cardiología muestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Debido al posible desarrollo de un efecto estimulante, se recomienda administrar TRIZIPIN® en la primera mitad del día.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen suficientes estudios en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial para los seres humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Los datos disponibles en animales indican que el mildronato pasa a la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. No puede excluirse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas.

Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de extremar la precaución al trabajar con maquinaria potencialmente peligrosa o al conducir vehículos de motor, ya que podrían presentarse excitación psicomotora y mareo.

Vía de administración y dosis.

Por vía oral. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda tomar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos

Enfermedades del corazón y del sistema vascular, trastornos de la circulación cerebral.

La dosis es de 500-1000 mg al día. La dosis diaria puede administrarse de una sola vez o dividirse en dos tomas. La dosis máxima diaria es de 1000 mg.

Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo y período de recuperación.

La dosis es de 500 mg al día. La dosis diaria puede administrarse de una sola vez o dividirse en dos dosis individuales. La dosis máxima diaria es de 500 mg.

La duración del tratamiento es de 4-6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2-3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que el medicamento se elimina del organismo a través de los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada debe administrarse una dosis menor de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada debe administrarse una dosis menor de mildronato.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños; por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene una importancia significativa en la sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento con las proteínas sanguíneas.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas, así como por frecuencia según MedDRA: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), raras (≥ 1/1000 a < 1/100), muy raras (< 1/10000). Los efectos adversos observados en estudios clínicos y en el período poscomercialización son:

Del sistema inmunitario: frecuentes – reacciones alérgicas; raras – hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, erupción cutánea, angioedema, shock anafiláctico.

Del estado mental: raras – excitación, sensación de miedo, ideas obsesivas, trastornos del sueño.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; raras – vértigo, parestesias, temblor, hipoestesia, acúfenos, vértigo, alteración de la marcha, estado pre-síncope, síncope.

Del sistema hematopoyético: frecuentes – dislipidemia, aumento del nivel de proteína C-reactiva; raras – eosinofilia.

Del sistema cardiocirculatorio: raras – alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia/sinus taquicardia, arritmia, cambios en la presión arterial, fibrilación auricular, sensación de malestar en el pecho/dolor en el pecho, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez de la piel, alteraciones en el electrocardiograma (ECG), aceleración del ritmo cardíaco.

De los órganos respiratorios, del tórax y del mediastino: frecuentes – infecciones de las vías respiratorias; raras – inflamación de la garganta, disnea, tos seca, apnea.

Del aparato gastrointestinal: frecuentes – trastornos dispepsia; raras – diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, meteorismo, sabor metálico en la boca, pérdida de apetito, sequedad bucal o hipersialorrea.

De la piel y del tejido subcutáneo: raras – erupciones generalizadas/maculosas/papulosas.

Del sistema músculo-esquelético y tejidos conexos: raras – dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.

De los riñones y del sistema urinario: raras – polaquiuria.

Otros: raras – escalofríos, debilidad, hipertermia, sudoración excesiva, astenia, edema, edema facial, edema de piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

40 comprimidos en un frasco de polímero, en una caja de cartón.

O bien 40 comprimidos (10×4) en blísters, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKHIM» S.L. (responsable de la liberación del lote, sin incluir el control/ensayo del lote).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budyndustríi, 5.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

TRIZIPIN®

(TRIZIPIN)

Composición:

Principio activo: 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato dihidrato;

Cada tableta contiene 250 mg de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) propionato dihidrato;

Excipientes: almidón de patata, povidona, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hidroxipropilcelulosa, talco, dióxido de titanio (E 171), hidroxipropilmetilcelulosa.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales.

Tabletas de color blanco o blanco con matiz cremoso, de superficie biconvexa y lisa, posiblemente con olor específico, recubiertas con una película.

Grupo farmacoterapéutico. Código ATC.

Otros medicamentos cardiológicos. Meldonio. C01EB22.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El mildronato es un precursor de la carnitina y un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina.

El mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetaina hidroxilasa, reduce la biosíntesis de carnitina y, por tanto, interfiere con el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al disminuir la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se ralentiza la beta-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hasta los lugares de consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben mejor suministro de nutrientes y oxígeno, así como una optimización en el uso de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa, mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y disminuyendo la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la eficacia del mildronato se basa fundamentalmente en el aumento de la tolerancia celular a la carga (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función como mediador en un sistema hipotético GBB-érgico.

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales – el sistema GBB-érgico – que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Mediante la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB es transportada activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que conduce a un aumento en la concentración de su éter.

El mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de «mediador». A diferencia de la GBB, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» al mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, el mildronato, tanto al sustituir al «mediador» como al favorecer el incremento de la concentración de GBB, induce la correspondiente respuesta del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular.

En estudios en animales se ha demostrado que el mildronato influye positivamente en la contractilidad miocárdica, posee acción miocardioprotectora (incluyendo protección frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir arritmias cardíacas y reducir el tamaño del área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo).

El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el fármaco reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El fármaco muestra un efecto antiarrítmico notable en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del fármaco para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

El mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica.

En varios estudios clínicos se ha analizado el papel del mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y al volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio específico se evaluó la eficacia del mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de clase funcional NYHA I-III de gravedad moderada. Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves. Sin embargo, se ha señalado que el mildronato puede causar una hipotensión leve. Otros posibles efectos adversos del mildronato son reacciones alérgicas cutáneas, cefalea y sensación de malestar en la epigastria.

En casos de insuficiencia cardíaca grave, el mildronato debe administrarse en combinación con otros fármacos tradicionales para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC.

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípoxica del mildronato y su efecto favorable sobre la circulación cerebral. El fármaco optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral a favor de las zonas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El fármaco posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas.

Se ha demostrado que el mildronato es un agente eficaz en la terapia combinada de alteraciones agudas y crónicas de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). El mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restaura su reactividad.

Se ha estudiado el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados sobre la actividad terapéutica del mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y globales tras la administración del fármaco, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que el mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente por la recuperación de la función física del organismo) y además elimina los trastornos psicológicos.

El mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso: disminución de las alteraciones en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño nervioso cerebral y de la patología refleja, regresión de las parésis, mejora de la coordinación motora y de las funciones vegetativas).

Farmacocinética.

Absorción

Tras una dosis oral única, la concentración máxima en plasma (Cmáx) es de 2,23-2,43 µg/ml, y tras dosis repetidas, de 2,77 µg/ml. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (tmáx) es de 1-3 horas. La biodisponibilidad tras la administración oral es del 78 %. Los alimentos retrasan ligeramente la absorción.

Distribución

El mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia los tejidos. El volumen de distribución es de 88,07±8,56 l. La unión a proteínas plasmáticas es del 78 %. El mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha determinado que el mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene una importancia significativa en la eliminación del mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración oral de una dosis única, el período de semieliminación temprano (t1/2) del mildronato es de aproximadamente 3,5-4 horas. Tras dosis repetidas, el período de semieliminación difiere. Estos resultados indican la posible acumulación del mildronato en el plasma sanguíneo.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

En pacientes ancianos con alteraciones de la función hepática o renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, debe reducirse la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, debe reducirse la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal del mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que incrementa el aclaramiento renal de la carnitina. No se ha observado un efecto directo del mildronato, la GBB ni la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, debe reducirse la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los indicadores de función hepática en humanos tras la administración de dosis elevadas de 400-800 mg. No puede excluirse la posible infiltración grasa en las células hepáticas.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños, por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia compleja en los siguientes casos:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I-III), cardiomiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos cerebrales agudos y crónicos;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobrecarga física y psicoemocional;
• Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al mildronato y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

TRIZIPIN® puede administrarse simultáneamente con agentes antianginosos, anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos, glicósidos cardíacos, diuréticos y otros medicamentos.

TRIZIPIN® potencia el efecto de la nitroglicerina, nifedipino, betabloqueadores, agentes antihipertensivos y vasodilatadores periféricos.

Como resultado de la administración conjunta de preparaciones de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar mildronato en combinación con ácido orótico para eliminar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El mildronato ayuda a eliminar los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las reacciones de estrés oxidativo inducidas por AZT, que conducen a la disfunción mitocondrial. La administración de mildronato en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. Durante convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un marcado efecto anticonvulsivante del mildronato. A su vez, al administrar antes del tratamiento con mildronato el alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la síntesis de óxido nítrico (NO) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por ifosfamida.

El mildronato tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.

No administrar tabletas de mildronato conjuntamente con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

Aplicar con precaución en caso de enfermedades crónicas del hígado y de los riñones.

La experiencia prolongada en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en departamentos de cardiología demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Debido al posible desarrollo de un efecto estimulante, se recomienda administrar TRIZIPIN® durante la primera mitad del día.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No hay suficientes estudios en animales para evaluar el impacto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo postnatal. El riesgo potencial para los seres humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Los datos disponibles en animales indican que el mildronato penetra en la leche materna. No se sabe si el mildronato penetra en la leche humana. No puede excluirse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad de afectar la rapidez de reacción al conducir vehículos de motor u operar otros mecanismos.

Se debe advertir a los pacientes que deben extremar las precauciones al trabajar con maquinaria potencialmente peligrosa o al conducir vehículos de motor, ya que podría desarrollarse excitación psicomotriz y mareo.

Vía de administración y dosis.

Por vía oral. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda tomar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos

Enfermedades del corazón y del sistema vascular, trastornos de la circulación cerebral.

La dosis es de 500-1000 mg por día. La dosis diaria puede administrarse de una sola vez o dividirse en dos tomas. La dosis máxima diaria es de 1000 mg.

Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo y período de recuperación.

La dosis es de 500 mg por día. La dosis diaria puede administrarse de una sola vez o dividirse en dos dosis individuales. La dosis máxima diaria es de 500 mg.

La duración del tratamiento es de 4-6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2-3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesario reducir la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Dado que el medicamento se elimina del organismo a través de los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado se debe administrar una dosis menor de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado se debe administrar una dosis menor de mildronato.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños; por lo tanto, su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene un valor significativo en la sobredosis de mildronato debido a su marcado enlazamiento con las proteínas plasmáticas.

Efectos adversos.

Los efectos adversos se han clasificado por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), raros (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raros (< 1/10000). Los efectos adversos observados en estudios clínicos y en el período poscomercialización:

Del sistema inmunitario: frecuentes – reacciones alérgicas; raras – hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, erupción cutánea, angioedema, shock anafiláctico.

Del sistema psíquico: raras – excitación, sensación de miedo, ideas obsesivas, trastornos del sueño.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; raras – mareo, parestesias, temblor, hipoestesia, acúfenos, vértigo, alteración de la marcha, estado presincopal, síncope.

Del sistema hematopoyético: frecuentes – dislipidemia, aumento del nivel de proteína C-reactiva; raras – eosinofilia.

Del sistema cardiocirculatorio: raras – alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia/taquicardia sinusal, arritmia, cambios en la presión arterial, fibrilación auricular, sensación de malestar en el pecho/dolor en el pecho, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez de la piel, alteraciones en el electrocardiograma (ECG), aceleración del ritmo cardíaco.

De los órganos respiratorios, tórax y mediastino: frecuentes – infecciones de las vías respiratorias; raras – inflamación de la garganta, disnea, tos seca, apnea.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes – trastornos dispepsia; raros – diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, meteorismo, sabor metálico en la boca, pérdida de apetito, sequedad bucal o hipersialorrea.

De la piel y del tejido subcutáneo: raras – erupciones generalizadas/macular/papulares.

Del sistema músculo-esquelético y tejidos conexos: raras – dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.

De los riñones y del sistema urinario: raras – polaquiuria.

Otros: raros – escalofríos, debilidad, hipertermia, sudoración excesiva, astenia, edema, edema facial, edema de las piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

40 comprimidos en un frasco de polímero, en una caja de cartón.

O 40 comprimidos (10×4) en blísters, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKHIM» S.L.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 93009, región de Lugansk, ciudad de Rubizhnoe, calle Lenin, 33.

Puede informar sobre cualquier reacción adversa al utilizar este medicamento llamando al +38 (050) 309-83-54 (disponible las 24 horas).