Trizipine®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TRIZIPIN® (TRIZIPIN)

Composizione:

Principio attivo: 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propanoato diidrato;

1 compressa contiene 250 mg di 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propanoato diidrato;

Eccipienti: amido di patata, povidone, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, idrossipropilcellulosa, talco, biossido di titanio (E 171), idrossipropilmetilcellulosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche.

Compresse di colore bianco o bianco con tonalità cremosa, con superficie biconvessa e liscia, eventualmente con odore specifico, rivestite con un rivestimento a film.

Gruppo farmacoterapeutico. Codice ATC.

Altri farmaci cardiologici. Mildronato. C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meldonio è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-butirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Influenza sulla biosintesi della carnitina.

Il meldonio, inibendo in modo reversibile la gamma-butirobetaina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate di acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce in condizioni di ischemia, si rallenta la beta-ossidazione degli acidi grassi e si ottimizza il consumo di ossigeno a livello cellulare; viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di consumo (citosol). In sostanza, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e si ottimizza il consumo di tali sostanze.

D'altra parte, quando aumenta la biosintesi del precursore della carnitina, cioè la GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica vascolare.

Quando la concentrazione di meldonio si riduce, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e all'interno delle cellule si verifica gradualmente un incremento della quantità di acidi grassi.

Si ritiene che l'efficacia del meldonio sia basata sull'aumento della tolleranza cellulare al carico (con il cambiamento nella quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore in un'ipotetica sistema GBB-ergico.

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura il trasferimento dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasmettendo così l'impulso elettrico e trasformandosi in GBB. Successivamente, la forma idrolizzata di GBB viene trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nei testicoli, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione di etere GBB.

Il meldonio, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce il meldonio, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In tal modo, il meldonio, sia sostituendo direttamente il "mediatore", sia favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul sistema cardiovascolare.

Negli studi sugli animali è stato stabilito che il meldonio ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa quella contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie cardiache e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo).

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico del meldonio nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi di angina, nonché la quantità di trinitrina di glicerile utilizzata. Il farmaco manifesta un'azione antiaritmica marcata nei pazienti con cardiopatia ischemica (CHD) ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella CHD.

Il meldonio ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico.

In numerosi studi clinici è stata analizzata il ruolo del meldonio nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico conseguente a CHD, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico è stata valutata l'efficacia del meldonio nello scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA I-III di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con meldonio, i pazienti inizialmente diagnosticati con insufficienza cardiaca di classe funzionale II sono stati riclassificati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso del meldonio migliora la funzione inotropa del miocardio, aumenta la tolleranza allo sforzo fisico e migliora la qualità della vita dei pazienti, senza causare effetti collaterali gravi. Tuttavia, si è osservato che il meldonio può causare una lieve ipotensione. Altri possibili effetti collaterali del meldonio sono reazioni allergiche cutanee, cefalea e sensazione di disagio nell'epigastrio.

Nello scompenso cardiaco grave, il meldonio deve essere utilizzato in combinazione con altri mezzi terapeutici tradizionali.

Influenza sul SNC.

Negli esperimenti sugli animali sono stati dimostrati l'effetto antipossico del meldonio e il suo effetto favorevole sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al meldonio è propria un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato dimostrato che il meldonio è efficace nel trattamento complesso dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Il meldonio normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato il processo di riabilitazione di pazienti con disturbi neurologici (dopo patologie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica del meldonio indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di funzioni intellettive singole e complessive dopo l'applicazione del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di convalescenza.

È stato stabilito che il meldonio migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al ripristino della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

Il meldonio ha un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso – riduzione dei disturbi nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di convalescenza.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo una singola dose orale, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) è di 2,23-2,43 µg/ml e dopo somministrazione di dosi ripetute è di 2,77 µg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (tmax) è di 1-3 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale è del 78%. Il cibo rallenta leggermente l'assorbimento.

Distribuzione

Il meldonio si distribuisce rapidamente nei tessuti dal circolo ematico. Il volume di distribuzione è di 88,07±8,56 l. Il legame con le proteine plasmatiche è del 78%. Il meldonio e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo effettuati sugli animali sperimentali è stato stabilito che il meldonio viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

L'escrezione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione del meldonio e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione orale di una singola dose, il semiperiodo di eliminazione precoce del meldonio (t1/2) è di circa 3,5-4 ore. Con l'uso di dosi ripetute, il semiperiodo di eliminazione differisce. Questi risultati indicano un possibile accumulo del meldonio nel plasma.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzione epatica o renale, in cui aumenta la biodisponibilità, la dose di meldonio deve essere ridotta.

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale, in cui aumenta la biodisponibilità, la dose di meldonio deve essere ridotta. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale del meldonio o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldonio) e la carnitina, con conseguente aumento del clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto del meldonio, della GBB e della combinazione meldonio/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, la dose di meldonio deve essere ridotta. Negli studi sulla tossicità effettuati sui ratti con somministrazione di meldonio in dosi superiori a 100 mg/kg è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Gli studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di meldonio (400 mg/kg e 1600 mg/kg) hanno evidenziato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400-800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione di grassi nelle cellule epatiche.

Bambini

Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa nei seguenti casi:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina pectoris stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I-III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psicoemotivo;
• nel periodo di convalescenza dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sull'uso sicuro).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

TRIZIPINE® può essere utilizzato contemporaneamente ad antianginosi, anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici, glicosidi cardiaci, diuretici ed altri farmaci.

TRIZIPINE® potenzia l'effetto di nitroglicerina, nifedipina, β-bloccanti, agenti antipertensivi e vasodilatatori periferici.

L'applicazione concomitante di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato la composizione degli acidi grassi negli eritrociti.

L'uso del meldonio in combinazione con acido orotico per eliminare i danni provocati da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico aggiuntivo.

Il meldonio aiuta a rimuovere i cambiamenti patologici del cuore indotti dall'azidotimidina (AZT) e influenza indirettamente le reazioni da stress ossidativo provocate dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell'AIDS ha un effetto positivo nel trattamento dell'immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test di perdita del riflesso dell'equilibrio indotta dall'etanolo, il meldonio riduceva la durata del sonno. In caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, è stata osservata una marcata azione anticonvulsivante del meldonio. A sua volta, l'applicazione prima della terapia con meldonio di un α2-adrenobloccante, la iohimbina, in dose di 2 mg/kg e di un inibitore della sintesi dell'ossido di azoto (NOA) N-(G)-nitro-L-arginina in dose di 10 mg/kg, blocca completamente l'azione anticonvulsivante del meldonio.

Il sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio ha un'azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall'indinavir e della neurotossicità indotta dall'efavirenz.

Non somministrare compresse di meldonio insieme ad altri medicinali contenenti meldonio, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

Usare con cautela in caso di malattie croniche del fegato e dei reni.

L'esperienza pluriennale nell'uso del meldonio nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nell'ambito del sindrome coronarico acuto.

A causa del possibile effetto eccitante, si raccomanda di assumere Trizipine® nella prima metà della giornata.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non sono disponibili studi sugli animali sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità delle reazioni nel guidare automezzi o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di prestare cautela nell'uso di macchinari potenzialmente pericolosi e nella guida di autoveicoli, poiché potrebbe manifestarsi eccitazione psicomotoria e vertigini.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale. A causa del possibile effetto stimolante, si raccomanda di assumere il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

Malattie cardiache e del sistema vascolare, disturbi della circolazione cerebrale.

La dose è di 500-1000 mg al giorno. La dose giornaliera può essere assunta tutta insieme oppure suddivisa in due somministrazioni. La dose massima giornaliera è di 1000 mg.

Affaticamento, stress e periodo di recupero.

La dose è di 500 mg al giorno. La dose giornaliera può essere assunta tutta insieme oppure suddivisa in due dosi. La dose massima giornaliera è di 500 mg.

La durata del trattamento è di 4-6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2-3 volte all'anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale viene eliminato dall'organismo attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si raccomanda di utilizzare una dose inferiore di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si raccomanda di utilizzare una dose inferiore di meldonio.

Bambini.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini; pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio da meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti collaterali pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, capogiri, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di grave sovradosaggio, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un significato rilevante in caso di sovradosaggio da meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza secondo MedDRA: comune (≥ 1/100 a < 1/10), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-registrazione:

Dal sistema immunitario: comune – reazioni allergiche; raro – ipersensibilità, inclusi dermatite allergica, orticaria, eruzioni cutanee, angioedema, shock anafilattico.

Dal sistema psichico: raro – eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal sistema nervoso: comune – cefalea; raro – vertigini, parestesie, tremore, ipoestesia, tinnito, vertigine, alterazione della deambulazione, stato pre-sincopale, sincope.

Dal sistema emopoietico: comune – dislipidemia, aumento del livello della proteina C-reattiva; raro – eosinofilia.

Dal sistema cardiovascolare: raro – alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia/tachicardia sinusale, aritmia, variazioni della pressione arteriosa, fibrillazione atriale, sensazione di disagio al torace/dolore al torace, crisi ipertensiva, iperemia, pallore della cute, alterazioni nell’elettrocardiogramma (ECG), accelerazione del battito cardiaco.

Da apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – infezioni delle vie respiratorie; raro – infiammazione della gola, dispnea, tosse secca, apnea.

Dal tratto gastrointestinale: comune – disturbi dispeptici; raro – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, meteorismo, gusto metallico in bocca, perdita di appetito, secchezza della bocca o ipersalivazione.

Da cute e tessuto sottocutaneo: raro – eruzioni generalizzate/maculose/papulose.

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo: raro – dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Da reni e sistema urinario: raro – polakiuria.

Altri: raro – brividi, debolezza, ipertermia, sudorazione aumentata, astenia, edema, edema del volto, edema delle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudore freddo.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

40 compresse in un flacone di polimero in una confezione di cartone.

Oppure 40 compresse (10×4) in blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKHIM» (responsabile del rilascio del lotto, esclusi il controllo/il collaudo del lotto).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

ISTRUZIONE

per l’uso medicinale del medicinale

Trizipine®

(TRIZIPIN)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato;

1 compressa contiene 250 mg di cloridrato di 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato;

Eccipienti: amido di patate, povidone, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, idrossipropilcellulosa, talco, biossido di titanio (E 171), idrossipropilmetilcellulosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche.

Compresse di colore bianco o bianco con sfumatura crema, con superficie biconvessa liscia, eventualmente con odore specifico, rivestite con rivestimento filmogeno.

Gruppo farmacoterapeutico. Codice ATC.

Altri farmaci cardiologici. Mildronato. C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meldonio è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-butirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Influenza sulla biosintesi della carnitina.

Il meldonio, inibendo reversibilmente la gamma-butirobetaina idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo nella cellula di un forte detergente – forme attivate di acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce in condizioni di ischemia, la beta-ossidazione degli acidi grassi viene rallentata e il consumo di ossigeno nelle cellule viene ottimizzato; viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In sostanza, le cellule ricevono nutrienti e ossigeno e il consumo di queste sostanze viene ottimizzato.

A sua volta, quando aumenta la biosintesi del precursore della carnitina, cioè la GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica vascolare.

Quando la concentrazione di meldonio si riduce, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e progressivamente aumenta la quantità di acidi grassi nelle cellule.

Si ritiene che l'efficacia del meldonio si basi sull'aumento della tolleranza allo stress cellulare (in relazione al cambiamento della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico.

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura il passaggio dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasmettendo così l'impulso elettrico, e si trasforma in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta a uno stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

Come precedentemente indicato, il meldonio è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce il meldonio, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Così, il meldonio stesso, sostituendo il "mediatore", e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce la corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul sistema cardiovascolare.

Negli studi sugli animali è stato stabilito che il meldonio ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardioprotettiva (compresa quella contro catecolammine e alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'area dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo).

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico del meldonio nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi di angina e la quantità di trinitrato di glicerile utilizzata. Il farmaco mostra un'azione antiaritmica marcata nei pazienti con malattia coronarica (MC) ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MC.

Il meldonio ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico.

In numerosi studi clinici è stata analizzata la funzione del meldonio nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico conseguente a MC, rilevandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e al volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico è stata verificata l'efficacia del meldonio nello scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA I-III di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con meldonio, pazienti inizialmente diagnosticati con insufficienza cardiaca di classe funzionale II sono stati spostati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso del meldonio migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliora la qualità della vita dei pazienti, senza causare effetti collaterali gravi. Tuttavia, si è osservato che il meldonio può causare una lieve ipotensione. Altri possibili effetti collaterali del meldonio sono reazioni allergiche cutanee, cefalea e sensazione di disagio nell'epigastrio.

Nello scompenso cardiaco grave, il meldonio deve essere utilizzato in combinazione con altri trattamenti tradizionali per l'insufficienza cardiaca.

Influenza sul SNC.

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica del meldonio e il suo effetto favorevole sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al meldonio è propria un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali – e un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato dimostrato che il meldonio è efficace nella terapia combinata dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Il meldonio normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato il processo di riabilitazione dei pazienti con disturbi neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica del meldonio indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di singole e complessive funzioni intellettive dopo l'uso del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di convalescenza.

È stato stabilito che il meldonio migliora la qualità della vita nel periodo di recupero (principalmente grazie al ripristino della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

Al meldonio è propria un'azione positiva sulla funzione del sistema nervoso – riduzione dei disturbi nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di convalescenza.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paralisi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo una singola dose orale, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) è pari a 2,23-2,43 mcg/ml, mentre dopo dosi ripetute è di 2,77 mcg/ml. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (tmax) è di 1-3 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale è del 78%. Il cibo rallenta leggermente l'assorbimento.

Distribuzione

Il meldonio si distribuisce rapidamente dai circoli ematici ai tessuti. Il volume di distribuzione è di 88,07±8,56 l; il legame con le proteine plasmatiche è del 78%. Il meldonio e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare.

<Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo sugli animali sperimentali è stato stabilito che il meldonio viene metabolizzato principalmente nel fegato.

Eliminazione

L'escrezione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione del meldonio e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione orale di una singola dose, il tempo di dimezzamento iniziale di eliminazione del meldonio (t1/2) è di circa 3,5-4 ore. Con dosi ripetute, il tempo di dimezzamento di eliminazione è diverso. Questi risultati indicano un possibile accumulo del meldonio nel plasma.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzione epatica o renale, in cui aumenta la biodisponibilità, la dose di meldonio deve essere ridotta.

Alterazione della funzione renale

Nei pazienti con alterazione della funzione renale, in cui aumenta la biodisponibilità, la dose di meldonio deve essere ridotta. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale del meldonio o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldonio) e la carnitina, che determina un aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto del meldonio, della GBB e della combinazione meldonio/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazione della funzione epatica

Nei pazienti con alterazione della funzione epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, la dose di meldonio deve essere ridotta. Negli studi sulla tossicità nei ratti, con dosi di meldonio superiori a 100 mg/kg, è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali, dopo somministrazione di alte dosi di meldonio (400 mg/kg e 1600 mg/kg), è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400-800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione di grassi nelle cellule epatiche.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia del meldonio nei bambini; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa nei seguenti casi:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I-IIІ), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di recupero dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio e/o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d'uso).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.

Trizipine® può essere utilizzato contemporaneamente con farmaci antianginosi, anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici, glicosidi cardiaci, diuretici e altri farmaci.

Trizipine® potenzia l'effetto di nitroglicerina, nifedipina, β-bloccanti, farmaci antipertensivi e vasodilatatori periferici.

L'associazione di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato il profilo degli acidi grassi nei globuli rossi.

L'uso concomitante di meldonio con acido orotico per il trattamento dei danni provocati da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a rimuovere le alterazioni patologiche del cuore indotte dall'azidotimidina (AZT) e influenza indirettamente le reazioni da stress ossidativo provocate dall'AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell'AIDS ha un effetto positivo nel trattamento dell'immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test sulla perdita del riflesso di equilibrio indotta dall'etanolo, il meldonio riduceva la durata del sonno. Nel caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, è stata osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. D'altro canto, l'uso prima del trattamento con meldonio di un α2-adrenobloccante, la yohimbina, alla dose di 2 mg/kg e di un inibitore della sintesi dell'ossido nitrico (NO) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, blocca completamente l'effetto anticonvulsivante del meldonio.

Un sovradosaggio di meldonio può aggravare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso di meldonio può aggravare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio ha un effetto protettivo nei confronti della cardiotoxicità indotta dall'indinavir e della neurotossicità indotta dall'efavirenz.

Non somministrare compresse di meldonio insieme ad altri medicinali contenenti meldonio, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

Usare con cautela in caso di malattie croniche del fegato e dei reni.

L'esperienza pluriennale nell'ambito del trattamento dell'infarto miocardico acuto e dell'angina instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel trattamento del sindrome coronarico acuto.

A causa del possibile effetto eccitante, si raccomanda di assumere Trizipine® nella prima metà della giornata.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non sono disponibili studi sugli animali sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità delle reazioni nel guidare automezzi o nell'usare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di prestare cautela nell'uso di macchinari potenzialmente pericolosi e nella guida di automezzi, poiché potrebbe manifestarsi eccitazione psicomotoria e vertigini.

Modalità e posologia

Per uso orale. A causa dell'eventuale effetto stimolante, si raccomanda di assumere il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

Malattie del cuore e del sistema vascolare, disturbi della circolazione cerebrale.

La dose è di 500-1000 mg al giorno. La dose giornaliera può essere assunta tutta insieme oppure suddivisa in due somministrazioni. La dose massima giornaliera è di 1000 mg.

Affaticamento, stress e periodo di recupero.

La dose è di 500 mg al giorno. La dose giornaliera può essere assunta tutta insieme oppure suddivisa in due dosi singole. La dose massima giornaliera è di 500 mg.

La durata del trattamento è di 4-6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2-3 volte all'anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale viene eliminato dall'organismo attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si raccomanda di utilizzare una dose inferiore di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si raccomanda di utilizzare una dose inferiore di meldonio.

Bambini.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini; pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa nel caso di sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa secondo MedDRA: comune (≥ 1/100 a < 1/10), raro (≥ 1/1000 a < 1/100), molto raro (< 1/10000). Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

Dal sistema immunitario: comune – reazioni allergiche; raro – ipersensibilità, inclusi dermatite allergica, orticaria, eruzioni cutanee, angioedema, shock anafilattico.

Dal sistema psichico: raro – eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal sistema nervoso: comune – cefalea; raro – vertigini, pararestesie, tremore, ipoestesia, ronzio nelle orecchie, vertigine, alterazione della deambulazione, stato pre-sincopale, sincope.

Dal sistema emopoietico: comune – dislipidemia, aumento del livello di proteina C-reattiva; raro – eosinofilia.

Dal sistema cardiovascolare: raro – alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia/tachicardia sinusale, aritmia, variazioni della pressione arteriosa, fibrillazione atriale, sensazione di disagio al torace/dolore toracico, crisi ipertensiva, iperemia, pallore della cute, alterazioni nell’elettrocardiogramma (ECG), accelerazione del battito cardiaco.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: comune – infezioni delle vie respiratorie; raro – infiammazione alla gola, dispnea, tosse secca, apnea.

Dal tratto gastrointestinale: comune – disturbi dispeptici; raro – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, meteorismo, gusto metallico in bocca, perdita di appetito, secchezza orale o ipersalivazione.

Da cute e tessuto sottocutaneo: raro – eruzioni generalizzate/maculose/papulose.

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo: raro – dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Da reni e sistema urinario: raro – polakiuria.

Altri: raro – brividi, debolezza, ipertermia, sudorazione aumentata, astenia, edema, edema del viso, edema delle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudore freddo.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell’imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

40 compresse in un flacone di polimero, contenuto in una confezione di cartone.

Oppure 40 compresse (10×4) in blister, contenuti in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «MICROCHIM».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 93009, Regione di Luhansk, città di Rubizhne, via Lenin, 33.

È possibile segnalare un evento avverso durante l’uso del medicinale al numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).