Tlenek azotu

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku leczniczego AZOTU ZAKIS (DINITROGENOXIDE)

Skład:

substancja czynna: tlenek azotu o zawartości głównej substancji nie mniejszej niż 98%.

Postać leku. Skompresowany gaz.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny gaz, cięższy od powietrza, bez wyraźnego zapachu. Niegatunkowy, wspomaga spalanie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Anestetyki ogólne. Inne środki do znieczulenia ogólnego. Tlenek azotu. Kod ATC N01A X13.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Dokładny farmakologiczny mechanizm działania przeciwbólowego/narkotycznego tlenku azotu nie został w pełni wyjaśniony, jednak wiadomo, że obejmuje on modulację kilku układów neuroprzekaźnikowych OUN, w tym endogenne opioidy oraz przekazywanie noradrenergiczne w rdzeniu kręgowym. Tlenek azotu wpływa również na receptory GABA i NMDA.

Intensywność działania przeciwbólowego zależy od stanu psychicznego pacjenta. Działanie tlenku azotu jest zależne od dawki.

W przypadku wdychania stężeń do 50–60% tlenek azotu wykazuje nasilony efekt przeciwbólowy oraz wpływ na funkcję poznawczą. Powoduje to znieczulenie i sedację: pacjent jest rozluźniony, wykazuje obojętność.

Przy stężeniach od 60 do 70% tlenek azotu wywołuje lekką narkozę, charakteryzującą się utratą przytomności, brakiem reakcji na bodźce werbalne oraz lekką stymulację dotykową.

W połączeniu z innymi środkami znieczulającymi/przeciwbólowymi tlenek azotu zapewnia głębszą narkozę.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Tlenek azotu stosuje się drogą inhalacyjną; wchłanianie zależy od gradientu ciśnienia między wdychanym powietrzem a krwią przepływającą przez wentylowane pęcherzyki.

Rozkład

Rozkład w tkankach organizmu zależy od perfuzji i nasycenia krwi tlenkiem azotu. Wyrównanie stężeń w innych tkankach zależy od rozpuszczalności, która jest określana współczynnikiem podziału dla poszczególnych tkanek. Tlenek azotu charakteryzuje się niską rozpuszczalnością we krwi, jak również w innych układach, co prowadzi do szybkiego wyrównania stężenia wdychanego i wydychanego gazu, tj. tlenek azotu szybko „wypłukuje się” i wyrównuje szybciej niż inne lotne środki znieczulające.

Eliminacja

Tlenek azotu jest obojętny i nie ulega metabolizmowi; wydala się drogą wentylacji pęcherzykowej i jest wydychany. Wydalanie z organizmu zależy wyłącznie od wydalenia pęcherzykowego i wentylacji. Czas potrzebny do usunięcia tlenku azotu po zakończeniu jego podawania jest analogiczny do czasu nasycenia gazem.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania.

• Jako środek znieczulenia stosowany łącznie z innymi środkami znieczulającymi podawanymi dożylnie lub przez inhalację.
• Do leczenia krótkotrwałych stanów bólowych o niskim lub umiarkowanym nasileniu, gdy wymagane jest szybkie działanie przeciwbólowe.

Przeciwwskazania.

Podczas wdychania tlenku azotu pęcherzyki gazowe (embolie gazowe) oraz zamknięte przestrzenie mogą ulec rozszerzeniu na skutek zwiększonej zdolności dyfuzyjnej tlenku azotu. W związku z tym stosowanie leku Tlenek azotu jest przeciwwskazane:

• Pacjentom z objawami napięciowego zapalenia opłucnej, napięciowego zapalenia osierdzia, ciężkiej emfizematycznej choroby pęcherzyków, embolii gazowej lub ciężkiego urazu głowy.
• Natychmiast po nurkowaniu (ryzyko choroby dekompresyjnej).
• Po niedawnym bypassie serca i płuc (ECMO).
• Pacjentom po niedawnym wstrzyknięciu gazu do wnętrza gałki ocznej (np. SF6, C3F8) – do czasu pełnej resorpcji gazu, z powodu ryzyka dalszego rozszerzenia pęcherzyka gazowego, co może prowadzić do ślepoty.
• Pacjentom z silnym wzdęciem brzucha.

Tlenek azotu jest również przeciwwskazany:

• Pacjentom z niewydolnością serca lub poważnymi zaburzeniami czynności serca (np. po operacji serca), ponieważ słaby efekt miokardiodepresyjny może dalszy pogorszyć czynność serca.
• Pacjentom z istniejącymi objawami dezorientacji, zaburzeniami funkcji poznawczych lub innymi objawami, które mogą być związane ze wzrostem ciśnienia wewnątrzczaszkowego, ponieważ tlenek azotu może dodatkowo podnosić ciśnienie wewnątrzczaszkowe.
• Pacjentom ze zmniejszonym poziomem świadomości i/lub zmniejszoną sprawnością, gdy stosowany jest do celów znieczulenia – z powodu ryzyka utraty odruchów ochronnych.
• Pacjentom z niedoborem witaminy B12, niedoborem kwasu foliowego lub zaburzeniami genetycznymi w tym układzie.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Szczególne środki ostrożności podczas stosowania

U pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego wpływ tlenku azotu na układ sercowo-naczyniowy jest niewielki. Wykazano, że tlenek azotu wywiera nieznaczny hamujący wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego, jednakże jest on kompensowany przez niewielkie nasilenie bodźców współczulnych serca. W związku z tym zazwyczaj nie występuje istotny ogólny wpływ na krążenie. Jednakże ze względu na możliwość wystąpienia depresji mięśnia sercowego tlenek azotu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca o lekkim i średnim stopniu nasilenia. Tlenek azotu jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub wyraźną niewydolnością serca.

Stosowanie tlenku azotu w wysokim stężeniu (> 50 %) jako jedynego środka do znieczulenia procedurального może prowadzić do utraty odruchów krtaniowych i zaburzeń świadomości. W stężeniach powyżej 60–70 % często prowadzi do utraty świadomości i zwiększa ryzyko zaburzeń odruchów krtaniowych.

Tlenek azotu należy stosować wyłącznie w miejscach, gdzie można podać dodatkowy tlen, oraz w obecności personelu przeszkolonego w zakresie procedur resuscytacyjnych.

Tlenek azotu może dyfundować do przestrzeni wypełnionych powietrzem. W ten sposób tlenek azotu może zwiększyć ciśnienie w uchu środkowym, a także w innych obszarach wypełnionych gazem. Podanie tlenku azotu może zwiększyć ciśnienie w bałonikach kaniuli, np. podczas intubacji tchawicy.

Tlenek azotu nie powinien być stosowany podczas zabiegów laserowych na drogach oddechowych ze względu na ryzyko zapalenia się i wybuchu.

Ryzyko hipoksemii (hipoksemii dyfuzyjnej) po znieczuleniu ogólnym z wysokim udziałem tlenku azotu jest powszechnie uznawanym problemem klinicznym, które zależy nie tylko od składu gazu pęcherzykowego, ale także od zaburzonych reakcji na hipoksję, hiperkapnię i hipowentylację. Po znieczuleniu ogólnym zaleca się podawanie dodatkowego tlenu oraz monitorowanie nasycenia tlenem przy użyciu pulsoksymetru.

Oddziaływanie zawodowe, zanieczyszczenie powietrza otoczenia

Należy podejmować starania, aby stężenia tlenku azotu w środowisku pracy były utrzymywane na możliwie najniższym poziomie i zgodnie z lokalnymi przepisami.

Nie można jednoznacznie udokumentować wyraźnego związku przyczynowo-skutkowego między oddziaływaniem śladowych stężeń tlenku azotu a jakimikolwiek negatywnymi skutkami dla zdrowia. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka zaburzeń płodności, o których donosili personel medyczny lub paramedyczny, w wyniku długotrwałego oddziaływania i przebywania w pomieszczeniach, które nie są odpowiednio wentylowane.

Pomieszczenia, w których często stosuje się tlenek azotu, powinny być wyposażone w odpowiednią wentylację lub system odsysania, który pozwala utrzymać stężenie tlenku azotu w powietrzu otoczenia poniżej poziomu ustalonych krajowych zaleceń.

Nadużycia i ryzyko uzależnienia

Należy wziąć pod uwagę możliwość nadużywania. Powtarzane podawanie lub ekspozycja na tlenek azotu może prowadzić do uzależnienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaniedbaną historią nadużywania substancji psychoaktywnych oraz u pracowników medycznych narażonych na zawodowe oddziaływanie tlenku azotu.

Tlenek azotu powoduje inaktywację witaminy B12, która jest koenzymem metionynosyntazy. Po długotrwałym podawaniu tlenku azotu zaburzony jest metabolizm kwasu foliowego i synteza DNA. Długotrwałe lub częste stosowanie tlenku azotu może prowadzić do zmian megaloblastycznych szpiku kostnego, mieloneuropatii oraz podostrej połączonej degeneracji rdzenia kręgowego. Tlenku azotu nie należy stosować bez starannego nadzoru klinicznego i kontroli hematologicznej. W razie potrzeby należy skonsultować się z hematologiem.

Ocena hematologiczna powinna obejmować ocenę zmian megaloblastycznych w erytrocytach i hipersegmentację neutrofili. Toksyczność neurologiczna może wystąpić bez anemii lub makrocytozy i przy prawidłowym stężeniu witaminy B12. U pacjentów z nierozpoznanym subklinicznym niedoborem witaminy B12 toksyczność neurologiczna wystąpiła po jednorazowym zastosowaniu tlenku azotu w celu znieczulenia.

Tlenek azotu zakłóca metabolizm witaminy B12/kwasu foliowego. Należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem niedoboru witaminy B12 lub kwasu foliowego, tj. przy niewystarczającym spożyciu lub wchłanianiu witaminy B12/kwasu foliowego lub zaburzeniach genetycznych tego układu, a także w przypadku niedoboru odporności. Należy rozważyć możliwość terapii substytucyjnej witaminą B12/kwasem foliowym.

Dzieci

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania u dzieci są takie same jak u dorosłych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Kombinacja z anestetykami, lekami uspokajającymi i przeciwbólowymi

Podczas stosowania tlenku azotu w połączeniu z innymi anestetykami inhalacyjnymi lub lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (np. opioidami, benzodiazepinami i innymi psychotropikami) występują efekty addytywne. Te interakcje mają wyraźny wpływ w praktyce klinicznej, zmniejszając dawkę niezbędną dla innych środków stosowanych w połączeniu z tlenkiem azotu, zmniejszając depresję układu sercowo-naczyniowego i oddechowego oraz przyspieszając przebudzenie.

Kombinacja z metotreksatem

Tlenek azotu wykazuje efekt synergistyczny wobec metabolizmu folianów przy jednoczesnym stosowaniu z metotreksatem. Prawdopodobnie efekty chemioterapeutyczne metotreksatu będą wzmocnione, a także jego toksyczność, co wykazano w modelach zwierzęcych. Jednakże w doświadczeniu klinicznym stosowania u ludzi istnieje bardzo mało dowodów na taki efekt.

Inne interakcje

Tlenek azotu wpływa na metabolizm kwasu foliowego.

Dzieci

Brak informacji o innych interakcjach poza interakcjami u dorosłych.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Tlenek azotu wpływa na metabolizm kwasu foliowego.

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne przy wysokim i/lub długotrwałym podawaniu tlenku azotu w wczesnym okresie ciąży.

Nie zaobserwowano efektów teratogennych u ludzi. Brakuje wystarczających danych epidemiologicznych dotyczących stosowania leku w pierwszych dwóch trimestrach ciąży. Dlatego nie zaleca się stosowania tlenku azotu w pierwszych dwóch trimestrach ciąży. Można go jednak stosować podczas porodu. Dane epidemiologiczne są niewystarczające do oceny potencjalnych negatywnych wpływow na rozwój embrionu/płodu. Jeśli tlenek azotu jest stosowany u ciężarnej przed porodem, należy obserwować noworodka pod kątem możliwych działań niepożądanych.

Nie stwierdza się ryzyka niekorzystnego wpływu na płód u kobiet, które zawodowo są narażone na długotrwałe wdychanie tlenku azotu podczas ciąży, o ile pomieszczenie jest wyposażone w odpowiedni system oczyszczania lub wentylacji. W przypadku braku odpowiedniego systemu oczyszczania lub wentylacji zgłaszano zwiększoną liczbę poronień samorzutnych i wad rozwojowych płodu. Te wnioski są wątpliwe ze względu na obciążenia metodologiczne i warunki ekspozycji, a w dalszych badaniach, gdy wprowadzono odpowiedni system oczyszczania lub wentylacji, nie zaobserwowano żadnego ryzyka.

Karmienie piersią

Tlenek azotu można stosować kobietom karmiącym piersią, ale nie należy go stosować bezpośrednio podczas karmienia piersią.

Plodność

Brak danych. Potencjalny wpływ klinicznych dawek tlenku azotu na płodność jest nieznany. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z długotrwałym oddziaływaniem w miejscu pracy.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Tlenek azotu wpływa na funkcje poznawcze i psychomotoryczne. Tlenek azotu szybko wydostaje się z organizmu po krótkotrwałej inhalacji, a działania niepożądane psychometryczne rzadko występują po 20 minutach od zakończenia podawania, natomiast jego wpływ na zdolności poznawcze może utrzymywać się przez kilka godzin.

W przypadku stosowania jako jedynego środka nie zaleca się prowadzenia samochodu ani pracy z złożonymi mechanizmami przez co najmniej 30 minut po zakończeniu podawania tlenku azotu i do czasu powrotu pacjenta do pierwotnego stanu psychicznego, co należy ocenić lekarzowi.

Sposób stosowania i dawki.

Tlenek azotu podaje się wyłącznie przez personel medyczny posiadający odpowiednie wykształcenie i wiedzę dotyczącą stosowania tego leczniczego gazu.

Zakis azotu, gaz skroplony, należy podawać wyłącznie w przypadku natychmiastowego dostępu do sprzętu umożliwiającego czyszczenie dróg oddechowych oraz prowadzenie resuscytacji.

Dawkowanie

Tlenek azotu wykazuje różne działanie przeciwbólowe, uspokajające oraz wpływ na funkcje poznawcze w zależności od dawki.

Analgezja/uspojenie

W przypadku wdychania w stężeniu do 50% tlenek azotu wywiera działanie przeciwbólowe/uspowające/anxiolityczne, zazwyczaj nie zaburzając przytomności ani reakcji na polecenia werbalne.

Zarejestrowano, że do przeciwdziałania bólowi wystarcza stężenie 30%, w niektórych przypadkach konieczne jest 50% (wyższe stężenia, w szczególności 70%, stosuje się do znieczulenia, np. w stomatologii).

Oddychanie, krążenie i odruchy ochronne są zazwyczaj bezpiecznie utrzymywane przy stosowaniu w tych stężeniach.

Znieczulenie

W przypadku stosowania do ogólnego znieczulenia tlenek azotu stosuje się zazwyczaj w stężeniach od 35 do 75% w mieszaninie z tlenem.

• Samodzielne stosowanie tylko tlenku azotu zazwyczaj nie wystarcza do osiągnięcia odpowiedniego efektu znieczulającego, dlatego należy go stosować w połączeniu z odpowiednią dawką innego środka znieczulającego stosowanego do ogólnego znieczulenia. Tlenek azotu wykazuje działanie addytywne z większością innych środków znieczulających.
• Zazwyczaj tlenek azotu w połączeniu z tlenem stosuje się w proporcji: jedna część tlenu i dwie części tlenku azotu. Tworzy to mieszaninę o zawartości około 33% tlenu i 66% tlenku azotu, co zapewnia równowartość około 63% jednej MAC (minimalna alweolarna stężenie).

Efekty tlenku azotu nie zależą od wieku pacjenta, jednak interakcja z innymi znieczulicami zmienia się wraz z wiekiem pacjenta. Silniejszy efekt można zaobserwować u starszych grup wiekowych, przy czym względny efekt obniżenia MAC wzrasta po 40–45 roku życia.

Nie należy podawać tlenku azotu w stężeniach powyżej 70–75% w celu zagwarantowania bezpiecznej frakcji tlenu. Pacjentom z zaburzeniem utlenowania może być potrzebna frakcja tlenu > 30%.

Tlenek azotu można podawać do 6 godzin bez kontroli hematologicznej u pacjentów bez czynników ryzyka.

Dzieci

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci nie różnią się od zaleceń dla dorosłych. Należy jednak wziąć pod uwagę ryzyko nasilenia uspokojenia i osłabienia odruchów ochronnych podczas leczenia tlenkiem azotu.

Sposób podania

Tlenek azotu należy podawać przez wdychanie za pomocą specjalistycznego sprzętu zapewniającego wentylację spontaniczną lub kontrolowaną przez cały okres podawania.

Tlenek azotu należy podawać w połączeniu z tlenem za pomocą specjalistycznego sprzętu, który zapewnia mieszaninę tlenku azotu i leczniczego tlenu. Sprzęt powinien zawierać monitorowanie zawartości tlenu z sygnalizacją, która nie dopuszcza stężenia tlenu poniżej 21%.

W przypadku stosowania do znieczulenia tlenek azotu podaje się za pomocą specjalistycznego sprzętu, w którym wydychany gaz krąży i może być ponownie wdychany (tzw. układ krążący z oddychaniem powtórnym).

Tlenek azotu należy podawać wyłącznie w pomieszczeniach z odpowiednią wentylacją i/lub sprzętem oczyszczającym, aby uniknąć nadmiernego stężenia w powietrzu otaczającym zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci nie różnią się od zaleceń dla dorosłych.

W przypadku krótkotrwałego bólu dzieciom, które nie są w stanie rozumieć i wykonywać instrukcji, tlenek azotu można podawać pod nadzorem kompetentnego personelu medycznego, który może pomóc im utrzymać maskę w odpowiednim miejscu i aktywnie kontrolować stosowanie.

Przedawkowanie.

Tlenek azotu należy zawsze stosować w połączeniu z wystarczającą ilością tlenu, aby zagwarantować odpowiednią utlenienie/tlenowanie. System sterowania sprzętem nie powinien pozwalać na stężenie tlenu poniżej 21%.

Nadmierny wdychanie tlenku azotu spowoduje hipoksemię i utratę przytomności.

W przypadku przypadkowego przedawkowania (czyli stężenia naruszającego odpowiednie dostarczanie tlenu) może rozwinąć się hipoksja i niedokrwienie. W takim przypadku stężenie tlenku azotu należy zmniejszyć lub całkowicie przerwać jego podawanie. Frakcję tlenu należy zwiększać i korygować aż do momentu, gdy stan pacjenta będzie odpowiadał kryteriom odpowiedniego utlenienia.

Podczas stosowania do łagodzenia bólu należy natychmiast przerwać podawanie, jeśli u pacjenta pojawią się objawy obniżenia poziomu przytomności, nie reaguje wcale lub nie reaguje adekwatnie na prośby lub w inny sposób wykazuje objawy wyraźnego działania uspokajającego podczas stosowania leku. Należy przerwać podawanie tlenku azotu pacjentowi aż do pełnego przywrócenia przytomności.

Po wyłącznym długotrwałym wdychaniu obserwowano również odwracalną toksyczność neurologiczną oraz zmiany megaloblastów w szpiku kostnym.

Ryzyko przedawkowania u dzieci jest takie samo jak u dorosłych.

Efekty uboczne.

Tabela podsumowująca efekty uboczne

* Oznajmowane tylko w kontekście leczenia zespołu bólowego.

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych po rejestracji leku odgrywa ważną rolę. Umożliwia to kontynuowanie nadzoru nad stosunkiem korzyści do ryzyka w odniesieniu do tego leku.

Personel medyczny proszony jest o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system raportowania.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

• Nie palić i nie używać ognia otwartego w miejscach, gdzie przechowywane lub stosowane są gazy medyczne.
• Butle należy przechowywać w dobrze wentylowanym pomieszczeniu przeznaczonym do przechowywania gazów medycznych.
• Butle należy przechowywać z zamkniętymi zaworami, w suchym i czystym miejscu, poza dostępem oleju i tłuszczu, z dala od materiałów palnych.
• Butle należy przechowywać w temperaturze od –20 °C do +40 °C.
• Należy zachować ostrożność, aby zapobiegać uderzeniom i upadkom butli.
• Butle zawierające różne rodzaje gazów należy przechowywać osobno.
• Pełne i puste butle należy przechowywać osobno.
• Butle należy przechowywać i przewozić z zamkniętymi zaworami.
• Od momentu dostawy od producenta butla powinna mieć nieuszkodzoną plastikową osłonę zaworu.

Opakowanie.

Gaz skroplony, 7,5 kg w butlach o pojemności 10 l; gaz skroplony, 30 kg w butlach o pojemności 40 l; gaz skroplony, 37,5 kg w butlach o pojemności 50 l.

Kategoria wydawania.

Na receptę. Do stosowania wyłącznie w warunkach szpitalnych.

Producent.

Linde Gaz Węgry Sp. z o.o.

Linde Gas Hungary Co. Ltd.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

9653 Repcelak, ul. Carla von Linde 1, Węgry.

9653 Repcelak, Carl von Linde, 1, Hungary.