Ossido nitrico

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale OSSIDO NITRICO (DINITROGENOSSIDO)

Composizione:

sostanza attiva: ossido di dinitrogeno con contenuto della sostanza principale non inferiore al 98 %.

Forma farmaceutica. Gas compresso.

Principali proprietà fisico-chimiche: gas incolore, più pesante dell'aria, inodore. Non infiammabile, sostiene la combustione.

Gruppo farmacoterapeutico. Anestetici generali. Altri agenti per anestesia generale. Ossido nitrico. Codice ATC N01A X13.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il meccanismo farmacologico esatto dell'analgesia/anestesia provocata dall'ossido nitrico non è completamente chiaro, ma si sa che comprende la modulazione di diversi sistemi neurotrasmettitoriali del SNC, tra cui gli oppioidi endogeni e la trasmissione noradrenergica nel midollo spinale. L'ossido nitrico agisce anche sui recettori GABA e NMDA.

L'intensità dell'effetto analgesico dipende dallo stato psicologico del paziente. L'azione dell'ossido nitrico è dose-dipendente.

Inalando concentrazioni fino al 50-60%, l'ossido nitrico esercita un effetto analgesico potenziato e un'azione sulla funzione cognitiva. Ciò determina analgesia e sedazione: il paziente risulta rilassato e manifesta uno stato di distacco.

Con concentrazioni comprese tra il 60 e il 70%, l'ossido nitrico induce una leggera anestesia, caratterizzata dalla perdita di coscienza, dalla mancata reazione ai segnali verbali e a una stimolazione tattile leggera.

In associazione con altri anestetici/analgesici, l'ossido nitrico permette di ottenere un'anestesia più profonda.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'ossido nitrico viene somministrato per inalazione; l'assorbimento dipende dal gradiente di pressione tra l'aria inalata e il sangue che attraversa le alveole ventilate.

Distribuzione

La distribuzione nei tessuti dell'organismo dipende dalla perfusione e dalla saturazione del sangue con ossido nitrico. L'equilibrio in altri tessuti dipende dalla solubilità, definita dal coefficiente di ripartizione per ciascun tessuto. L'ossido nitrico ha una bassa solubilità nel sangue e negli altri tessuti, il che determina un rapido equilibrio tra la concentrazione del gas inalato e di quello espirato; pertanto, l'ossido nitrico viene eliminato rapidamente ("wash-out") e si equilibra più velocemente rispetto ad altri anestetici inalatori.

Eliminazione

L'ossido nitrico è inerte e non subisce metabolismo; viene eliminato tramite la ventilazione alveolare ed espirato. L'eliminazione dall'organismo dipende esclusivamente dall'escrezione alveolare e dalla ventilazione. Il tempo necessario per l'eliminazione dell'ossido nitrico dopo l'interruzione della somministrazione è analogo al tempo di saturazione con il gas.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni.

• Come agente anestetico da utilizzare in associazione con qualsiasi altro agente anestetico somministrato per via endovenosa o inalatoria.
• Per il trattamento di stati dolorosi di breve durata di intensità da lieve a moderata, quando è necessario un rapido sollievo dal dolore.

Controindicazioni.

Durante l'inalazione di ossido nitrico, le bolle di gas (emboli gassosi) e gli spazi chiusi possono riempirsi di gas a causa dell'elevata capacità diffusiva dell'ossido nitrico. Pertanto, l'uso del medicinale Ossido nitrico è controindicato:

• In pazienti con sintomi di pneumotorace, pneumopericardio, enfisema bolloso grave, embolia gassosa o trauma cranico grave.
• Immediatamente dopo un'immersione subacquea (rischio di malattia da decompressione).
• Dopo un recente bypass cardiopolmonare con macchina cuore-polmone.
• In pazienti con recente iniezione intravitreale di gas (ad esempio SF6, C3F8), fino al completo riassorbimento del gas, a causa del rischio di ulteriore espansione della bolla gassosa che potrebbe portare alla cecità.
• In pazienti con marcato meteorismo addominale.

L'ossido nitrico è inoltre controindicato:

• In pazienti con insufficienza cardiaca o gravi alterazioni della funzione cardiaca (ad esempio dopo un intervento cardiaco), poiché il debole effetto miocardiosoppressivo potrebbe aggravare ulteriormente la funzione cardiaca.
• In pazienti con segni evidenti di confusione mentale, alterazioni della funzione cognitiva o altri segni che potrebbero essere associati a un aumento della pressione intracranica, poiché l'ossido nitrico può ulteriormente aumentare la pressione intracranica.
• In pazienti con riduzione del livello di coscienza e/o ridotta capacità funzionale quando utilizzato per anestesia, a causa del rischio di perdita dei riflessi protettivi.
• In pazienti con carenza di vitamina B12, carenza di acido folico o alterazioni genetiche in questo sistema.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Precauzioni particolari nell'uso

In pazienti con funzionalità cardiovascolare normale, l'effetto dell'ossido nitrico sul sistema cardiovascolare è trascurabile. È stato dimostrato che l'ossido nitrico ha un lieve effetto depressivo sulla contrattilità del miocardio, ma ciò è compensato da un lieve aumento della stimolazione simpatica cardiaca. Pertanto, generalmente non si osservano effetti emodinamici sistemici significativi. Tuttavia, a causa della possibile depressione miocardica, l'ossido nitrico deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con disfunzione cardiaca di grado lieve o moderato ed è controindicato nei pazienti con grave disfunzione cardiaca o insufficienza cardiaca conclamata.

L'uso di ossido nitrico in alta concentrazione (> 50%) come unico agente per analgesia procedurale può portare alla perdita dei riflessi laringei e alterazione della coscienza. Concentrazioni superiori al 60-70% spesso causano perdita di coscienza e aumentano il rischio di perdita dei riflessi laringei.

L'ossido nitrico deve essere utilizzato solo dove sia possibile somministrare ossigeno supplementare e in presenza di personale addestrato alle procedure di emergenza.

L'ossido nitrico può diffondersi negli spazi pieni d'aria. Pertanto, può aumentare la pressione nell'orecchio medio e in altre cavità gassose. L'amministrazione di ossido nitrico può aumentare la pressione nei palloncini dei cateteri, ad esempio durante l'intubazione endotracheale.

L'ossido nitrico non deve essere utilizzato durante interventi laser delle vie aeree a causa del rischio di incendio ed esplosione.

Dopo anestesia generale con un'elevata percentuale di ossido nitrico, il rischio di ipossiemia (ipossiemia da diffusione) è un problema clinico ampiamente riconosciuto, che dipende non solo dalla composizione del gas alveolare, ma anche da reazioni compromesse all'ipossia, all'iper-capnia e all'ipoventilazione. Dopo anestesia generale si raccomanda l'uso di ossigeno supplementare e il monitoraggio della saturazione mediante pulsossimetria.

Esposizione professionale, inquinamento dell'aria ambiente

Si devono compiere sforzi per mantenere le concentrazioni di ossido nitrico nell'ambiente di lavoro il più basse possibile e conformi alle normative locali.

Attualmente non è possibile documentare un chiaro rapporto di causa-effetto tra l'esposizione a tracce di ossido nitrico e qualsiasi effetto negativo sulla salute. Non è possibile escludere completamente il rischio di alterazioni della fertilità, come riportato da personale medico o paramedico, a causa di esposizione prolungata e permanenza in ambienti non adeguatamente ventilati.

Gli ambienti in cui l'ossido nitrico viene frequentemente utilizzato devono essere dotati di un'adeguata ventilazione o di un sistema di aspirazione che consenta di mantenere la concentrazione di ossido nitrico nell'aria ambiente al di sotto dei limiti stabiliti dalle raccomandazioni nazionali.

Abuso e rischio di dipendenza

Si deve riconoscere la possibilità di abuso. L'amministrazione ripetuta o l'esposizione all'ossido nitrico può portare a dipendenza. Si deve usare cautela nei pazienti con anamnesi nota di abuso di sostanze psicoattive e nel personale medico esposto professionalmente all'ossido nitrico.

L'ossido nitrico inattiva la vitamina B12, cofattore della metionina sintasi. Dopo un'amministrazione prolungata di ossido nitrico, si altera il metabolismo dell'acido folico e la sintesi del DNA. Un uso prolungato o frequente di ossido nitrico può causare alterazioni megaloblastiche del midollo osseo, mielonuropatia e degenerazione combinata subacuta del midollo spinale. L'ossido nitrico non deve essere utilizzato senza un rigoroso controllo clinico e ematologico. Se necessario, si deve consultare un ematologo.

La valutazione ematologica deve includere la valutazione di alterazioni megaloblastiche negli eritrociti e ipersegmentazione dei neutrofili. La tossicità neurologica può manifestarsi in assenza di anemia o macrocitosi e con livelli normali di vitamina B12. In pazienti con deficit subclinico non diagnosticato di vitamina B12, tossicità neurologica si è manifestata anche dopo un singolo utilizzo di ossido nitrico per anestesia.

L'ossido nitrico interferisce con il metabolismo della vitamina B12/acido folico. Si deve usare cautela nei pazienti a rischio di carenza di vitamina B12 o acido folico, cioè in caso di insufficiente assunzione o assorbimento di vitamina B12/acido folico o alterazioni genetiche di questo sistema, nonché in caso di immunodeficienza. Si deve considerare la possibilità di terapia sostitutiva con vitamina B12/acido folico.

Bambini

Le precauzioni speciali e i warning specifici per l'uso nei bambini sono gli stessi previsti per gli adulti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazione con anestetici, sedativi e analgesici

Quando l'ossido nitrico viene utilizzato in combinazione con altri anestetici inalatori o con farmaci con effetto depressivo centrale (ad esempio oppioidi, benzodiazepine e altri psicotropi), si verificano effetti additivi. Queste interazioni hanno un effetto clinicamente chiaro, riducendo la dose necessaria per altri agenti in combinazione con l'ossido nitrico, diminuendo la depressione cardiovascolare e respiratoria e aumentando la velocità di risveglio.

Combinazione con metotressato

L'ossido nitrico mostra un effetto sinergico sul metabolismo dei folati quando somministrato contemporaneamente al metotressato. È probabile che gli effetti chemioterapici del metotressato siano potenziati, così come la sua tossicità, come dimostrato in modelli animali. Tuttavia, nell'esperienza clinica umana ci sono pochissime evidenze di tale effetto.

Altre interazioni

L'ossido nitrico influenza il metabolismo dell'acido folico.

Bambini

Non ci sono informazioni su altre interazioni oltre a quelle osservate negli adulti.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

L'ossido nitrico influenza il metabolismo dell'acido folico.

Studi sugli animali hanno mostrato un effetto teratogeno con somministrazione prolungata o ad alte dosi di ossido nitrico nei primi stadi della gravidanza.

Negli esseri umani non sono stati osservati effetti teratogeni. Non esistono dati epidemiologici sufficienti sull'uso del farmaco durante i primi due trimestri di gravidanza. Pertanto, non si raccomanda l'uso di ossido nitrico durante i primi due trimestri di gravidanza. Tuttavia, può essere utilizzato durante il parto. I dati epidemiologici sono insufficienti per valutare potenziali effetti negativi sullo sviluppo dell'embrione/feto. Se l'ossido nitrico viene somministrato a una donna incinta prima del parto, i neonati devono essere monitorati per possibili effetti indesiderati.

Non si osserva rischio di effetti avversi sul feto nelle donne esposte professionalmente all'inalazione prolungata di ossido nitrico durante la gravidanza, purché nell'ambiente sia presente un sistema adeguato di purificazione o ventilazione. In assenza di un tale sistema, sono stati riportati aumenti di aborti spontanei e malformazioni fetali. Queste conclusioni sono tuttavia discutibili a causa di bias metodologici e condizioni di esposizione, e nessun rischio è stato osservato in studi successivi quando è stato implementato un sistema adeguato di purificazione o ventilazione.

Allattamento

L'ossido nitrico può essere utilizzato in donne che allattano al seno, ma non deve essere somministrato direttamente durante l'allattamento.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili. L'effetto potenziale di dosi cliniche di ossido nitrico sulla fertilità è sconosciuto. Non si può escludere un potenziale rischio legato all'esposizione professionale continua.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

L'ossido nitrico influenza le funzioni cognitive e psicomotorie. Viene rapidamente eliminato dall'organismo dopo inalazione breve, e gli effetti collaterali psicometrici raramente persistono oltre i 20 minuti dalla cessazione dell'amministrazione, mentre il suo effetto sulle capacità cognitive può persistere per diverse ore.

Quando utilizzato come unico agente, non si raccomanda di guidare veicoli o lavorare con macchinari complessi per almeno 30 minuti dopo la cessazione dell'ossido nitrico e fino al ritorno del paziente allo stato mentale iniziale, secondo la valutazione del medico.

Modalità di somministrazione e dosaggio

L'ossido nitrico viene somministrato da personale medico qualificato, in possesso di adeguata formazione ed esperienza nell'uso di questo gas medicinale.

L'azoto ossido, gas compresso, deve essere somministrato soltanto se è immediatamente disponibile l'equipaggiamento necessario per la pulizia delle vie aeree e per la rianimazione.

Dosaggio

L'azoto ossido esercita effetti analgesici, sedativi e cognitivi variabili in base alla dose.

Analgésia/sedazione

Quando inalato in concentrazioni fino al 50%, l'azoto ossido esercita un effetto analgesico/sedativo/anxiolitico, generalmente senza compromettere la coscienza né la risposta ai comandi verbali.

È stato documentato che una concentrazione del 30% è efficace per l'analgesia; in alcuni casi può essere necessaria una concentrazione del 50% (concentrazioni più elevate, come il 70%, sono utilizzate per l'anestesia, ad esempio in odontoiatria).

La funzione respiratoria, circolatoria e i riflessi protettivi sono generalmente mantenuti in modo sicuro con queste concentrazioni.

Anestesia

Quando utilizzato per l'anestesia generale, l'azoto ossido viene generalmente impiegato in concentrazioni comprese tra il 35% e il 75% in miscela con ossigeno.

• L'uso esclusivo dell'azoto ossido è solitamente insufficiente per ottenere un effetto anestetico adeguato; pertanto, deve essere utilizzato in associazione con una dose appropriata di un altro agente anestetico impiegato per l'anestesia generale. L'azoto ossido ha un'interazione additiva con la maggior parte degli altri anestetici.
• Generalmente, l'azoto ossido viene utilizzato in combinazione con l'ossigeno in un rapporto di una parte di ossigeno e due parti di azoto ossido. Questo produce una miscela contenente circa il 33% di ossigeno e il 66% di azoto ossido, corrispondente a circa il 63% della CMA (concentrazione alveolare minima).

Gli effetti dell'azoto ossido non dipendono dall'età del paziente, ma l'interazione con altri anestetici varia con l'età. Un effetto più marcato può essere osservato nei gruppi di età più avanzata, con un incremento relativo dell'effetto di riduzione della CMA dopo i 40-45 anni.

L'azoto ossido non deve essere somministrato in concentrazioni superiori al 70-75% al fine di garantire una frazione sicura di ossigeno. Nei pazienti con alterazioni dell'ossigenazione può essere necessaria una frazione di ossigeno > 30%.

L'azoto ossido può essere somministrato fino a 6 ore senza monitoraggio ematologico nei pazienti senza fattori di rischio.

Bambini

Le raccomandazioni sul dosaggio nei bambini non differiscono da quelle negli adulti. Tuttavia, occorre considerare il rischio di sedazione eccessiva e riduzione dei riflessi protettivi durante il trattamento con azoto ossido.

Modalità di somministrazione

L'azoto ossido deve essere somministrato per inalazione tramite apparecchiatura specifica che garantisca ventilazione spontanea o controllata per tutta la durata della somministrazione.

L'azoto ossido deve essere somministrato in combinazione con ossigeno tramite apparecchiatura specifica in grado di garantire una miscela di azoto ossido e ossigeno medicinale. L'apparecchiatura deve includere un monitoraggio del contenuto di ossigeno con allarme che impedisca concentrazioni di ossigeno inferiori al 21%.

Quando utilizzato per l'anestesia, l'azoto ossido viene somministrato tramite apparecchiatura specifica in cui il gas espirato circola e può essere riinalato (cioè sistema circolare con respirazione ricircolata).

L'azoto ossido deve essere somministrato esclusivamente in locali dotati di adeguata ventilazione e/o di apparecchiature di depurazione, al fine di evitare concentrazioni eccessive nell'aria ambiente, in conformità con le normative locali.

Bambini.

Le raccomandazioni sul dosaggio nei bambini non differiscono da quelle negli adulti.

In caso di dolore acuto, nei bambini incapaci di comprendere e seguire istruzioni, l'azoto ossido può essere somministrato sotto la supervisione di personale medico competente, in grado di assistere il paziente nel mantenere la maschera in posizione e di controllare attivamente l'applicazione.

Sovradosaggio.

L'azoto ossido deve essere sempre utilizzato in combinazione con una quantità sufficiente di ossigeno per garantire un'adeguata ossigenazione/saturazione di ossigeno. Il sistema di controllo dell'apparecchiatura non deve consentire concentrazioni di ossigeno inferiori al 21%.

Un'eccessiva inalazione di azoto ossido può causare ipossiemia e perdita di coscienza.

In caso di sovradosaggio accidentale (cioè concentrazioni che compromettono un'adeguata fornitura di ossigeno), possono svilupparsi ipossia e ischemia. In tale situazione, la concentrazione di azoto ossido deve essere ridotta o la somministrazione interrotta. La frazione di ossigeno deve essere aumentata e regolata finché le condizioni del paziente non soddisfino i criteri di un'adeguata ossigenazione.

Nel caso di utilizzo per il trattamento del dolore, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta se il paziente manifesta segni di riduzione del livello di coscienza, non risponde affatto o non risponde in modo adeguato alle richieste, oppure mostra in altro modo segni di un effetto sedativo eccessivo durante il trattamento. La somministrazione di azoto ossido deve essere interrotta fino al completo recupero della coscienza del paziente.

Dopo un'esposizione prolungata è stata osservata tossicità neurologica reversibile e alterazioni dei megacariociti nel midollo osseo.

Il rischio di sovradosaggio nei bambini è lo stesso che negli adulti.

Effetti indesiderati.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

* Viene segnalato solo in relazione al trattamento del dolore.

Segnalazione di reazioni avverse possibili

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è importante perché consente di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale stesso.

Si raccomanda ai professionisti del settore sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospettata attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità

5 anni.

Condizioni di conservazione

• Non fumare e non utilizzare fiamme libere nei luoghi in cui vengono conservati o somministrati (utilizzati) gas medicamentosi.
• I serbatoi devono essere conservati in un locale ben ventilato, destinato alla conservazione dei gas medicamentosi.
• I serbatoi devono essere conservati sotto coperchio, in un luogo asciutto e pulito, lontano da oli e grassi, nonché da materiali infiammabili.
• I serbatoi devono essere conservati a una temperatura compresa tra –20 °C e +40 °C.
• Devono essere adottate precauzioni per evitare urti e cadute dei serbatoi.
• I serbatoi contenenti diversi tipi di gas devono essere conservati separatamente.
• I serbatoi pieni e quelli vuoti devono essere conservati separatamente.
• I serbatoi devono essere conservati e trasportati con le valvole chiuse.
• Dopo la consegna da parte del produttore, il serbatoio deve essere dotato di un cappuccio in plastica integro sulla valvola.

Confezionamento

Gas compresso, 7,5 kg in bombole da 10 l; gas compresso, 30 kg in bombole da 40 l; gas compresso, 37,5 kg in bombole da 50 l.

Categoria di dispensazione

Sotto prescrizione medica. Da utilizzare esclusivamente in ambiente ospedaliero.

Produttore

Linde Gas Hungary Co. Ltd.

Linde Gas Hungary Co. Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività

9653 Repcelak, Karl von Linde u. 1, Ungheria.

9653 Repcelak, Carl von Linde, 1, Hungary.