Talzenna

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Talzenna (TALZENNA)

Skład:

substancja czynna: talazoparyb;

1 kapsułka 0,25 mg zawiera 0,363 mg talazoparybu tozylanu, co odpowiada 0,25 mg talazoparybu;

1 kapsułka 1 mg zawiera 1,453 mg talazoparybu tozylanu, co odpowiada 1 mg talazoparybu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna silikatyzowana (Prosolv® 50)1, celuloza mikrokryształyczna silikatyzowana (Prosolv® 90)1; otoczka kapsułki: hipromeloza, ditlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172) (wyłącznie w kapsułkach 1 mg), tlenek żelaza żółty (E 172); atrament2: lak, etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, glikol propylenowy, stężony roztwór amoniaku, tlenek żelaza czarny, wodorotlenek potasu, woda oczyszczona.

1 Składa się z 98 % celulozy mikrokryształycznej oraz 2 % dwutlenku krzemu.

2 Lotne składniki atramentu nie pozostają na kapsułce po nałożeniu.

Postać lekarska. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 0,25 mg:

nieprzepuszczalne twarde kapsułki o rozmiarze nr 4 z białym korpusem z czarnym oznaczeniem „TLZ 0.25” i kołpakiem w kolorze kości słoniowej z czarnym oznaczeniem „Pfizer”;

kapsułki 1 mg:

nieprzepuszczalne twarde kapsułki o rozmiarze nr 4 z białym korpusem z czarnym oznaczeniem „TLZ 1” i kołpakiem jasnoróżowym z czarnym oznaczeniem „Pfizer”.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwnowotworowe. Inne środki przeciwnowotworowe.

Kod ATC L01X X60.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania

Talazoparib jest inhibitorem poli(ADP-rybozy) polimeraz (PARP), w tym PARP1 i PARP2, które odgrywają rolę w naprawie DNA. Badania in vitro z liniami komórkowymi nowotworów z defektami genów naprawy DNA, w tym BRCA1 i BRCA2, wykazały, że wywołana talazoparibem cytotoksyczność może obejmować hamowanie enzymatycznej aktywności PARP i nasilanie tworzenia się kompleksów PARP-DNA, co prowadzi do uszkodzenia DNA, zmniejszenia proliferacji komórek i apoptozy. Aktywność przeciwnowotworową talazoparibu obserwowano w modelach z wykorzystaniem ludzkich ksenotransplantatów raka piersi z ekspresją zmutowanego lub typu dzikiego BRCA1 i BRCA2.

Farmakodynamika

Badania kliniczne

Badanie EMBRACA (NCT01945775)

Rak piersi lokalnie zaawansowany lub przerzutowy HER2 (receptor ludzkiego czynnika wzrostu nabłonka typu 2) – negatywny, z obecnością patogennej lub prawdopodobnie patogennej zarodkowej mutacji genu BRCA (gBRCAm)

EMBRACA (NCT01945775) to otwarte badanie, w którym pacjentów (N = 431) z HER2-negatywnym lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z mutacją genu gBRCAm losowano w stosunku 2 : 1 do leczenia lekiem Talzenna 1 mg lub chemioterapii wybranej przez lekarza (kapacytabina, eribulin, gemcytabina lub winorelbina) aż do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Losowanie było stratyfikowane według liczby wcześniejszych chemioterapii stosowanych w leczeniu choroby przerzutowej (0 vs 1, 2 lub 3), statusu trójpodwójnego negatywnego (trójpodwójnie negatywny rak piersi [Triple negative breast cancer – TNBC] lub nie-TNBC) oraz obecności metaz w układzie nerwowym środkowym (UKŚ) w wywiadzie (obecne lub nieobecne).

Pacjenci otrzymali nie więcej niż 3 poprzednie schematy cytotoksycznej chemioterapii w leczeniu choroby przerzutowej lub lokalnie zaawansowanej. Pacjenci powinni otrzymać leczenie antracykliną i/lub taksanem (jeśli nie ma przeciwwskazań) w ramach terapii neoadiuwantnej, adiuwantnej i/lub przerzutowej. Dozwolone było stosowanie talazoparibu jako leczenia linii pierwszej w chorobie rozsianej lub przerzutowej bez wcześniejszej adiuwantnej chemioterapii, jeśli badacz uznał, że jeden z czterech wariantów chemioterapii w grupie kontrolnej będzie akceptowalnym wariantem leczenia dla pacjenta. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leki platynowe w leczeniu chorób rozsianych, nie powinni mieć dowodów progresji choroby podczas terapii lekami platynowymi. Wcześniejsza terapia inhibitorem PARP była wykluczona. Spośród 431 pacjentów losowanych w badaniu EMBRACA, u 408 (95 %) stwierdzono scentralizowane potwierdzenie obecności patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji gBRCAm w wyniku testu klinicznego; u 354 (82 %) z nich potwierdzenie uzyskano za pomocą testu BRACAnalysis CDx®. Status mutacji BRCA (pozytywny w odniesieniu do genu predyspozycji do raka piersi 1 [BRCA1] lub pozytywny w odniesieniu do genu predyspozycji do raka piersi 2 [BRCA2]) był podobny w obu grupach leczenia.

Mediana wieku pacjentów otrzymujących lek Talzenna wynosiła 45 lat (zakres od 27 do 84 lat), a mediana wieku pacjentów otrzymujących chemioterapię – 50 lat (zakres od 24 do 88 lat). Spośród wszystkich pacjentów losowanych do grupy leku Talzenna i grupy chemioterapii odpowiednio 1 % i 2 % stanowili mężczyźni, 67 % i 75 % – osoby rasy europejskiej; 11 % i 11 % – rasy mongolskiej, 4 % i 1 % – rasy negroidalnej lub Afroamerykanów. Prawie wszyscy pacjenci (98 %) w obu grupach mieli wskaźnik stanu ogólnego według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. Ocenia się, że około 56 % pacjentów miało chorobę pozytywną pod względem receptora estrogenowego i/lub receptora progesteronowego; 44 % pacjentów miało chorobę trójpodwójnie negatywną; to rozłożenie było zrównoważone w obu grupach leczenia. Piętnaście procent (15 %) pacjentów w grupie leku Talzenna i 14 % pacjentów w grupie chemioterapii miało metaz w UKŚ w wywiadzie. Dziewięćdziesiąt jeden procent (91 %) pacjentów w grupie leku Talzenna otrzymało wcześniejszą terapię taksanem, a 85 % – wcześniejszą terapię antracykliną w ramach jakiejkolwiek terapii. Szesnaście procent (16 %) pacjentów w grupie leku Talzenna i 21 % pacjentów w grupie chemioterapii otrzymało wcześniejszą terapię lekami platynowymi w ramach jakiejkolwiek terapii. Mediana liczby poprzednich cykli cytotoksycznej chemioterapii u pacjentów z rozsianym rakiem piersi wynosiła 1; 38 % pacjentów nie otrzymało wcześniejszej cytotoksycznej terapii w leczeniu choroby rozsianej lub przerzutowej, 37 % otrzymało jeden cykl terapii, 20 % – dwa cykle terapii, a 5 % – trzy lub więcej poprzednich cykli cytotoksycznej terapii.

Głównym kryterium skuteczności była przeżycie wolne od progresji (PFS), oceniane zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w nowotworach litych (RECIST) wersja 1.1, według oceny zasłoniętego niezależnego przeglądu centralnego (BICR). Statystycznie istotne poprawy PFS wykazano dla leku Talzenna w porównaniu z chemioterapią. Analiza czułości PFS według oceny badacza odpowiadała wynikom PFS według oceny BICR. Zgodne wyniki PFS obserwowano w podgrupach pacjentów wyodrębnionych według czynników stratyfikacyjnych badania (linia terapii, status TNBC i metaz w UKŚ w wywiadzie). Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu EMBRACA podsumowano w tabeli 1.

Tabela 1

Kardiologia interwencyjna

Wpływ talazoparybu na repolaryzację serca oceniano u 37 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi. Talazoparyb nie powodował trwałego wydłużenia QTc (> 20 ms) w dawce zalecanej.

Farmakokinetyka

Po doustnym podaniu pacjentom zalecanej dawki 1 mg leku Talzenna raz dziennie średnia geometryczna wartość [% współczynnika zmienności (CV%)] AUC oraz maksymalna stężenie w osoczu (Cmax) talazoparybu w stanie stacjonarnym wyniosła odpowiednio 208 (37 %) ng × godz/ml i 16,4 (32 %) ng/ml. Farmakokinetyka (FK) talazoparybu była liniowa po podawaniu w dawkach od 0,025 mg do 2 mg (dawka dwukrotnie wyższa niż zalecana). Mediana współczynnika akumulacji talazoparybu po powtarzanym doustnym podawaniu 1 mg raz dziennie mieściła się w zakresie od 2,3 do 5,2. Stężenie talazoparybu w osoczu osiągało stan stacjonarny w ciągu 2–3 tygodni.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu talazoparybu mediana czasu do osiągnięcia Cmax (Tmax) wynosiła zazwyczaj od 1 do 2 godzin po podaniu dawki.

Interakcja z pożywieniem

Po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki 0,5 mg leku Talzenna wraz z kalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (około 800–1000 kcal, z czego 150, 250 i 500–600 kcal pochodziło odpowiednio z białka, węglowodanów i tłuszczu) średnie Cmax talazoparybu zmniejszyło się o 46%, mediana Tmax wzrosła z 1 do 4 godzin, natomiast wartość AUCinf nie uległa zmianie.

Rozkład

Średni pozorny objętość rozkładu talazoparybu wynosi 420 l. In vitro wiązanie białek z talazoparybem wynosi 74% i nie zależy od stężenia talazoparybu.

Eliminacja

Średni terminalny okres półtrwania w osoczu (± odchylenie standardowe) talazoparybu wynosi 90 (± 58) godzin, a średni pozorny klirens doustny (wewnątrzosobnicza zmienność) u pacjentów z nowotworem wynosi 6,45 l/h (31,1%).

Metabolizm

Talazoparyb podlega minimalnemu wątrobowemu metabolizmowi. Wykryte drogi metabolizmu talazoparybu u ludzi obejmują monooksydację, dehydrogenację, koniugację cysteinową monodefluoro-talazoparybu oraz koniugację glukuronidową.

Wydalanie

Główną drogą eliminacji jest wydalanie talazoparybu z moczem. Oszacowano, że około 68,7% (54,6% w postaci niezmienionej) całkowitej dawki talazoparybu oznakowanego radioaktywnie [14C] wydalone zostało z moczem, a 19,7% (13,6% w postaci niezmienionej) – z kałem.

Grupy specjalne

Wiek (od 18 do 88 lat), płeć, rasa (361 – kaukaska, 41 – mongolska, 16 – czarna, 9 – inna oraz 63 – niepodana) oraz masa ciała (od 36 do 162 kg) nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę talazoparybu.

Dzieci

Farmakokinetyki talazoparybu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie oceniano.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Całkowite narażenie talazoparybem w stanie stacjonarnym (AUC0-24) wzrosło odpowiednio o 12%, 43% i 163% u pacjentów z łagodnym (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanym (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) oraz ciężkim (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniem funkcji nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Maksymalne stężenie talazoparybu w stanie stacjonarnym (Cmax) wzrosło odpowiednio o 11%, 32% i 89% u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Farmakokinetyki talazoparybu nie badano u pacjentów wymagających dializy. Nie wykazano zależności między wiązaniem talazoparybu z białkami a funkcją nerek.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Preparat Talzenna jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi HER2* ujemnym pod względem ekspresji genu HER2, u których stwierdzono patogenną lub prawdopodobnie patogenną zarodkową mutację genu BRCA, związaną z zwiększonym ryzykiem rozwoju raka piersi.

*HER2 – ludzki receptor czynnika wzrostu naskórkowego typu 2.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku.

Karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Wpływ inhibitorów białka P

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami białka P (P-gp) może zwiększyć ekspozycję na talazoparib.

U pacjentów z rozsianymi nowotworami litymi jednoczesne stosowanie inhibitora białka P (wielokrotne dawki itrakonazolu 100 mg dwa razy dziennie) z pojedynczą dawką talazoparibu 0,5 mg zwiększyło AUCinf i Cmax talazoparibu odpowiednio o około 56 % i 40 %. W badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie z inhibitorami białka P, w tym amiodaronem, karwedilolem, klaritromycyną, itrakonazolem i werapamilem, prowadziło do wzrostu ekspozycji na talazoparib o około 45 % oraz do częstszych przypadków redukcji dawki leku Talzenna. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leku Talzenna z takimi inhibitorami białka P, należy zmniejszyć dawkę leku Talzenna (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Po zakończeniu stosowania inhibitora białka P należy zwiększyć dawkę leku Talzenna (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem białka P (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami białka P, takimi jak azytromycyna, atorwastatyna, dyltiazem, felodypina, fluwoksamina i kwercetyna, w badaniach klinicznych prowadziło do wzrostu ekspozycji na talazoparib o 8 %.

W przypadku jednoczesnego stosowania leku Talzenna z inhibitorami białka P, które nie zostały wymienione powyżej, należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych, których prawdopodobieństwo wzrasta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ induktorów białka P

U pacjentów z rozsianymi nowotworami litymi jednoczesne stosowanie induktora białka P (wielokrotne dawki ryfampicyny 600 mg raz dziennie) z pojedynczą dawką talazoparibu 1 mg zwiększyło Cmax talazoparibu o 37 % bez wpływu na całkowitą ekspozycję na talazoparib.

Wpływ inhibitorów BCRP

Wpływ inhibitorów BCRP na farmakokinetykę talazoparibu nie był badany. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP może zwiększyć ekspozycję na talazoparib. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych, których prawdopodobieństwo wzrasta.

Wpływ leków obniżających kwasowość

Jednoczesne stosowanie z lekami obniżającymi kwasowość, w tym inhibitorami pompy protonowej (IPP), antagonistami receptora H2 (H2RA) lub innymi lekami obniżającymi kwasowość, nie wpływa na wchłanianie talazoparibu.

Badania in vitro

Talazoparib jest substancją podlegającą działaniu transporterów P-gp i BCRP.

Talazoparib nie jest substancją podlegającą działaniu polipeptydowego transportera organicznych anionów [OATP]1B1, OATP1B3, transportera organicznych kationów [OCT]1, OCT2, transportera organicznych anionów [OAT]1, OAT3, pompowego transportera kwasów żółciowych [BSEP], białka odporności wieloleki i wydalenia toksyn [MATE]1 i MATE2-K.

Talazoparib nie jest inhibitorem cytochromu (CYP) 1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5, ani induktorem CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.

Talazoparib nie jest inhibitorem transporterów, w tym P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, BSEP, MATE1 i MATE2-K.

Talazoparib nie jest inhibitorem izoform uridylo-dwufosforanowej glukuronozylotransferazy (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 i 2B15).

Особливости stosowania

Zespół mielodysplastyczny/ostrobieńczy białaczka mieloidalna

Zespół mielodysplastyczny/ostrobieńcza białaczka mieloidalna (ZM/OML) występowały u pacjentów otrzymujących lek Talzenna. Ogólnie rzecz biorąc, ZM/OML zgłaszano u <1 % (3 na 787, 0,4 %) pacjentów z nowotworami litymi, którzy otrzymywali lek Talzenna w badaniach klinicznych. Czas trwania leczenia lekiem Talzenna u tych trzech pacjentów do wystąpienia ZM/OML wynosił odpowiednio 4 miesiące, 24 miesiące i 60 miesięcy. Ci pacjenci otrzymywali wcześniejszą chemioterapię lekami platynowymi i/lub innymi środkami uszkadzającymi DNA, w tym radioterapię.

Nie należy rozpoczynać stosowania leku Talzenna, dopóki pacjenci nie odzyskają w pełni po hematologicznej toksyczności spowodowanej poprzednią chemioterapią. Należy wykonać morfologię krwi w celu oceny cytopenii na początku oraz co miesiąc po tym. W przypadku długotrwałej toksyczności hematologicznej należy przerwać stosowanie leku Talzenna i kontrolować parametry krwi co tydzień aż do ich odzyskania. Jeśli poziomy nie odzyskają się w ciągu 4 tygodni, pacjenta należy skierować do hematologa w celu dalszych badań, w tym badania szpiku kostnego i analizy cytogenetycznej krwi. Stosowanie leku Talzenna należy przerwać, jeśli potwierdzi się wystąpienie ZM/OML.

Zespół mielosupresyjny

Zgłaszano przypadki mielosupresji, w tym anemię, leukopenię/neutropenię i/lub trombocytopenię, u pacjentów otrzymujących lek Talzenna (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Przypadki anemii, neutropenii i trombocytopenii stopnia ≥ 3 odnotowano odpowiednio u 39 %, 21 % i 15 % pacjentów otrzymujących lek Talzenna. Stosowanie leku przerwano z powodu anemii, neutropenii i trombocytopenii odpowiednio u 0,7 %, 0,3 % i 0,3 % pacjentów.

Należy wykonać morfologię krwi w celu oceny cytopenii przed rozpoczęciem stosowania oraz co miesiąc po tym. Nie należy rozpoczynać stosowania leku Talzenna, dopóki pacjenci nie odzyskają w pełni po hematologicznej toksyczności spowodowanej poprzednią terapią. W takim przypadku zaleca się modyfikację dawki (przerwanie stosowania z obniżeniem dawki lub bez niego) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Toksykoembriofetalna

Ze względu na specyfikę mechanizmu działania oraz wyniki badań na zwierzętach, lek Talzenna może wywołać szkodliwy wpływ na płód w przypadku podania go kobiecie w ciąży. W badaniu wpływu na funkcje rozrodcze u zwierząt podawanie talazoparybu ciężystym szczurom w okresie organogenezy powodowało wady rozwojowe płodu i zmiany strukturalne szkieletu, a także śmierć zarodkową i płodową, gdy ekspozycja wynosiła 0,24 AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi zalecaną dawkę dla człowieka 1 mg na dobę. Należy poinformować kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym o potencjalnych ryzykach dla płodu. Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych środków antykoncepcji w trakcie terapii oraz przez co najmniej 7 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku Talzenna (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią”).

Ze względu na wyniki badań genotoksyczności oraz wpływu na funkcje rozrodcze u zwierząt, pacjenci z partnerkami w wieku rozrodczym lub ciężarnymi partnerkami powinni stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie terapii oraz przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce leku Talzenna (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią”).

Stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią

Ze względu na specyfikę mechanizmu działania oraz wyniki badań na zwierzętach, lek Talzenna może wywołać szkodliwy wpływ na płód w przypadku podania go kobiecie w ciąży. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania leku Talzenna u kobiet w ciąży w celu ustalenia ryzyka związanego z lekiem. Należy poinformować kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym o potencjalnych ryzykach dla płodu.

Ryzyko tła rozwoju ciężkich wad wrodzonych i poronień w tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji w Stanach Zjednoczonych oczekiwane ryzyko tła rozwoju ciężkich wad wrodzonych i poronień przy potwierdzonej klinicznie ciąży wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania talazoparybu do mleka matki, wpływu leku na produkcję mleka lub wpływu leku na niemowlęta karmione piersią. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobietom nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia lekiem Talzenna oraz przez co najmniej 1 miesiąc po podaniu ostatniej dawki.

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Talzenna kobietom w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego.

Lek Talzenna może wywołać szkodliwy wpływ na płód w przypadku podania go kobietom w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie terapii oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej dawce leku Talzenna.

Ze względu na wyniki badań genotoksyczności oraz wpływu na funkcje rozrodcze u zwierząt, pacjenci z partnerkami w wieku rozrodczym lub ciężarnymi partnerkami powinni stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie terapii lekiem Talzenna oraz przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach, lek Talzenna może wpływać na płodność u mężczyzn w wieku rozrodczym.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Lek Talzenna może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Po zastosowaniu talazoparybu mogą wystąpić uczucie zmęczenia/astenia lub zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

W celu doboru pacjentów, u których leczenie raka piersi lekiem Talzenna ma być zastosowane, należy wykryć patogenną lub prawdopodobnie patogenną germinatywną mutację genu BRCA w laboratorium z odpowiednim doświadczeniem, stosując zwalidowaną metodę.

Zalecane dawkowanie

Zalecana dawka leku Talzenna wynosi 1 mg doustnie raz dziennie, niezależnie od posiłku.

W celu dostosowania dawki dostępne są kapsułki o mocy 0,25 mg.

Leczenie należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Kapsułki należy połykać całe, nie wolno ich otwierać ani rozpuszczać. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki nie należy podawać dawki uzupełniającej. Następną zalecaną dawkę należy przyjąć w ustalonym czasie.

Dostosowanie dawki w przypadku działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych można wstrzymać leczenie i/lub zmniejszyć dawkę w zależności od nasilenia działań i obrazu klinicznego. Zalecane zmniejszenie dawki przedstawiono w tabelach 1 i 2. Leczenie lekiem Talzenna należy przerwać, jeśli konieczne będzie zmniejszenie dawki więcej niż trzykrotnie.

Tabela 2

Należy wykonywać miesięczne badanie krwi oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności»).

Tabela 3

Korekta dawki i sposób stosowania

Dostosowanie dawki w przypadku stosowania z inhibitorami białka P (P-gp)

Należy zmniejszyć dawkę leku Talzenna do 0,75 mg raz dziennie, jeśli lek jest stosowany jednocześnie z niektórymi inhibitorami P-gp. Dodatkowe informacje dotyczące interakcji z inhibitorami P-gp znajdują się w punkcie „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Po zakończeniu stosowania inhibitora P-gp należy zwiększyć dawkę leku Talzenna (po upływie 3–5 okresów półtrwania inhibitora P-gp) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem P-gp (zobacz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Grupy specjalne

Pacjenci w wieku podeszłym

W badaniach klinicznych leku Talzenna w populacji 494 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi, którzy otrzymywali monoterapię lekiem Talzenna w dawce 1 mg dziennie, u 85 (17 %) pacjentów wiek wynosił ≥ 65 lat, w tym u 19 (4 %) pacjentów wiek wynosił ≥ 75 lat. Ponadto u 5 pacjentów wiek wynosił ≥ 85 lat. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania ani skuteczności leku Talzenna między pacjentami w tej grupie wiekowej a młodszych pacjentami, jednak nie można wykluczyć zwiększonej wrażliwości niektórych osób starszych.

Naruszenie funkcji nerek

U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim naruszeniem funkcji nerek ekspozycja na talazoparyb jest wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Zalecana dawka leku Talzenna u pacjentów z umiarkowanym naruszeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–59 ml/min) wynosi 0,75 mg. U pacjentów z ciężkim naruszeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zalecana dawka wynosi 0,5 mg raz dziennie. Należy również monitorować pacjentów z ciężkim naruszeniem funkcji nerek pod kątem wystąpienia działań niepożądanych, których ryzyko wzrasta, oraz odpowiednio dostosować dawkę. U pacjentów z łagodnym naruszeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 60–89 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki leku. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Talzenna u pacjentów wymagających hemodializy (zobacz punkt „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji wątroby

Nie zaleca się zmiany dawki u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim niedostatecznością wątroby (według kryteriów NCI).

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Talzenna u dzieci.

Przedawkowanie

Nie istnieje specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania lekiem Talzenna, objawy przedawkowania nie są znane. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie lekiem Talzenna, rozważyć konieczność przepłukania żołądka, stosować ogólne środki wspomagające oraz leczenie objawowe.

Działania niepożądane

Poniżej wymienione klinicznie istotne działania niepożądane są opisane w innych sekcjach instrukcji lekarskiej:

• zespół mielodysplastyczny / ostry białaczka szpikowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”);
• mielosupresja (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Doświadczenie z badaniami klinicznymi

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych jednego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych innego leku, a także nie można oczekiwać takiej samej częstości w praktyce klinicznej.

Leczenie HER2-ujemnego raka piersi lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego z mutacją genu gBRCAm

EMBRACA

Bezpieczeństwo monoterapii lekiem Talzenna oceniano u pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym z mutacją genu gBRCAm, którzy wcześniej otrzymali nie więcej niż 3 linie chemioterapii w leczeniu choroby lokalnie zaawansowanej/metastatycznej. EMBRACA to randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie, w którym 412 pacjentów otrzymywało albo lek Talzenna w dawce 1 mg raz dziennie (n = 286), albo lek chemioterapeutyczny (kapacytabina, eribulin, gemcytabina lub winorelbina) według wyboru lekarza (n = 126) aż do progresji choroby lub wystąpienia nieprzyjętej toksyczności. Mediana czasu trwania leczenia lekiem badawczym wynosiła 6,1 miesiąca u pacjentów otrzymujących Talzennę i 3,9 miesiąca u pacjentów otrzymujących chemioterapię. Przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego dowolnego stopnia wystąpiło u 65% pacjentów otrzymujących Talzennę i u 50% pacjentów otrzymujących chemioterapię; zmniejszenie dawki z dowolnego powodu wystąpiło u 53% pacjentów otrzymujących Talzennę i u 40% pacjentów otrzymujących chemioterapię. Leczenie całkowicie przerwano z powodu działań niepożądanych u 5% pacjentów otrzymujących Talzennę i u 6% pacjentów otrzymujących chemioterapię.

W tabelach 4 i 5 przedstawiono odpowiednio najczęściej występujące działania niepożądane oraz odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy u pacjentów otrzymujących lek Talzenna i u pacjentów otrzymujących chemioterapię w badaniu EMBRACA.

Niepożądane reakcje wykryte u < 20 % z 286 pacjentów otrzymujących lek Talzenna i w związku z tym nie uwzględnione w tabeli 4: ból brzucha (19 %), zawroty głowy (17 %), leukopenia (17 %), dysgezja (10 %), dyspepsja (10 %), stomatyt (8 %), limfopenia (7 %).

Poziom glukozy nie na czczo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Lekarze powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa.

Termin ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 20 do 25 °C. Dopuszczalne odchylenia w zakresie od 15 do 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 30 kapsułek w butelce; 1 butelka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Excella GmbH & Co. KG.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Nuernberger Str. 12, Feucht, Bayern, 90537, Niemcy / Nuernberger Str. 12, Feucht, Bayern, 90537, Germany.