Talzenna

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE TALZENNA (TALZENNA)

Composizione:

Principio attivo: talazoparib;

1 capsula da 0,25 mg contiene 0,363 mg di talazoparib tosilato, corrispondente a 0,25 mg di talazoparib;

1 capsula da 1 mg contiene 1,453 mg di talazoparib tosilato, corrispondente a 1 mg di talazoparib;

Eccipienti: cellulosa microcristallina silicatizzata (Prosolv® 50)1, cellulosa microcristallina silicatizzata (Prosolv® 90)1; involucro della capsula: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172) (solo per le capsule da 1 mg), ossido di ferro giallo (E 172); inchiostro2: lacca, etanolo anidro, alcol isopropilico, alcol butilico, propilenglicole, ammoniaca soluzione concentrata, ossido di ferro nero, idrossido di potassio, acqua purificata.

1Composta da 98% di cellulosa microcristallina e 2% di biossido di silicio.

2I componenti volatili dell'inchiostro non rimangono sulla capsula dopo l'applicazione.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Capsule da 0,25 mg:

capsule rigide opache di dimensione n. 4 con corpo di colore bianco e scritta nera «TLZ 0.25», e cappuccio di colore avorio con scritta nera «Pfizer»;

Capsule da 1 mg:

capsule rigide opache di dimensione n. 4 con corpo di colore bianco e scritta nera «TLZ 1», e cappuccio di colore rosso chiaro con scritta nera «Pfizer».

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici.

Codice ATC L01X X60.

Proprietà farmacologiche.

Mecanismo d'azione

Talazoparib è un inibitore della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP), compresi PARP1 e PARP2, enzimi coinvolti nella riparazione del DNA. Studi in vitro su linee cellulari tumorali con difetti nei geni di riparazione del DNA, inclusi BRCA1 e BRCA2, hanno dimostrato che la citotossicità indotta da talazoparib può essere attribuita all'inibizione dell'attività enzimatica di PARP e al potenziamento della formazione di complessi PARP-DNA, con conseguente danno al DNA, riduzione della proliferazione cellulare e apoptosi. L'attività antitumorale di talazoparib è stata osservata in modelli di xenotrapianto umano di tumore del seno con espressione di BRCA1 e BRCA2 di tipo mutato o wild-type.

Farmacodinamica

Studi clinici

Studio EMBRACA (NCT01945775)

Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HER2-negativo con mutazione germinale patogena o probabilmente patogena del gene BRCA (gBRCAm)

EMBRACA (NCT01945775) è uno studio in aperto in cui pazienti (N = 431) con carcinoma mammario HER2-negativo localmente avanzato o metastatico con mutazione gBRCAm sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere Talzenna 1 mg oppure chemioterapia a scelta dell’investigatore (capecitabina, eribulina, gemcitabina o vinorelbina) fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata in base al numero di precedenti chemioterapie per il trattamento della malattia metastatica (0 vs 1, 2 o 3), allo status triplo-negativo della malattia (carcinoma mammario triplo-negativo [Triple negative breast cancer - TNBC] o non-TNBC) e alla storia di metastasi nel sistema nervoso centrale (SNC) (presenti o assenti).

I pazienti avevano ricevuto non più di 3 precedenti linee di chemioterapia citotossica per il trattamento della malattia metastatica o localmente avanzata. I pazienti dovevano aver ricevuto un trattamento con antracicline e/o taxani (in assenza di controindicazioni) in ambito neoadiuvante, adiuvante e/o metastatico. Era consentito l'uso di talazoparib come trattamento di prima linea in caso di malattia avanzata o metastatica senza precedente chemioterapia adiuvante, qualora l'investigatore ritenesse che uno dei 4 regimi di chemioterapia previsti nel gruppo di controllo fosse un'opzione terapeutica accettabile per il paziente. I pazienti precedentemente trattati con farmaci a base di platino per la malattia avanzata non dovevano mostrare evidenze di progressione durante il trattamento con platino. Non era consentito alcun trattamento precedente con inibitori di PARP. Dei 431 pazienti randomizzati nello studio EMBRACA, 408 (95%) avevano una conferma centralizzata di mutazione gBRCAm patogena o probabilmente patogena tramite test clinico; per 354 (82%) di questi, la conferma è stata ottenuta tramite il test BRACAnalysis CDx®. Lo status di mutazione BRCA (positivo per il gene di predisposizione al cancro al seno 1 [BRCA1] o positivo per il gene di predisposizione al cancro al seno 2 [BRCA2]) era simile nei due gruppi di trattamento.

L'età mediana dei pazienti trattati con Talzenna era di 45 anni (intervallo da 27 a 84 anni), mentre quella dei pazienti trattati con chemioterapia era di 50 anni (intervallo da 24 a 88 anni). Tra tutti i pazienti randomizzati rispettivamente al gruppo Talzenna e al gruppo chemioterapia, l'1% e il 2% erano uomini, il 67% e il 75% erano di razza caucasica, l'11% e l'11% di razza asiatica, il 4% e l'1% di razza afroamericana o africana. Quasi tutti i pazienti (98%) in entrambi i gruppi avevano un punteggio dello stato generale secondo la scala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. Circa il 56% dei pazienti aveva una malattia recettore per gli estrogeni positiva e/o recettore per il progesterone positiva; il 44% aveva una malattia triplo-negativa; questa distribuzione era bilanciata in entrambi i gruppi di trattamento. Il 15% dei pazienti nel gruppo Talzenna e il 14% nel gruppo chemioterapia avevano avuto metastasi nel SNC in anamnesi. Il 91% dei pazienti nel gruppo Talzenna aveva ricevuto una precedente terapia con taxani, e l'85% una precedente terapia con antracicline in qualsiasi setting terapeutico. Il 16% dei pazienti nel gruppo Talzenna e il 21% nel gruppo chemioterapia avevano ricevuto una precedente terapia con farmaci a base di platino in qualsiasi setting terapeutico. La mediana del numero di precedenti cicli di chemioterapia citotossica nei pazienti con carcinoma mammario avanzato era pari a 1; il 38% dei pazienti non aveva ricevuto alcuna terapia citotossica precedente per il trattamento della malattia avanzata o metastatica, il 37% aveva ricevuto un ciclo di terapia, il 20% due cicli, e il 5% tre o più cicli precedenti di terapia citotossica.

Il criterio primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versione 1.1, mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR). È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS con Talzenna rispetto alla chemioterapia. L'analisi di sensibilità della PFS valutata dall'investigatore era coerente con i risultati della PFS valutata dal BICR. Risultati concordanti per la PFS sono stati osservati nelle sottopopolazioni di pazienti definite in base ai fattori di stratificazione dello studio (linea terapeutica, status TNBC e storia di metastasi nel SNC). I dati sull'efficacia ottenuti nello studio EMBRACA sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 1

Panoramica dei risultati di efficacia, studio EMBRACA*
Indicatore di efficacia	Talzenna	Chemioterapia
SSP secondo la valutazione BICR	N = 287	N = 144
Eventi, numero (%)	186 (65)	83 (58)
Mediana, mesi (IC 95%)	8,6 (7,2; 9,3)	5,6 (4,2; 6,7)
Rapporto di rischio (IC 95%)a	0,54 (0,41; 0,71)
Valore pb	p < 0,0001
Pazienti con malattia misurabile, secondo la valutazione dello sperimentatore	N = 219	N = 114
RR, % (IC 95%)g	50,2 (43,4; 57,0)	18,4 (11,8; 26,8)
Mediana della durata di rispostad, mesi (IC 95%)	6,4 (5,4; 9,5)	3,9 (3,0; 7,6)
Sopravvivenza globalee
Eventi, numero (%)	216 (75,3%)	108 (75,0%)
Mediana, mesi (IC 95%)	19,3 (16,6; 22,5)	19,5 (17,4; 22,4)
Rapporto di rischio (IC 95%)a	0,85 (0,67; 1,07)
Valore pb	p = 0,1693
Probabilità di sopravvivenza a 24 mesi, % (IC 95%)	42 (36; 47)	38 (30; 47)
Probabilità di sopravvivenza a 36 mesi, % (IC 95%)	27 (22; 33)	21 (14; 29)
Abbreviazioni: BICR – valutazione da parte di revisore centrale indipendente in cieco; IC – intervallo di confidenza; ITT – popolazione di pazienti randomizzati per il trattamento (intent-to-treat); RR – tasso di risposta obiettiva; SSP – sopravvivenza senza progressione; PARP – poli(adenosindifosfato [ADP]-ribosio) polimerasi. * SSP, RR e durata della risposta si basano su dati ottenuti alla data limite del 15 settembre 2017. La sopravvivenza globale si basa su dati ottenuti alla data limite del 30 settembre 2019 e sulla mediana del follow-up successivo: 44,9 mesi (IC 95%: 37,9; 47,0) nel gruppo Talzenna e 36,8 mesi (IC 95%: 34,3; 43,0) nel gruppo chemioterapia. a Il rapporto di rischio è stato valutato mediante il modello di regressione proporzionale di Cox, stratificato per numero di cicli di chemioterapia precedenti per malattia metastatica (0 vs 1, 2 o 3), status della malattia triplo negativo (cancro al seno triplo negativo [TNBC] e non-TNBC) e storia di metastasi nel sistema nervoso centrale (presenti o assenti), ed è risultato coerente con un vantaggio generale della chemioterapia con talazoparib. b Valore p calcolato con il test log-rank stratificato (bilateralmente). c Valutazione effettuata nella popolazione ITT di pazienti con malattia misurabile al basale. d Frequenza delle risposte basata su risposte confermate. e Stima della mediana effettuata tramite metodo di Kaplan-Meier. f Al momento dell’analisi finale della sopravvivenza globale, rispettivamente il 46,3% e il 41,7% dei pazienti randomizzati nei gruppi Talzenna e chemioterapia avevano ricevuto un trattamento a base di platino dopo lo studio, mentre il 4,5% e il 32,6% avevano ricevuto un inibitore PARP dopo lo studio.

Cardioelettrofisiologia

L’effetto di talazoparib sulla repolarizzazione cardiaca è stato valutato in 37 pazienti con tumori solidi avanzati. Talazoparib non ha causato prolungamento prolungato dell’intervallo QTc (> 20 ms) alla dose raccomandata.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale della dose raccomandata di 1 mg di Talzenna una volta al giorno, il valore medio geometrico [% coefficiente di variazione (CV%)] dell’AUC e della massima concentrazione plasmatica osservata (Cmax) di talazoparib a stato stazionario è stato rispettivamente di 208 (37 %) ng × h/ml e 16,4 (32 %) ng/ml. La farmacocinetica (PK) di talazoparib è lineare quando somministrato alle dosi comprese tra 0,025 mg e 2 mg (dose doppia rispetto a quella raccomandata). La mediana del coefficiente di accumulo di talazoparib dopo somministrazione orale ripetuta di 1 mg una volta al giorno è compresa tra 2,3 e 5,2. La concentrazione di talazoparib nel plasma raggiunge lo stato stazionario entro 2-3 settimane.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di talazoparib, la mediana del tempo per raggiungere la Cmax (Tmax) è generalmente compresa tra 1 e 2 ore dopo l’assunzione della dose.

Interazione con il cibo

Dopo somministrazione orale singola di 0,5 mg di Talzenna assunta insieme a un pasto ricco di calorie e di grassi (circa 800-1000 calorie, di cui 150, 250 e 500-600 calorie derivanti rispettivamente da proteine, carboidrati e grassi), la Cmax media di talazoparib è diminuita del 46%, la mediana del Tmax è aumentata da 1 a 4 ore, mentre l’AUCinf non è variata.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente medio di talazoparib è di 420 l. In vitro, il legame plasmatico proteico di talazoparib è del 74% ed è indipendente dalla concentrazione del farmaco.

Eliminazione

La semivita terminale media nel plasma (± deviazione standard) di talazoparib è di 90 (± 58) ore, mentre il chiarimento orale apparente medio (variabilità interindividuale) nei pazienti con cancro è di 6,45 l/ora (31,1%).

Metabolismo

Talazoparib subisce un minimo metabolismo epatico. I percorsi metabolici identificati per talazoparib nell’uomo comprendono monoidrossilazione, deidrogenazione, coniugazione con cisteina del mono-desfluoro-talazoparib e coniugazione con glucuronide.

Escrezione

Il principale percorso di eliminazione è l’escrezione urinaria di talazoparib. Circa il 68,7% (54,6% in forma invariata) della dose totale di talazoparib marcata con radioattività [14C] è stato escreto nelle urine e il 19,7% (13,6% in forma invariata) nelle feci.

Popolazioni speciali

Età (18-88 anni), sesso, razza (361 caucasici, 41 asiatici, 16 afrodiscendenti, 9 altri e 63 non specificati) e peso corporeo (36-162 kg) non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di talazoparib.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di talazoparib non è stata valutata in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

L’esposizione totale a talazoparib a stato stazionario (AUC0-24) è aumentata rispettivamente del 12%, 43% e 163% in pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) 60-89 ml/min/1,73 m²), moderata (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) e grave (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²), rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). La concentrazione massima di talazoparib a stato stazionario (Cmax) è aumentata rispettivamente dell’11%, 32% e 89% in pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. La farmacocinetica di talazoparib non è stata studiata in pazienti che richiedono emodialisi. Non sono state osservate evidenze di dipendenza tra legame proteico di talazoparib e funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Talzenna è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario HER2* negativo localmente avanzato o metastatico in presenza di una mutazione germinale patogena o probabilmente patogena del gene BRCA che predispone al carcinoma mammario.

*HER2 – recettore umano del fattore di crescita epidermico di tipo 2.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Allattamento (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto degli inibitori della glicoproteina P

L’assunzione concomitante con inibitori della P-gp può aumentare l’esposizione al talazoparib.

In pazienti con tumori solidi avanzati, l’assunzione concomitante di un inibitore della P-gp (dosi ripetute di itraconazolo 100 mg due volte al giorno) con una dose singola di talazoparib 0,5 mg ha aumentato l’AUCinf e la Cmax del talazoparib rispettivamente di circa il 56% e il 40%. Negli studi clinici, l’assunzione concomitante con inibitori della P-gp, inclusi amiodarone, carvedilolo, claritromicina, itraconazolo e verapamil, ha determinato un aumento di circa il 45% dell’esposizione al talazoparib e un incremento della frequenza di riduzione della dose di Talzenna. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante di Talzenna con tali inibitori della P-gp, è necessario ridurre la dose di Talzenna (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Dopo l’interruzione dell’inibitore della P-gp, la dose di Talzenna deve essere aumentata (dopo 3-5 emivite dell’inibitore) alla dose utilizzata prima dell’inizio dell’inibitore della P-gp (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’assunzione concomitante con inibitori della P-gp, inclusi azitromicina, atorvastatina, diltiazem, felodipina, fluvoxamina e quercetina, negli studi clinici ha determinato un aumento dell’esposizione al talazoparib del 8%.

Nel caso di assunzione concomitante di Talzenna con inibitori della P-gp non elencati sopra, è necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di reazioni avverse la cui probabilità aumenta (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto degli induttori della glicoproteina P

In pazienti con tumori solidi avanzati, l’assunzione concomitante di un induttore della P-gp (dosi ripetute di rifampicina 600 mg una volta al giorno) con una dose singola di talazoparib 1 mg ha aumentato la Cmax del talazoparib del 37%, senza effetto sull’esposizione al talazoparib.

Effetto degli inibitori della BCRP

L’effetto degli inibitori della BCRP sulla farmacocinetica del talazoparib non è stato studiato. L’assunzione concomitante con inibitori della BCRP può aumentare l’esposizione al talazoparib. Se non è possibile evitare l’assunzione concomitante, monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di reazioni avverse la cui probabilità aumenta.

Effetto di agenti che riducono l’acidità

L’assunzione concomitante con agenti che riducono l’acidità, inclusi inibitori della pompa protonica (IPP), antagonisti dei recettori H2 dell’istamina (H2RA), o con altri agenti che riducono l’acidità, non influenza l’assorbimento del talazoparib.

Studi in vitro

Il talazoparib è un substrato dei trasportatori P-gp e BCRP.

Il talazoparib non è un substrato del polipeptide trasportatore di anioni organici [OATP]1B1, OATP1B3, del trasportatore di cationi organici [OCT]1, OCT2, del trasportatore di anioni organici [OAT]1, OAT3, della pompa di efflusso degli acidi biliari [BSEP], della proteina di resistenza multipla e dell’espulsione delle tossine [MATE]1 e MATE2-K.

Il talazoparib non è un inibitore del citocromo (CYP) 1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5 né un induttore di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Il talazoparib non è un inibitore dei trasportatori, inclusi P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, BSEP, MATE1 e MATE2-K.

Il talazoparib non è un inibitore delle isoforme dell’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 e 2B15).

Caratteristiche di impiego

• Sindrome mielodisplastica/leucemia mielomonocitica acuta*

Sono stati riportati casi di sindrome mielodisplastica/leucemia mielomonocitica acuta (SMD/LMA) in pazienti trattati con Talzenna. In generale, la SMD/LMA è stata riportata in <1 % (3 su 787, 0,4 %) dei pazienti con tumori solidi che hanno ricevuto Talzenna negli studi clinici. La durata del trattamento con Talzenna prima della comparsa della SMD/LMA in questi tre pazienti è stata rispettivamente di 4 mesi, 24 mesi e 60 mesi. Questi pazienti avevano ricevuto una precedente chemioterapia a base di platino e/o altri agenti danneggianti il DNA, compresa la radioterapia.

L’inizio del trattamento con Talzenna non deve essere intrapreso finché i pazienti non si siano adeguatamente ripresi dalla tossicità ematologica indotta dalla chemioterapia precedente. È necessario effettuare un emocromo per valutare la citopenia all’inizio e successivamente ogni mese. In caso di tossicità ematologica prolungata, il trattamento con Talzenna deve essere interrotto e i parametri ematici devono essere monitorati settimanalmente fino al loro recupero. Se il recupero non avviene entro 4 settimane, il paziente deve essere indirizzato a un ematologo per ulteriori indagini, compresa l’analisi del midollo osseo e l’analisi citogenetica del sangue. Il trattamento con Talzenna deve essere interrotto se viene confermata la presenza di SMD/LMA.

• Mielosoppressione*

Sono stati riportati casi di mielosoppressione, compresi anemia, leucopenia/neutropenia e/o trombocitopenia, in pazienti trattati con Talzenna (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia di grado ≥ 3 sono stati registrati rispettivamente nel 39 %, 21 % e 15 % dei pazienti trattati con Talzenna. Il trattamento con Talzenna è stato interrotto a causa di anemia, neutropenia e trombocitopenia rispettivamente nello 0,7 %, 0,3 % e 0,3 % dei pazienti.

È necessario effettuare un emocromo per valutare la citopenia prima dell’inizio del trattamento e successivamente ogni mese. Il trattamento con Talzenna non deve essere iniziato finché i pazienti non si siano adeguatamente ripresi dalla tossicità ematologica indotta dal trattamento precedente. In tal caso, si raccomanda una modifica della dose (interruzione con o senza riduzione della dose) (vedere la sezione «Modalità e posologia»).

• Embriofetotossicità*

A causa del meccanismo d’azione e dei risultati degli studi sugli animali, Talzenna può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Negli studi sugli animali sull’effetto sulla funzione riproduttiva, la somministrazione di talazoparib a ratti gravidi durante il periodo di organogenesi ha causato malformazioni fetali, alterazioni strutturali dello scheletro e mortalità embrionale/fetale a un’esposizione pari allo 0,24 dell’AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) rispetto a quella osservata nei pazienti che ricevono la dose raccomandata per l’uomo di 1 mg al giorno. Le donne in gravidanza e quelle in età fertile devono essere informate dei potenziali rischi per il feto. Si deve raccomandare alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Talzenna (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

A causa dei risultati degli studi sulla genotossicità e sull’effetto sulla funzione riproduttiva negli animali, i pazienti con partner in età fertile o con partner gravide devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di Talzenna (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

• Uso in gravidanza e allattamento*

A causa del meccanismo d’azione e dei risultati degli studi sugli animali, Talzenna può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Non sono disponibili dati sull’uso di Talzenna in donne in gravidanza per stabilire il rischio associato al farmaco. Le donne in gravidanza e quelle in età fertile devono essere informate dei potenziali rischi per il feto.

Il rischio di base di malformazioni congenite gravi e di aborto spontaneo per questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di base atteso per malformazioni congenite gravi e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2–4 % e del 15–20 %.

Allattamento

Non sono disponibili dati sulla penetrazione di talazoparib nel latte materno, sull’effetto del farmaco sulla produzione del latte o sull’effetto del farmaco sui neonati allattati al seno. A causa del possibile rischio di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, alle donne non è raccomandato di allattare durante il trattamento con Talzenna e per almeno 1 mese dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Donne e uomini in età fertile

Prima dell’inizio del trattamento con Talzenna, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile.

Talzenna può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Talzenna.

A causa dei risultati degli studi sulla genotossicità e sull’effetto sulla funzione riproduttiva negli animali, i pazienti con partner in età fertile o con partner gravide devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Talzenna e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, Talzenna può influenzare la fertilità negli uomini in età fertile.

• Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari*

Talzenna può avere un’influenza lieve sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Possono manifestarsi affaticamento/astenia o vertigini dopo l’assunzione di talazoparib.

Mode di somministrazione e dosi

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicinali antineoplastici.

Per la selezione dei pazienti ai quali verrà prescritto Talzenna per il trattamento del cancro al seno, deve essere effettuata la ricerca di una mutazione germinale patogena o probabilmente patogena nel gene BRCA, in un laboratorio con esperienza specifica e mediante un metodo validato.

Dose raccomandata

La dose raccomandata di Talzenna è di 1 mg per via orale una volta al giorno, con o senza cibo.

Sono disponibili capsule da 0,25 mg per le riduzioni di dose.

Il trattamento deve proseguire fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

Le capsule devono essere inghiottite intere e non devono essere aperte né disciolte. In caso di vomito o di dimenticanza della dose, non deve essere assunta una dose aggiuntiva. La dose successiva deve essere assunta al solito orario.

Aggiustamento della dose in caso di reazioni avverse

In caso di reazioni avverse, è possibile interrompere temporaneamente il trattamento e/o ridurre la dose in base alla gravità della reazione e al quadro clinico. Le riduzioni di dose raccomandate sono riportate nelle tabelle 1 e 2. Il trattamento con Talzenna deve essere interrotto se è necessario ridurre la dose più di tre volte.

Tabella 2

Livelli di riduzione del dosaggio in caso di reazioni avverse
Livello di dosaggio	Dosaggio
Dosaggio iniziale raccomandato	1 mg (una capsula da 1 mg) una volta al giorno
Prima riduzione del dosaggio	0,75 mg (tre capsule da 0,25 mg) una volta al giorno
Seconda riduzione del dosaggio	0,5 mg (due capsule da 0,25 mg) una volta al giorno
Terza riduzione del dosaggio	0,25 mg (una capsula da 0,25 mg) una volta al giorno

È necessario effettuare un emocromo mensilmente e ogni volta che ci siano indicazioni cliniche (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali»).

Tabella 3

Adeguamento della dose e modalità di somministrazione

Effetti indesiderati	Sospendere temporaneamente il trattamento con Talzenna fino al ripristino dei valori a:	Continuazione del trattamento con Talzenna
Emoglobina < 8 g/dl	≥ 9 g/dl	Continuare il trattamento con Talzenna a dose ridotta
Conteggio delle piastrine < 50.000/μl	≥ 75.000/μl
Conteggio dei neutrofili < 1.000/μl	≥ 1.500/μl
Reazioni non ematologiche di grado 3 o 4	≤ grado 1	Valutare la prosecuzione del trattamento con Talzenna a dose ridotta oppure interrompere il trattamento

Adattamento del dosaggio per l'uso con inibitori della glicoproteina P (P-gp)

È necessario ridurre la dose di Talzenna a 0,75 mg una volta al giorno se somministrato contemporaneamente a determinati inibitori della P-gp. Ulteriori informazioni sull'interazione con gli inibitori della P-gp sono riportate nella sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Dopo l'interruzione del trattamento con un inibitore della P-gp, la dose di Talzenna deve essere aumentata (dopo 3-5 emivite dell'inibitore della P-gp) alla dose precedentemente utilizzata prima dell'inizio dell'inibitore della P-gp (vedere sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Negli studi clinici con Talzenna su 494 pazienti con tumori solidi avanzati trattati con monoterapia Talzenna alla dose di 1 mg al giorno, 85 (17 %) avevano un'età ≥ 65 anni, di cui 19 (4 %) avevano un'età ≥ 75 anni. Inoltre, vi erano 5 pazienti con un'età ≥ 85 anni. Non sono state osservate differenze generali nella sicurezza o nell'efficacia di Talzenna tra questa fascia di età e i pazienti più giovani, tuttavia non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni anziani.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave, l'esposizione a talazoparib è maggiore rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. La dose raccomandata di Talzenna nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–59 ml/min) è di 0,75 mg. Per i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15–29 ml/min), la dose raccomandata è di 0,5 mg una volta al giorno. È inoltre necessario monitorare attentamente i pazienti con compromissione renale grave per la comparsa di reazioni avverse, la cui probabilità aumenta, e adattare la dose di conseguenza. Non è richiesto alcun adattamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 60–89 ml/min). L'uso di Talzenna non è stato studiato nei pazienti sottoposti a emodialisi (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

Non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (secondo i criteri NCI).

Pediatria

La sicurezza ed efficacia di Talzenna nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio con Talzenna e i sintomi del sovradosaggio non sono noti. In caso di sovradosaggio, il trattamento con Talzenna deve essere interrotto, si deve considerare la necessità di lavanda gastrica, devono essere adottate misure di supporto generali e deve essere istituito un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte in altre sezioni del foglietto illustrativo:

• sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• mielosoppressione (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Esperienza dagli studi clinici

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni molto diverse tra loro, la frequenza delle reazioni avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontata con quella di un altro farmaco ottenuta in altri studi clinici, né si può trarre alcuna previsione sulla frequenza osservata in pratica.

Trattamento del carcinoma mammario HER2-negativo localmente avanzato o metastatico con mutazione del gene gBRCAm

EMBRACA

La sicurezza della monoterapia con Talzenna è stata valutata in pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo localmente avanzato o metastatico con mutazione del gene gBRCAm, precedentemente trattati con non più di 3 linee di chemioterapia per la malattia localmente avanzata/metastatica. EMBRACA è uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico, in cui 412 pazienti sono stati trattati con Talzenna alla dose di 1 mg una volta al giorno (n = 286) oppure con un agente chemioterapico (capecitabina, eribulina, gemcitabina o vinorelbina) a scelta dell'investigatore (n = 126), fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. La mediana della durata del trattamento è stata di 6,1 mesi nei pazienti trattati con Talzenna e di 3,9 mesi nei pazienti trattati con chemioterapia. L'interruzione del trattamento a causa di una reazione avversa di qualsiasi grado si è verificata nel 65% dei pazienti trattati con Talzenna e nel 50% di quelli trattati con chemioterapia; la riduzione della dose per qualsiasi motivo si è verificata nel 53% dei pazienti trattati con Talzenna e nel 40% di quelli trattati con chemioterapia. Il trattamento è stato interrotto definitivamente a causa di reazioni avverse nel 5% dei pazienti trattati con Talzenna e nel 6% di quelli trattati con chemioterapia.

Nelle tabelle 4 e 5 sono riportati rispettivamente gli effetti indesiderati più comuni e le alterazioni dei parametri di laboratorio nei pazienti trattati con Talzenna e nei pazienti trattati con chemioterapia nello studio EMBRACA.

Tabella 4 Reazioni avversea (in > 20 % dei pazienti trattati con Talzenna) nello studio EMBRACA
Reazioni avverse	Talzenna N = 286 (%)			Chemioterapia N = 126 (%)
	Grado 1–4	Grado 3	Grado 4	Grado 1–4	Grado 3	Grado 4
Apparato emolinfopoietico
Anemiab Neutropeniav Trombocitopeniag	53 35 27	38 18 11	1 3 4	18 43 7	4 20 2	1 16 0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione dell'appetito	21	< 1	0	22	1	0
Sistema nervoso
Cefalea	33	2	0	22	1	0
Apparato gastrointestinale
Nausea Emesi Diaria	49 25 22	< 1 2 1	0 0 0	47 23 26	2 2 6	0 0 0
Pelle e tessuto sottocutaneo
Alopeciad	25	0	0	28	0	0
Disturbi generali
Stanchezzae	62	3	0	50	5	0
Abbreviazioni: CTCAE — Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI — National Cancer Institute; N — numero di pazienti. aGrado definito secondo NCI CTCAE 4.03. bInclude anemia, ematocrito ridotto, emoglobina ridotta e riduzione del numero di eritrociti. vInclude neutropenia febbrile, neutropenia e riduzione del numero di neutrofili. gInclude trombocitopenia e riduzione del numero di piastrine. dPer Talzenna: grado 1 nel 23 % e grado 2 nel 2 % dei pazienti. Per il gruppo chemioterapia: grado 1 nel 20 % e grado 2 nell'8 % dei pazienti. eInclude stanchezza e astenia.

Reazioni avverse osservate in < 20 % dei 286 pazienti trattati con Talzenna e quindi non incluse nella tabella 4: dolore addominale (19 %), capogiri (17 %), leucopenia (17 %), disgeusia (10 %), dispepsia (10 %), stomatite (8 %), linfopenia (7 %).

Tabella 5 Alterazioni dei parametri di laboratorio rispetto alla norma, osservate in ≥ 25% dei pazienti nello studio EMBRACA
Parametro	Talzenna Na = 286 (%)			Chemioterapia Na = 126 (%)
	Grado 1–4	Grado 3	Grado 4	Grado 1–4	Grado 3	Grado 4
Diminuzione dell'emoglobina	90	39	0	77	6	0
Diminuzione del numero di leucociti	84	14	0,3	73	22	2
Diminuzione del numero di neutrofili	68	17	3	70	21	17
Diminuzione del numero di linfociti	76	17	0,7	53	8	0,8
Diminuzione del numero di piastrine	55	11	4	29	2	0
Aumento della glicemia	54	2	0	51	2	0
Aumento dell'aspartato aminotransferasi	37	2	0	48	3	0
Aumento della fosfatasi alcalina	36	2	0	34	2	0
Aumento dell'alanina aminotransferasi	33	1	0	37	2	0
Diminuzione del calcio	28	1	0	16	0	0
Abbreviazione: N — numero di pazienti. aPopolazione per la valutazione della sicurezza. I valori derivati nella tabella si basano sul numero totale di pazienti valutati per ciascun parametro di laboratorio.

Livello di glucosio non a digiuno.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di garantire un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta conformemente ai requisiti normativi vigenti.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 20 e 25 °C. Sono ammesse deviazioni nell'intervallo compreso tra 15 e 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

30 capsule in un flacone; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Excella GmbH & Co. KG.

Sede del produttore e relativo indirizzo.

Nuernberger Str. 12, Feucht, Baviera, 90537, Germania / Nuernberger Str. 12, Feucht, Bayern, 90537, Germany.