Talzenna

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TALZENNA (TALZENNA)

Composición:

Principio activo: talazoparib;

1 cápsula de 0,25 mg contiene 0,363 mg de talazoparib tosilato, equivalente a 0,25 mg de talazoparib;

1 cápsula de 1 mg contiene 1,453 mg de talazoparib tosilato, equivalente a 1 mg de talazoparib;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina silicatada (Prosolv® 50)1, celulosa microcristalina silicatada (Prosolv® 90)1; envoltura de la cápsula: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172) (solo en cápsulas de 1 mg), óxido de hierro amarillo (E 172); tinta2: laca, etanol anhidro, alcohol isopropílico, alcohol butílico, propilenglicol, amoniaco solución concentrada, óxido de hierro negro, hidróxido de potasio, agua purificada.

1Compuesta por 98 % de celulosa microcristalina y 2 % de dióxido de silicio.

2Los componentes volátiles de la tinta no permanecen en la cápsula tras la aplicación.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas de 0,25 mg:

cápsulas duras opacas de tamaño nº 4 con cuerpo blanco con inscripción negra «TLZ 0.25» y tapa color marfil con inscripción negra «Pfizer»;

Cápsulas de 1 mg:

cápsulas duras opacas de tamaño nº 4 con cuerpo blanco con inscripción negra «TLZ 1» y tapa de color rojizo claro con inscripción negra «Pfizer».

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Otros medicamentos antineoplásicos.

Código ATC L01X X60.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción

Talazoparib es un inhibidor de la enzima poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), incluyendo PARP1 y PARP2, que desempeñan un papel en la reparación del ADN. Estudios in vitro con líneas celulares tumorales que presentaban defectos en los genes de reparación del ADN, incluyendo BRCA1 y BRCA2, mostraron que la citotoxicidad inducida por talazoparib puede incluir la inhibición de la actividad enzimática de PARP y el aumento de la formación de complejos PARP-ADN, lo que conduce a daño del ADN, disminución de la proliferación celular y apoptosis. Se observó actividad antitumoral de talazoparib en modelos con xenoinjertos humanos de cáncer de mama con expresión de BRCA1 y BRCA2 de tipo mutado o silvestre.

Farmacodinámica

Estudios clínicos

Estudio EMBRACA (NCT01945775)

Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2)-negativo, con mutación germinal patógena o probablemente patógena del gen BRCA (gBRCAm)

EMBRACA (NCT01945775) fue un estudio abierto en el que pacientes (N = 431) con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2-negativo con mutación gBRCAm fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir el medicamento Talzenna 1 mg o quimioterapia elegida por el médico (capecitabina, eribulina, gemcitabina o vinorelbina) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó según el número de quimioterapias previas para el tratamiento de la enfermedad metastásica (0 frente a 1, 2 o 3), el estado triple negativo de la enfermedad (cáncer de mama triple negativo [Triple negative breast cancer - TNBC] o no-TNBC) y la historia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) (presentes o ausentes).

Los pacientes habían recibido no más de 3 regímenes previos de quimioterapia citotóxica para el tratamiento de enfermedad metastásica o localmente avanzada. Debían haber recibido tratamiento con antraciclinas y/o taxanos (si no existían contraindicaciones) en el contexto de terapia neoadyuvante, adyuvante y/o metastásica. Se permitió el uso de talazoparib como tratamiento de primera línea en enfermedad localmente avanzada o metastásica sin quimioterapia adyuvante previa, si el investigador consideraba que uno de los cuatro regímenes de quimioterapia del grupo control era una opción de tratamiento aceptable para el paciente. Los pacientes que previamente habían recibido fármacos de platino para el tratamiento de enfermedad avanzada no debían tener evidencia de progresión de la enfermedad durante la terapia con platino. No se permitió tratamiento previo con inhibidores de PARP. De los 431 pacientes aleatorizados en el estudio EMBRACA, 408 (95 %) tuvieron confirmación centralizada de una mutación gBRCAm patógena o probablemente patógena según los resultados de una prueba clínica; de ellos, 354 (82 %) obtuvieron confirmación mediante la prueba BRACAnalysis CDx®. El estado de mutación BRCA (positivo para el gen de predisposición al cáncer de mama 1 [BRCA1] o positivo para el gen de predisposición al cáncer de mama 2 [BRCA2]) fue similar en ambos grupos de tratamiento.

La mediana de edad de los pacientes que recibieron Talzenna fue de 45 años (rango de 27 a 84 años), y la mediana de edad de los pacientes que recibieron quimioterapia fue de 50 años (rango de 24 a 88 años). De todos los pacientes aleatorizados en el grupo de Talzenna y en el grupo de quimioterapia, el 1 % y el 2 % respectivamente eran hombres, el 67 % y el 75 % eran de raza caucásica; el 11 % y el 11 % eran de raza asiática, el 4 % y el 1 % eran de raza negra o afroamericanos. Casi todos los pacientes (98 %) en ambos grupos tenían un estado general según la escala del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG) de 0 o 1. Aproximadamente el 56 % de los pacientes tenían enfermedad receptora de estrógenos positiva y/o receptora de progesterona positiva; el 44 % tenían enfermedad triple negativa; esta distribución fue equilibrada en ambos grupos de tratamiento. El quince por ciento (15 %) de los pacientes en el grupo de Talzenna y el 14 % de los pacientes en el grupo de quimioterapia tenían antecedentes de metástasis en el SNC. El noventa y un por ciento (91 %) de los pacientes en el grupo de Talzenna habían recibido tratamiento previo con taxanos, y el 85 % habían recibido tratamiento previo con antraciclinas en cualquier tratamiento. El dieciséis por ciento (16 %) de los pacientes en el grupo de Talzenna y el 21 % de los pacientes en el grupo de quimioterapia habían recibido tratamiento previo con fármacos de platino en cualquier tratamiento. La mediana del número de regímenes previos de quimioterapia citotóxica en pacientes con cáncer de mama avanzado fue de 1; el 38 % de los pacientes no habían recibido terapia citotóxica previa para el tratamiento de enfermedad localmente avanzada o metastásica, el 37 % habían recibido un régimen, el 20 % dos regímenes, y el 5 % tres o más regímenes previos de terapia citotóxica.

El criterio principal de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1, mediante revisión central independiente enmascarada (BICR). Se demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP con Talzenna en comparación con la quimioterapia. El análisis de sensibilidad de la SLP según evaluación del investigador fue coherente con los resultados de la SLP según evaluación de BICR. Se observaron resultados concordantes de SLP en los subgrupos de pacientes definidos por los factores de estratificación del estudio (línea de tratamiento, estado TNBC y antecedentes de metástasis en el SNC). Los datos de eficacia obtenidos en el estudio EMBRACA se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1

Revisión de los resultados de eficacia, estudio EMBRACA*
Indicador de eficacia	Talzenna	Quimioterapia
SRP según evaluación del CIRB	N = 287	N = 144
Eventos, número (%)	186 (65)	83 (58)
Mediana, meses (IC 95 %)	8,6 (7,2; 9,3)	5,6 (4,2; 6,7)
Relación de riesgos (IC 95 %)a	0,54 (0,41; 0,71)
Valor de pb	p < 0,0001
Pacientes con enfermedad medible según evaluación del investigador	N = 219	N = 114
RCO, % (IC 95 %)d	50,2 (43,4; 57,0)	18,4 (11,8; 26,8)
Mediana de duración de la respuestad, meses (IC 95 %)	6,4 (5,4; 9,5)	3,9 (3,0; 7,6)
Supervivencia globale
Eventos, número (%)	216 (75,3 %)	108 (75,0 %)
Mediana, meses (IC 95 %)	19,3 (16,6; 22,5)	19,5 (17,4; 22,4)
Relación de riesgos (IC 95 %)a	0,85 (0,67; 1,07)
Valor de pb	p = 0,1693
Probabilidad de supervivencia a 24 meses, % (IC 95 %)	42 (36; 47)	38 (30; 47)
Probabilidad de supervivencia a 36 meses, % (IC 95 %)	27 (22; 33)	21 (14; 29)
Abreviaturas: CIRB — evaluación de revisión central independiente enmascarada; IC — intervalo de confianza; PITT — población de pacientes randomizados para tratamiento (intención de tratar, ITT); RCO — tasa de respuesta objetiva; SG — supervivencia global; PARP — poli(adenósindifosfato [ADP-ribosa]) polimerasa; SRP — supervivencia sin progresión. * La SRP, la RCO y la duración de la respuesta se basan en datos obtenidos hasta la fecha límite del 15 de septiembre de 2017. La SG se basa en datos obtenidos hasta la fecha límite del 30 de septiembre de 2019, y en una mediana de seguimiento adicional: 44,9 meses (IC 95 %: 37,9; 47,0) en el grupo de Talzenna y 36,8 meses (IC 95 %: 34,3; 43,0) en el grupo de quimioterapia. a La relación de riesgos se estimó mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado según el número de regímenes previos de quimioterapia para el tratamiento de enfermedad metastásica (0 frente a 1, 2 o 3), estado triple negativo de la enfermedad (cáncer de mama triple negativo [TNBC] y no TNBC) y antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (presentes o ausentes), y fue coherente con la ventaja general de talazoparib frente a quimioterapia. b Valor de p según prueba log-rank estratificada (bilateral). c Evaluado en la población PITT con enfermedad medible al inicio. d Tasa de respuestas basada en respuestas confirmadas. e Evaluación de la mediana según el método de Kaplan-Meier. f Al momento del análisis final de la SG, el 46,3 % frente al 41,7 % de los pacientes asignados aleatoriamente a los grupos de Talzenna y quimioterapia, respectivamente, recibieron tratamiento con platino tras el estudio, y el 4,5 % frente al 32,6 % recibieron un inhibidor de PARP tras el estudio.

Cardioelectrofisiología

El efecto de talazoparib sobre la repolarización cardíaca se evaluó en 37 pacientes con tumores sólidos avanzados. Talazoparib no provocó una prolongación prolongada de QTc (> 20 ms) a la dosis recomendada.

Farmacocinética

Después de la administración oral de la dosis recomendada de 1 mg del medicamento Talzenna una vez al día, el valor medio geométrico [% coeficiente de variación (CV%)] del AUC y de la concentración máxima observada en plasma (Cmax) de talazoparib en estado de equilibrio fue de 208 (37 %) ng × h/mL y 16,4 (32 %) ng/mL, respectivamente. La farmacocinética (FK) de talazoparib es lineal cuando se administra en dosis de 0,025 mg a 2 mg (dosis dos veces mayor que la recomendada). La mediana del coeficiente de acumulación de talazoparib tras la administración oral repetida de 1 mg una vez al día osciló entre 2,3 y 5,2. La concentración de talazoparib en plasma alcanzó el estado de equilibrio en 2–3 semanas.

Absorción

Tras la administración oral de talazoparib, la mediana del tiempo hasta Cmax (Tmax) fue generalmente de 1 a 2 horas tras la ingestión de la dosis.

Interacción con los alimentos

Tras la administración de una dosis oral única de 0,5 mg de Talzenna junto con una comida rica en calorías y grasas (aproximadamente 800–1000 calorías, de las cuales 150, 250 y 500–600 calorías procedían de proteínas, carbohidratos y grasas, respectivamente), la Cmax media de talazoparib disminuyó un 46 %, la mediana de Tmax aumentó de 1 a 4 horas y el valor de AUCinf no cambió.

Distribución

El volumen medio aparente de distribución de talazoparib es de 420 L. In vitro, la unión a proteínas de talazoparib es del 74 % y no depende de la concentración de talazoparib.

Eliminación

El período medio terminal de semieliminación del plasma (± desviación estándar) de talazoparib es de 90 (± 58) horas, y el aclaramiento oral aparente medio (variabilidad interindividual) en pacientes con cáncer es de 6,45 L/h (31,1 %).

Metabolismo

Talazoparib experimenta un metabolismo hepático mínimo. Las vías de metabolismo de talazoparib identificadas en humanos incluyen mono-oxidación, deshidrogenación, conjugación con cisteína del mono-desfluoro-talazoparib y conjugación con glucurónido.

Excreción

La principal vía de eliminación es la excreción urinaria de talazoparib. Aproximadamente el 68,7 % (54,6 % en forma inalterada) de la dosis total de talazoparib marcada con radioactividad [14C] se excretó por orina y el 19,7 % (13,6 % en forma inalterada) por heces.

Poblaciones especiales

La edad (de 18 a 88 años), el sexo, la raza (361 caucásica, 41 asiática, 16 afroamericana, 9 otra y 63 no especificada) y el peso corporal (de 36 a 162 kg) no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de talazoparib.

Pacientes pediátricos

La farmacocinética de talazoparib no se ha evaluado en pacientes menores de 18 años.

Pacientes con disfunción renal

La exposición total a talazoparib en estado de equilibrio (AUC0-24) aumentó en un 12 %, 43 % y 163 % en pacientes con disfunción renal leve (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 60–89 mL/min/1,73 m²), moderada (TFGe de 30–59 mL/min/1,73 m²) y grave (TFGe de 15–29 mL/min/1,73 m²), respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal (TFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²). La concentración máxima de talazoparib en estado de equilibrio (Cmax) aumentó en un 11 %, 32 % y 89 % en pacientes con disfunción renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. La farmacocinética de talazoparib no se ha estudiado en pacientes que requieran hemodiálisis. No se han observado pruebas de dependencia entre la unión a proteínas de talazoparib y la función renal.

Características clínicas

Indicaciones

Talzenna está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2* negativo localmente avanzado o metastásico que presenten una mutación germinal patógena o probablemente patógena en el gen BRCA que predispone al desarrollo del cáncer de mama.

*HER2 – receptor del factor de crecimiento epidérmico humano de tipo 2.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción

Efecto de los inhibidores de la glucoproteína P

La administración concomitante con inhibidores de la P-gp puede aumentar la exposición a talazoparib.

En pacientes con tumores sólidos avanzados, la administración concomitante de un inhibidor de la P-gp (dosis múltiples de itraconazol 100 mg dos veces al día) con una dosis única de 0,5 mg de talazoparib aumentó el AUCinf y la Cmáx de talazoparib aproximadamente en un 56 % y un 40 %, respectivamente. En estudios clínicos, la administración concomitante con inhibidores de la P-gp, incluyendo amiodarona, carvedilol, claritromicina, itraconazol y verapamilo, provocó un aumento aproximado del 45 % en la exposición a talazoparib y un incremento en la frecuencia de reducciones de la dosis de Talzenna. Si no puede evitarse la administración concomitante de Talzenna con estos inhibidores de la P-gp, debe reducirse la dosis de Talzenna (ver sección «Posología y forma de administración»). Tras la interrupción del tratamiento con el inhibidor de la P-gp, la dosis de Talzenna debe aumentarse (tras 3–5 periodos de semivida del inhibidor) a la dosis que se utilizaba antes de iniciar el inhibidor de la P-gp (ver sección «Posología y forma de administración»).

La administración concomitante con inhibidores de la P-gp, incluyendo azitromicina, atorvastatina, diltiazem, felodipino, fluvoxamina y quercetina, en estudios clínicos provocó un aumento del 8 % en la exposición a talazoparib.

Cuando se administre Talzenna concomitantemente con inhibidores de la P-gp no mencionados anteriormente, debe vigilarse al paciente en busca de reacciones adversas cuya probabilidad aumenta (ver sección «Posología y forma de administración»).

Efecto de los inductores de la glucoproteína P

En pacientes con tumores sólidos avanzados, la administración concomitante de un inductor de la P-gp (dosis múltiples de rifampicina 600 mg una vez al día) con una dosis única de 1 mg de talazoparib aumentó la Cmáx de talazoparib en un 37 % sin afectar la exposición a talazoparib.

Efecto de los inhibidores de BCRP

No se ha estudiado el efecto de los inhibidores de BCRP sobre la farmacocinética de talazoparib. La administración concomitante con inhibidores de BCRP podría aumentar la exposición a talazoparib. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe vigilarse al paciente en busca de reacciones adversas cuya probabilidad aumenta.

Efecto de los agentes que reducen la acidez

La administración concomitante con agentes que reducen la acidez, incluyendo inhibidores de la bomba de protones (IBP), antagonistas de los receptores H2 (H2RA), u otros agentes que reducen la acidez, no afecta la absorción de talazoparib.

Estudios in vitro

Talazoparib es sustrato de los transportadores P-gp y BCRP.

Talazoparib no es sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos [OATP]1B1, OATP1B3, transportador de cationes orgánicos [OCT]1, OCT2, transportador de aniones orgánicos [OAT]1, OAT3, bomba de eflujo de ácidos biliares [BSEP], proteína de resistencia múltiple y eliminación de toxinas [MATE]1 y MATE2-K.

Talazoparib no es inhibidor del citocromo (CYP) 1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni del CYP3A4/5, ni es inductor del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Talazoparib no es inhibidor de transportadores, incluyendo P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, BSEP, MATE1 y MATE2-K.

Talazoparib no es inhibidor de las isoformas de la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 y 2B15).

Características de uso

Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda

Se han notificado casos de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (SMD/LMA) en pacientes que recibieron TALZENNA. En general, se notificaron casos de SMD/LMA en <1 % (3 de 787, 0,4 %) de los pacientes con tumores sólidos que recibieron TALZENNA en estudios clínicos. La duración del tratamiento con TALZENNA antes de la aparición de SMD/LMA en estos tres pacientes fue de 4 meses, 24 meses y 60 meses, respectivamente. Estos pacientes habían recibido previamente quimioterapia con agentes de platino y/o con otros fármacos que dañan el ADN, incluida la radioterapia.

No se debe iniciar el tratamiento con TALZENNA hasta que los pacientes se hayan recuperado adecuadamente de la toxicidad hematológica provocada por la quimioterapia previa. Se debe realizar un análisis sanguíneo completo para evaluar citopenias al inicio y mensualmente después. En caso de toxicidad hematológica prolongada, se debe interrumpir el tratamiento con TALZENNA y realizar controles sanguíneos semanales hasta la recuperación. Si la recuperación no se produce en 4 semanas, se debe derivar al paciente a un hematólogo para evaluaciones adicionales, incluyendo análisis de médula ósea y análisis citogenético sanguíneo. El tratamiento con TALZENNA se interrumpirá si se confirma la presencia de SMD/LMA.

Mielsupresión

Se han notificado casos de mielsupresión, incluyendo anemia, leucopenia/neutropenia y/o trombocitopenia, en pacientes que recibieron TALZENNA (véase la sección «Reacciones adversas»). Se registraron casos de anemia, neutropenia y trombocitopenia de grado ≥ 3 en 39 %, 21 % y 15 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron TALZENNA. El tratamiento con TALZENNA se interrumpió debido a anemia, neutropenia y trombocitopenia en 0,7 %, 0,3 % y 0,3 % de los pacientes, respectivamente.

Se debe realizar un análisis sanguíneo completo para evaluar citopenias antes de iniciar el tratamiento y mensualmente después. No se debe iniciar el tratamiento con TALZENNA hasta que los pacientes se hayan recuperado adecuadamente de la toxicidad hematológica provocada por el tratamiento previo. En tal caso, se recomienda un ajuste de dosis (interrupción con o sin reducción de dosis) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Embrio-fetotoxicidad

Debido al mecanismo de acción y a los resultados de estudios en animales, TALZENNA puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada. En un estudio de toxicidad reproductiva en animales, la administración de talazoparib a ratas preñadas durante el período de organogénesis provocó malformaciones fetales, alteraciones estructurales esqueléticas y letalidad embrio-fetal, con una exposición equivalente a 0,24 de la AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) observada en pacientes que recibieron la dosis recomendada en humanos de 1 mg al día. Se debe informar a las mujeres embarazadas y a las mujeres en edad fértil sobre los riesgos potenciales para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis de TALZENNA (véase la sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Debido a los resultados de estudios de genotoxicidad y efectos sobre la función reproductiva en animales, los pacientes con parejas en edad fértil o parejas embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis de TALZENNA (véase la sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Uso durante el embarazo y la lactancia

Debido al mecanismo de acción y a los resultados de estudios en animales, TALZENNA puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada. No existen datos disponibles sobre el uso de TALZENNA en mujeres embarazadas para establecer el riesgo asociado con el fármaco. Se debe informar a las mujeres embarazadas y a las mujeres en edad fértil sobre los riesgos potenciales para el feto.

El riesgo basal de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en la población indicada es desconocido. En la población general de EE. UU., los riesgos basales esperados de malformaciones congénitas graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente confirmados son del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Lactancia

No existen datos sobre la excreción de talazoparib en la leche materna, ni sobre el efecto del fármaco en la producción de leche o en los lactantes amamantados. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves en los lactantes amamantados, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con TALZENNA ni durante al menos 1 mes después de la última dosis.

Mujeres y hombres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento con TALZENNA, se recomienda realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.

TALZENNA puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis de TALZENNA.

Debido a los resultados de estudios de genotoxicidad y efectos sobre la función reproductiva en animales, los pacientes con parejas en edad fértil o parejas embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con TALZENNA y durante al menos 4 meses después de la última dosis.

Según los resultados de estudios en animales, TALZENNA puede afectar la fertilidad en hombres en edad fértil.

Capacidad para conducir y usar máquinas

TALZENNA puede tener un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Pueden presentarse fatiga/astenia o mareo tras la administración de talazoparib.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Para la selección de pacientes a los que se prescribirá el tratamiento con Talzenna para el cáncer de mama, se debe realizar la detección de una mutación germinal patógena o probablemente patógena en el gen BRCA en un laboratorio con experiencia y utilizando un método validado.

Dosis recomendada

La dosis recomendada de Talzenna es de 1 mg por vía oral una vez al día, con o sin alimentos.

Están disponibles cápsulas de 0,25 mg para ajustes de dosis.

El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.

Las cápsulas deben tragarse enteras; no deben abrirse ni disolverse. En caso de vómito o si se olvida una dosis, no se debe tomar una dosis adicional. La siguiente dosis programada debe tomarse a la hora habitual.

Ajuste de la dosis en caso de reacciones adversas

Si se presentan reacciones adversas, puede considerarse la interrupción del tratamiento y/o la reducción de la dosis, según la gravedad de las reacciones y la situación clínica. Las recomendaciones para la reducción de la dosis se muestran en las tablas 1 y 2. El tratamiento con Talzenna debe suspenderse si es necesario reducir la dosis más de tres veces.

Tabla 2

Niveles de reducción de la dosis en caso de reacciones adversas
Nivel de dosis	Dosis
Dosis inicial recomendada	1 mg (una cápsula de 1 mg) una vez al día
Primera reducción de la dosis	0,75 mg (tres cápsulas de 0,25 mg) una vez al día
Segunda reducción de la dosis	0,5 mg (dos cápsulas de 0,25 mg) una vez al día
Tercera reducción de la dosis	0,25 mg (una cápsula de 0,25 mg) una vez al día

Se debe realizar un análisis clínico de sangre mensualmente y siempre que existan indicaciones clínicas (ver sección «Precauciones de uso»).

Tabla 3

Ajuste de la dosis y modo de administración

Reacciones adversas	Interrumpir temporalmente el tratamiento con Talzenna hasta que los niveles se recuperen a:	Continuación del tratamiento con Talzenna
Hemoglobina < 8 g/dl	≥ 9 g/dl	Continuar el tratamiento con Talzenna con dosis reducida
Recuento de plaquetas < 50 000/µl	≥ 75 000/µl
Recuento de neutrófilos < 1000/µl	≥ 1500/µl
Reacciones no hematológicas grado 3 o 4	≤ grado 1	Considerar continuar el tratamiento con Talzenna con dosis reducida o interrumpir el tratamiento

Corrección de la dosis para el uso con inhibidores de la glucoproteína P (P-gp)

Debe reducirse la dosis del medicamento Talzenna hasta 0,75 mg una vez al día si se administra simultáneamente con ciertos inhibidores de P-gp. Para obtener información adicional sobre la interacción con inhibidores de P-gp, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Tras la interrupción del tratamiento con un inhibidor de P-gp, debe aumentarse la dosis del medicamento Talzenna (tras 3-5 periodos de semivida del inhibidor de P-gp) hasta la dosis que se administraba antes de iniciar el inhibidor de P-gp (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En los ensayos clínicos con el medicamento Talzenna en 494 pacientes con tumores sólidos avanzados que recibieron Talzenna como monoterapia a una dosis de 1 mg al día, 85 pacientes (17 %) tenían 65 años o más, incluyendo 19 pacientes (4 %) con 75 años o más. También hubo 5 pacientes con 85 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia del medicamento Talzenna entre los pacientes de este grupo de edad y los pacientes más jóvenes, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes ancianos.

Alteración de la función renal

En pacientes con alteración renal moderada o grave, la exposición a talazoparib es mayor en comparación con pacientes con función renal normal. La dosis recomendada del medicamento Talzenna en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-59 ml/min) es de 0,75 mg. Para pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min), la dosis recomendada es de 0,5 mg una vez al día. Asimismo, debe vigilarse a los pacientes con alteración renal grave respecto a la aparición de reacciones adversas, cuya probabilidad aumenta, y ajustar la dosis en consecuencia. En pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 60-89 ml/min) no se requiere ajuste de la dosis. No se ha estudiado el uso de Talzenna en pacientes que requieran hemodiálisis (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No se recomienda modificar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (según los criterios del NCI).

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento Talzenna en pacientes pediátricos.

Sobredosis

No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis con Talzenna, y los síntomas de sobredosis no han sido identificados. En caso de sobredosis, debe interrumpirse el tratamiento con Talzenna, considerar la necesidad de lavado gástrico, aplicar medidas de soporte generales y administrar tratamiento sintomático.

Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en otras secciones del prospecto:

• Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (véase la sección «Precauciones de uso»);
• Mielosupresión (véase la sección «Precauciones de uso»).

Experiencia de los estudios clínicos

Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, la frecuencia de aparición de reacciones adversas observada en los estudios clínicos de un fármaco no puede compararse directamente con la frecuencia obtenida en estudios clínicos de otro fárm游戏副本

Tabla 4 Reacciones adversasa (en > 20 % de los pacientes que recibieron Talzenna) en el estudio EMBRACA
Reacciones adversas	Talzenna N = 286 (%)			Quimioterapia N = 126 (%)
	Grado 1–4	Grado 3	Grado 4	Grado 1–4	Grado 3	Grado 4
Del sistema hematopoyético y linfático
Anemiab Neutropeniac Trombocitopeniad	53 35 27	38 18 11	1 3 4	18 43 7	4 20 2	1 16 0
Alteraciones metabólicas y nutricionales
Pérdida de apetito	21	< 1	0	22	1	0
Del sistema nervioso
Cefalea	33	2	0	22	1	0
Del tracto gastrointestinal
Náuseas Vómitos Diárea	49 25 22	< 1 2 1	0 0 0	47 23 26	2 2 6	0 0 0
De la piel y tejido subcutáneo
Alopeciae	25	0	0	28	0	0
Alteraciones generales
Fatigaf	62	3	0	50	5	0
Abreviaturas: CTCAE — Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos; NCI — Instituto Nacional del Cáncer; N — número de pacientes. aGrado según la definición de NCI CTCAE 4.03. bIncluye anemia, disminución del hematocrito, disminución de hemoglobina y reducción del recuento de eritrocitos. cIncluye neutropenia febril, neutropenia y reducción del recuento de neutrófilos. dIncluye trombocitopenia y reducción del recuento de plaquetas. ePara Talzenna: grado 1 en el 23 % y grado 2 en el 2 % de los pacientes. Para el grupo de quimioterapia: grado 1 en el 20 % y grado 2 en el 8 % de los pacientes. fIncluye fatiga y astenia.

Reacciones adversas detectadas en < 20 % de los 286 pacientes que recibieron Talzenna y, por lo tanto, no incluidas en la Tabla 4: dolor abdominal (19 %), vértigo (17 %), leucopenia (17 %), disgeusia (10 %), dispepsia (10 %), estomatitis (8 %), linfopenia (7 %).

Tabla 5 Alteraciones de los parámetros de laboratorio fuera del rango normal, registradas en ≥ 25 % de los pacientes en el estudio EMBRACA
Parámetro	Talzenna Na = 286 (%)			Quimioterapia Na = 126 (%)
	Grado 1–4	Grado 3	Grado 4	Grado 1–4	Grado 3	Grado 4
Disminución del nivel de hemoglobina	90	39	0	77	6	0
Disminución del recuento de leucocitos	84	14	0,3	73	22	2
Disminución del recuento de neutrófilos	68	17	3	70	21	17
Disminución del recuento de linfocitos	76	17	0,7	53	8	0,8
Disminución del recuento de plaquetas	55	11	4	29	2	0
Aumento de la glucosa	54	2	0	51	2	0
Aumento de la aspartato aminotransferasa	37	2	0	48	3	0
Aumento de la fosfatasa alcalina	36	2	0	34	2	0
Aumento de la alanina aminotransferasa	33	1	0	37	2	0
Disminución del calcio	28	1	0	16	0	0
Abreviatura: N — número de pacientes. aPoblación para la evaluación de la seguridad. Los valores derivados en la tabla se basan en el número total de pacientes evaluados para cada parámetro de laboratorio.

Nivel de glucosa no en ayunas.

Comunicación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los médicos deben comunicar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos establecidos por la legislación vigente.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura entre 20 y 25 °C. Se permiten desviaciones entre 15 y 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 cápsulas por frasco; 1 frasco en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Excella GmbH & Co. KG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Nuernberger Str. 12, Feucht, Baviera, 90537, Alemania / Nuernberger Str. 12, Feucht, Bayern, 90537, Germany.