INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Spinol-H

Skład:

Substancje czynne: spironolakton, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka powlekana zawiera 25 mg spironolaktonu i 25 mg hydrochlorotiazydu;

1 tabletka powlekana zawiera 50 mg spironolaktonu i 50 mg hydrochlorotiazydu;

Substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa; skrobia kukurydziana; powidon K30; sodowa skrobia glikolian; stearyna magnezu; powłoka filmowa: Opadry® II Orange 85F230087 [alkohol poliwinylowy, makrogol, talk, barwnik żółty FCF, sól glinowa (E 110), dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), barwnik tartrazyna, sól glinowa (E 102)].

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 25/25 mg: okrągłe, podwójnie wypukłe tabletka powlekana o barwie pomarańczowej z grawerem „NOLX” po jednej stronie;

tabletki 50/50 mg: okrągłe, podwójnie wypukłe tabletka powlekana o barwie pomarańczowej z ryflowaniem dzielącym na połowy oraz grawerem „NOLX 50” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Kombinacje moczogonnych z lekami oszczędzającymi potas.

Kod ATX C03E A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek jest kombinacją dwóch środków moczopędnych o różnych mechanizmach i lokalizacji działania, co zapewnia efekt addytywny moczopędny i przeciw nadciśnieniowy. Ponadto, spironolakton zmniejsza wydalanie potasu z organizmu, co może być spowodowane przyjmowaniem hydrochlorotiazydu.

Działanie moczopędne spironolaktonu wynika z jego specyficznego działania antagonistycznego wobec aldosteronu (hormonu mineralokortykosteroidowego kory nadnerczy): konkurencyjnie wiąże się z receptorami aldosteronowymi i zaburza wymianę sodowo-potasową w dystalnych kanalikach nerkowych.

Hydrochlorotiazyd sprzyja wydalaniu sodu i wody głównie poprzez zmniejszenie ich resorpcji w korowym odcinku dystalnych kanalików nerek.

I spironolakton, i hydrochlorotiazyd zmniejszają zawartość sodu w organizmie, objętość osocza krwi, masę ciała oraz ciśnienie tętnicze. Działanie moczopędne i przeciw nadciśnieniowe nasila się przy jednoczesnym stosowaniu obu substancji.

Spironolakton skutecznie obniża ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem. Jest również skuteczny w większości przypadków nadciśnienia tętniczego (esencjalnego), mimo że wydzielanie aldosteronu może wówczas mieścić się w granicach normy.

Nieczerniakowy rak skóry (NRSK).

Na podstawie danych badań epidemiologicznych stwierdzono związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a rozwojem NRSK. Jedno badanie obejmowało 71533 pacjentów z BKK (rak komórek podstawnych) i 8629 pacjentów z PKK (rak komórek płaskich), którym odpowiadało odpowiednio 1430833 i 172462 pacjentów w grupie kontrolnej. Przy wysokim poziomie stosowania hydrochlorotiazydu (skumulowana dawka ≥ 50000 mg) stwierdzono skorygowane stosunki szans (SS) 1,29 (95 % CI [przedział ufności]: 1,23–1,35) dla BKK oraz 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) dla PKK. Dla BKK, jak i dla PKK zaobserwowano wyraźny związek między skumulowaną dawką a efektem. Inne badanie wykazało możliwość związku między rakiem wargi a stosowaniem hydrochlorotiazydu: stwierdzono 633 pacjentów z rakiem wargi na 63067 pacjentów w grupie kontrolnej (zastosowano strategię doboru z uwzględnieniem ryzyka). Zależność efektu od skumulowanej dawki wykazano za pomocą skorygowanego SS, które wynosiło 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6). SS wzrastało do 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokiej skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu (~ 25000 mg) i do 7,7 (5,7–10,5) przy stosowaniu najwyższej skumulowanej dawki leku (~ 100000 mg) (patrz również sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Farmakokinetyka.

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych parametrów spironolaktonu i hydrochlorotiazydu przy ich stosowaniu w kombinacji. Parametry farmakokinetyczne obu środków badano przy ich oddzielnym stosowaniu.

Efekty hydrochlorotiazydu rozwijają się w dniu przyjęcia, maksymalny efekt spironolaktonu można zaobserwować w trzecim dniu.

Spironolakton.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu spironolaktonu stopień jego wchłaniania z przewodu pokarmowego wynosi około 75 %. Absolutna biodostępność nie została ustalona. Po przyjęciu w dawce 500 mg maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) odnotowano po 25–40 minutach.

Po przyjęciu spironolaktonu z posiłkiem jego stężenie i stężenia jego metabolitów w osoczu krwi były znacznie wyższe niż po przyjęciu na czczo.

<Rozmieszczenie.

Spironolakton, jak również jego metabolit kanrenon, wiąże się z białkami osocza krwi w ponad 90 %.

Metabolizm.

Spironolakton jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, w wyniku czego powstaje szereg metabolitów, w tym kanrenon i 7-tiometylospironolakton, które mają aktywność farmakologiczną.

Po pojedynczym doustnym przyjęciu około 25–30 % podanej dawki spironolaktonu przekształca się w kanrenon, którego Cmax osiąga się po 2–4 godzinach. Po jednorazowym podaniu w zakresie dawek spironolaktonu od 25 do 200 mg obserwuje się zależność liniową między dawką a stężeniem kanrenonu w osoczu krwi.

Proces obniżania stężenia kanrenonu w osoczu krwi charakteryzuje się dwufazowością. W pierwszej fazie, trwającej od 3 do 12 godzin, stężenie kanrenonu w osoczu krwi obniża się szybciej niż w drugiej fazie, trwającej od 12 do 96 godzin. Dane dotyczące klirensu kanrenonu wskazują, że stopień jego akumulacji w organizmie jest wyższy przy wielokrotnym stosowaniu spironolaktonu w dawce 25 mg 4 razy na dobę niż w dawce 100 mg 1 raz na dobę.

Wydalanie.

W ciągu 6 dni 53 % podanej dawki spironolaktonu wydala się z moczem, a około 20 % — z żółcią.

Hydrochlorotiazyd.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu hydrochlorotiazyd szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Po pojedynczym doustnym przyjęciu w dawkach 25 mg, 50 mg, 100 mg i 200 mg stopień wchłaniania wahał się w granicach 50–63 % i nie zależał od dawki. Cmax osiąga się po 1–2 godzinach po przyjęciu. Początek działania obserwuje się po 1 godzinie, a czas trwania działania wynosi 4–5 godzin. Po przyjęciu hydrochlorotiazydu z posiłkiem jego stężenie w osoczu krwi było znacznie niższe niż po przyjęciu na czczo.

Wydzielanie.

Hydrochlorotiazyd rozkłada się w płynie pozakomórkowym i praktycznie nie gromadzi się w tkankach obwodowych, z wyjątkiem nerek. Wiąże się z białkami osocza krwi w 40 % i gromadzi w erytrocytach (mechanizm tego zjawiska nie jest znany). Stosunek jego stężenia w erytrocytach do stężenia w osoczu krwi wynosi 3,5:1. Objętość rozkładu hydrochlorotiazydu wynosi około 3–4 l/kg.

Metabolizm.

Hydrochlorotiazyd w niewielkim stopniu ulega metabolizmowi w wątrobie. Znaczna część podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Wydalanie.

Hydrochlorotiazyd praktycznie całkowicie wydala się w niezmienionej postaci przez nerki, pojawia się w moczu w ciągu 1 godziny po przyjęciu. Po doustnym przyjęciu w dawkach od 25 mg do 65 mg około 50–70 % podanej dawki wydala się z moczem w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania wynosi około 4–5 godzin. Po przyjęciu w dawkach 12,5 mg, 25 mg, 50 mg i 75 mg jego klirens nerkowy wynosi 319–345 ml/min.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych kombinacji spironolaktonu/hydrochlorotiazydu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie leku u pacjentów z ciężkimi lub postępującymi chorobami wątroby jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych kombinacji spironolaktonu/hydrochlorotiazydu u pacjentów z niewydolnością nerek. Stosowanie leku u pacjentów z anurią, ostrą niewydolnością nerek i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych kombinacji spironolaktonu/hydrochlorotiazydu u pacjentów w wieku podeszłym. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci.

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych kombinacji spironolaktonu/hydrochlorotiazydu u dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u dzieci nie zostały ustalone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Obrzęki:

w przewlekłej niewydolności serca:

usuwanie obrzęków i nadmiaru sodu w organizmie w przypadku niewystarczającej skuteczności lub nietolerancji innych środków;
usuwanie wywołanej przez diuretyki hipokaliemii w przypadku niemożliwości stosowania innych środków;
w przypadku niewystarczającej skuteczności lub niemożliwości stosowania innych środków u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca przyjmujących glikozydy nasercowe;

w marskości wątroby towarzyszącej obrzękom i/lub wodobrzuszu (poziom aldosteronu we krwi może być wówczas znacznie podwyższony):

leczenie wspomagające przy zachowaniu reżimu pościeli i ograniczeniu spożycia płynów i sodu;

w zespole nerczynowym (kombinacja spironolaktonu i hydrochlorotiazydu nie wpływa na podstawowy proces patologiczny):

w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na leczenie glikokortykosteroidami i innymi diuretykami.

Hipertensja essentialna:

w przypadku niewystarczającej skuteczności lub niemożliwości stosowania innych środków;
usuwanie wywołanej przez diuretyki hipokaliemii w przypadku niemożliwości stosowania innych środków.

Leki kombinowane o stałej dawce nie są przeznaczone do leczenia wstępnego. U pacjenta należy najpierw ustalić oddzielnie skuteczne dawki każdego składnika. Jeśli stała kombinacja zawiera dawkę ustaloną podczas doboru dawki, stosowanie leku kombinowanego może być wygodniejsze. Jeśli w trakcie leczenia wspomagającego konieczna jest korekta dawki, zaleca się stosowanie oddzielnych leków spironolaktonu i hydrochlorotiazydu.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne, diuretyki tiazydowe, inne pochodne sulfonamidu i/lub substancje pomocnicze leku.
Ostra niewydolność nerek, ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR [szybkość filtracji kłębuszkowej] poniżej 30 ml/min/1,73 m²), bezmocz.
Ciężkie lub postępujące choroby wątroby.
Choroba Addisona.
Hiperkaliemia.
Hiperkalcemia.
Jednoczesne stosowanie z eplerenonem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
Jednoczesne stosowanie z heparyną, heparyną o niskiej masie cząsteczkowej (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
Ciąża i okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami możliwe są następujące interakcje.

Alkohol, barbiturany, środki odurzające — jednoczesne stosowanie może nasilać ortostatyczną hipotensję. Należy unikać takiej kombinacji, szczególnie na początku leczenia.

Amfoterycyna B — jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wywołanej przez tiazydy hipokaliemii. W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się monitorowanie stężenia potasu we krwi.

Leki przeciwdiabetyczne — jednoczesne stosowanie może prowadzić do hiperglikemii wywołanej przez tiazydy, co może pogorszyć kontrolę poziomu glukozy we krwi. Potrzeba insulin i innych leków przeciwdiabetycznych może wzrosnąć, zmniejszyć się lub pozostać bez zmian. U pacjentów w stanie przedcukrzycowym może wystąpić hiperglikemia i glukozuria. Podczas jednoczesnego stosowania z glibenklamidem opisano rozwój wielopostaciowej erytemy. W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi, a w razie potrzeby — korektę dawki leków przeciwdiabetycznych i suplementację potasem.

Leki przeciwnowotworowe (w tym cyklofosfamid i metotreksat) — jednoczesne stosowanie może prowadzić do zmniejszenia klirensu nerkowego środków cytotoksycznych i nasilenia ich efektów mielosupresyjnych. W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się monitorowanie parametrów hematologicznych i w razie potrzeby — korektę dawki środków cytotoksycznych.

Antypiryna — jednoczesne stosowanie może nasilić metabolizm tej substancji.

Atorwastatyna / furosemid / kwas acetylosalicylowy — podczas jednoczesnego stosowania tej kombinacji z kombinacją hydrochlorotiazyd/spironolakton opisano zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, skutki śmiertelne.

Zwrotniki kwasów żółciowych — jednoczesne stosowanie może prowadzić do wiązania diuretyków tiazydowych w przewodzie pokarmowym i zmniejszenia ich wchłaniania w przewodzie pokarmowym o 43–85%. Stosowanie hydrochlorotiazydu 4 godziny po podaniu kwasu żółciowego zmniejsza jego wchłanianie o 30–35%. Opisano również rozwój hiperchloremicznego kwasicy metabolicznej, często towarzyszącej hiperkaliemii, podczas jednoczesnego stosowania spironolaktonu z chlorkiem amonu lub cholestyraminem. W przypadku jednoczesnego stosowania lek należy przyjmować 2–4 godziny przed lub 6 godzin po zastosowaniu zwrotników kwasów żółciowych. Zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego i w razie potrzeby — korektę dawki leku.

Preparaty wapnia i suplementy witaminy D — jednoczesne stosowanie może prowadzić do zmniejszenia wydalania wapnia z moczem i nasilenia jego resorpcji z kości. W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się monitorowanie stężenia wapnia we krwi, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek, a w razie potrzeby — korektę dawki lub odstawienie preparatów wapnia i/lub suplementów witaminy D.

Karbamazepina — jednoczesne stosowanie może nasilić hiponatremię. Dlatego zaleca się ostrożność i monitorowanie stężenia sodu we krwi.

Kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy (ACTH) — jednoczesne stosowanie może prowadzić do zaburzeń elektrolitowych, w szczególności hipokaliemii. W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się monitorowanie stężenia potasu we krwi, a w razie potrzeby — korektę dawki kortykosteroidów i ACTH.

Digoksyna — jednoczesne stosowanie może wydłużyć okres półtrwania digoksyny, co może prowadzić do podwyższenia jej stężenia we krwi i rozwoju toksyczności cyfrowinowej. Wywołane przez tiazydy zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia) nasilają toksyczność digoksyny, co może prowadzić do rozwoju śmiertelnych arytmii. W przypadku jednoczesnego stosowania należy monitorować stężenie digoksyny we krwi i w razie potrzeby — skorygować dawkę oraz podawać suplementy potasu.

Diuretyki i leki obniżające ciśnienie — jednoczesne stosowanie może nasilić efekt hipotensyjny. Opisano rozwój hiperkaliemii podczas jednoczesnego stosowania spironolaktonu z inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE), inhibitorami receptora angiotensyny II oraz inhibitorami aldosteronu. W przypadku jednoczesnego stosowania należy zmniejszyć dawkę leków obniżających ciśnienie, w szczególności blokerów kolan — o 50%.

Leki mogące wywoływać hiperkaliemię — jednoczesne stosowanie z tymi lekami może prowadzić do rozwoju ciężkiej hiperkaliemii.

Leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego (np. atropina, metoklopramid, domperydon) — jednoczesne stosowanie z lekami antycholinergicznymi może zwiększyć biodostępność diuretyków tiazydowych, a przy stosowaniu z prokinetykami — zmniejszyć ich biodostępność. W przypadku jednoczesnego stosowania może być potrzebna korekta dawki leku.

Eplerenon — jednoczesne stosowanie może prowadzić do rozwoju ciężkiej hiperkaliemii. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Leki stosowane w dnie (allopurinol, leki moczopędne moczyny, inhibitory ksyntynooksydazy) — tiazydowa hiperkalcemia może utrudnić kontrolę dna. Jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu z allopurinolem może zwiększyć częstość reakcji nadwrażliwości na allopurinol. W przypadku jednoczesnego stosowania może być potrzebna korekta dawki leków przeciwdniowych.

Heparyna, heparyna o niskiej masie cząsteczkowej — jednoczesne stosowanie może prowadzić do rozwoju ciężkiej hiperkaliemii. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Lit — jednoczesne stosowanie może prowadzić do zmniejszenia klirensu nerkowego litu i nasilenia jego toksyczności. Wspólne stosowanie tych leków wiązało się z rozwojem ostrej niewydolności nerek (czasem ze skutkiem śmiertelnym). Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. W razie konieczności takiego stosowania należy zmniejszyć dawkę litu o 50% i dokładnie monitorować jego stężenie we krwi.

Noradrenalina — jednoczesne stosowanie może prowadzić do zmniejszenia reakcji naczyniowej na noradrenaline. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów poddawanych znieczuleniu regionalnemu lub ogólnemu. Należy rozważyć odstawienie leku przed planowanymi zabiegami operacyjnymi.

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID) — jednoczesne stosowanie może prowadzić do zmniejszenia wydajności natriuretycznej diuretyków z powodu hamowania wewnątrznerkowego syntezy prostaglandyn i zmniejszenia działania moczopędnego spironolaktonu. NSAID-indukowane hamowanie syntezy prostaglandyn, prowadzące do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, oraz tiazydowe zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca. Opisano rozwój hiperkaliemii podczas jednoczesnego stosowania indometacyny i diuretyków zatrzymujących potas. Jednak wykazano, że kwas acetylosalicylowy nie zmienia działania spironolaktonu na ciśnienie tętnicze, poziom elektrolitów we krwi, poziom azotu mocznika ani aktywność reniny we krwi u pacjentów z nadciśnieniem. W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu we krwi, czynności nerek i ciśnienia tętniczego, a w razie potrzeby — korektę dawki NSAID.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) (np. citalopram, escitalopram, sertalina) — jednoczesne stosowanie może prowadzić do rozwoju hiponatremii. Jednoczesne stosowanie z ostrożnością, zaleca się monitorowanie stężenia sodu we krwi.

Miorelaksy kururopodobne (np. tubokuraryna) — jednoczesne stosowanie może nasilić działanie tych środków.

Topiramata — jednoczesne stosowanie może prowadzić do rozwoju hipokaliemii i tiazydowego zwiększenia stężenia topiramatu we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się monitorowanie stężenia potasu i topiramatu we krwi, a w razie potrzeby — korektę dawki topiramatu i suplementację potasem.

Abirateron — spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększyć poziom antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego leczonych abirateronem. Stosowanie z abirateronem nie jest zalecane.

Interakcje z pożywieniem.

Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie z posiłkiem zwiększa Cmax i AUC spironolaktonu i jego aktywnego metabolitu kanrenonu. U 9 pacjentów przyjmujących spironolakton w dawce 200 mg jednocześnie z posiłkiem zaobserwowano statystycznie istotny dwukrotny wzrost wartości AUC(0–24) i Cmax dla spironolaktonu oraz 1,4-krotny wzrost dla kanrenonu. Kliniczne znaczenie takiego zwiększenia ekspozycji nie jest ustalone.

W przypadku przyjmowania leku jednocześnie z posiłkiem należy monitorować objawy związane z nadmierną ekspozycją, takie jak podwyższenie stężenia potasu we krwi i inne poważne objawy, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, u osób starszych, kobiet w ciąży i karmiących piersią (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Interakcje podczas badań laboratoryjnych.

Tiazydy mogą również obniżać poziom jodu związanego z białkiem bez wpływu na czynność tarczycy. Stosowanie leku należy przerwać przed badaniami czynności przytarczyc. Wykazano, że hydrochlorotiazyd zwiększa 24-godzinną szybkość wychwytu i poziom wchłoniętego przez tarczycę 131I.

Opisano, że spironolakton lub jego metabolity mogą wpływać na wyniki oznaczania digoksyny metodami radioimmunologicznymi. Jednoczesne stosowanie spironolaktonu z digoksyną u zdrowych ochotnikach prowadziło do wzrostu stężenia spironolaktonu we krwi 2–4-krotnie w ciągu 2–24 godzin. Stężenie digoksyny we krwi również wzrastało. Jednoczesne stosowanie tych leków należy prowadzić pod nadzorem lekarza, a w razie potrzeby — skorygować dawkę zarówno spironolaktonu, jak i digoksyny.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Stosowanie wyłącznie z wskazań.

Lek należy stosować wyłącznie w stanach wymienionych w punkcie „Wskazania”.

Stosowanie suplementów potasu.

Nie zaleca się przyjmowania suplementów potasu, innych moczopędów zatrzymujących potas ani przestrzegania diety o wysokiej zawartości potasu podczas stosowania leku, ponieważ może to prowadzić do hiperkaliemii.

Ryzyko działania rakotwórczego.

W badaniach toksyczności przewlekłej spironolaktonu przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono działanie rakotwórcze. W okresie pogwarancyjnym stosowania leku zgłaszano przypadki rozwoju raka piersi oraz innych nowotworów (w przewodzie pokarmowym, trzustce itp.).

Ryzyko niemelanocyticznego raka skóry.

W dwóch epidemiologicznych badaniach, opartych na danych Narodowego Rejestru Chorób Nowotworowych w Danii, stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia niemelanocyticznego raka skóry (BCC i SCC) wraz ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu. Jako możliwy mechanizm rozwoju niemelanocyticznego raka skóry wskazuje się działanie fotosensybilizujące hydrochlorotiazydu.

Pacjentom przyjmującym hydrochlorotiazyd należy poinformować o zwiększonym ryzyku niemelanocyticznego raka skóry oraz zalecić regularne sprawdzanie stanu skóry pod kątem nowych zmian, a także natychmiastowe zgłaszanie lekarzowi wszelkich podejrzanych zmian skórnych. W celu zmniejszenia ryzyka raka skóry pacjentów należy poinstruować o odpowiednich środkach zapobiegawczych, takich jak ograniczenie ekspozycji na promieniowanie słoneczne i ultrafioletowe oraz stosowanie odpowiedniej ochrony skóry w przypadku takiej ekspozycji. Wszelkie podejrzane zmiany skórne należy szybko zbadać, w tym przeprowadzić biopsję z badaniem histologicznym. U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. jasna karnacja, osobisty lub rodzinny wywiad raka skóry, długotrwała terapia immunosupresyjna) może być również konieczne ponowne rozważenie celowości stosowania hydrochlorotiazydu (patrz również punkt „Działania niepożądane”).

Wpływ na układ rozrodczy i gruczoły mlekowe.

Spironolakton może powodować rozwój ginekomastii, zależnej od dawki i długości trwania terapii, która zazwyczaj ustępuje po odstawieniu leku. W rzadkich przypadkach ginekomastia może utrzymywać się również po odstawieniu leku. W przypadku wystąpienia tej powikłania należy przerwać stosowanie leku.

Wpływ na metabolizm.

Podczas stosowania leku rzadko może dojść do rozwoju acydozy.

Zgłaszano przypadki przemijającego hiperchloremicznego acydozy metabolicznego, zazwyczaj w połączeniu z hiperkaliemią, u pacjentów z dekompensowaną marskością wątroby (nawet przy prawidłowej funkcji nerek). Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ostrym uszkodzeniem funkcji wątroby.

Hiperchloremiczny alkaloza występuje rzadko i bardzo rzadko – w ciężkiej postaci. Niedobór chlorków można skorygować stosując chlorek amonu (z wyjątkiem przypadków choroby nerek lub wątroby) i w znacznym stopniu zapobiegać mu poprzez normalne spożycie sodu/chlorków.

Wpływ na równowagę wodno-elektrolitową.

Podczas stosowania leku należy okresowo monitorować stężenia elektrolitów w osoczu, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Hiperkaliemia.

Podczas stosowania leku może dojść do rozwoju hiperkaliemii (czasem zakończonej śmiercią), zarówno przy nadmiernym spożyciu potasu, jak i bez niego, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, z zaburzeniami funkcji nerek oraz u chorych na cukrzycę. Nie należy przyjmować suplementów potasu podczas stosowania leku. Nie należy również stosować leku jednocześnie z innymi moczopędami zatrzymującymi potas, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), antagonistami receptora angiotensyny II, eplerenonem, innymi blokerami aldosteronu, nawet w przypadku stosowania środka moczopędnego, ponieważ wiąże się to z rozwojem ciężkiej hiperkaliemii (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jednoczesne stosowanie leku z heparyną, heparyną o niskiej masie cząsteczkowej lub innymi środkami lub w warunkach, które powodują hiperkaliemię, może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii (patrz punkty „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hiperkaliemia u pacjentów z cukrzycą. Lek należy stosować z ostrożnością u chorych na cukrzycę ze względu na zwiększony ryzyko hiperkaliemii. Należy sprawdzić funkcję nerek oraz stężenie potasu w osoczu przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać kontrolę w ciągu pierwszych kilku tygodni u pacjentów z grupy ryzyka, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w osoczu przed rozpoczęciem leczenia, po jednym tygodniu od rozpoczęcia lub zwiększenia dawki, co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, następnie co kwartał przez rok, a potem co 6 miesięcy.

Korekcję hiperkaliemii można przeprowadzić poprzez szybkie wstrzykiwanie dożylnie roztworu glukozy 20–50% w połączeniu z insuliną, stosując 0,25–0,5 jednostki insuliny na 1 g glukozy. W razie potrzeby zabieg można powtórzyć. Należy przerwać stosowanie leku i ograniczyć spożycie potasu.

Hiperkaliemia u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca. Ponieważ hiperkaliemia u pacjentów z niewydolnością serca może mieć śmiertelny skutek, podczas stosowania leku należy monitorować stężenie potasu w osoczu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania innych moczopędnych.

Należy unikać jednoczesnego stosowania preparatów potasu przy stężeniu potasu w osoczu > 3,5 mg-eq/l. Brak danych dotyczących pacjentów ze stężeniem kreatyniny w osoczu > 2,5 mg/dl lub niedawnym wzrostem stężenia kreatyniny > 25%.

Zaleca się monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w osoczu przed rozpoczęciem leczenia, po jednym tygodniu od rozpoczęcia lub zwiększenia dawki, co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, następnie co kwartał przez rok, a potem co 6 miesięcy. Należy przerwać stosowanie leku przy stężeniu potasu w osoczu > 5 mg-eq/l lub kreatyniny w osoczu > 4 mg/dl.

Hypokaliemia.

Podczas stosowania leku może dojść do rozwoju hipokaliemii, szczególnie przy nasilonym moczopędzeniu, ciężkiej marskości wątroby lub jednoczesnym stosowaniu środków zwiększających ryzyko jej wystąpienia. Należy monitorować stężenie potasu w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu leku z lekami zwiększającymi ryzyko hipokaliemii (antybiotyki aminoglikozydowe, cisplatyna, foszkarne, amfoterycyna B). Leczenie glikozydami nasilić może skutki metaboliczne hipokaliemii, szczególnie na serce. W przypadku wystąpienia tej powikłania należy przerwać stosowanie leku i przejść na stosowanie hydrochlorotiazydu z dodatkiem potasu (w razie potrzeby) lub na stosowanie spironolaktonu.

Hiponatriemia.

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z innymi moczopędami może dojść do rozwoju lub nasilenia hiponatriemii, objawiającej się suchością w ustach, pragnieniem, osłabieniem i sennością.

Podczas stosowania leku należy dokładnie monitorować stan pacjentów z niedoborem sodu i objawami zaburzeń równowagi elektrolitowej.

Podczas stosowania leku może dojść do rozwoju zespołu wyczerpania soli, który może objawiać się dezorientacją, podobnie jak w śpiączce wątrobowej. W przypadku wystąpienia tej powikłania należy przerwać stosowanie leku i zapewnić podanie sodu.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, ponieważ zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej mogą prowadzić do rozwoju śpiączki wątrobowej. W leczeniu marskości wątroby towarzyszącej obrzękom/ascytem, wymagającej wysokich dawek leku, zaleca się zmniejszenie dawki po osiągnięciu maksymalnego efektu moczopędnego w celu uniknięcia odwodnienia. W przypadku wystąpienia dezorientacji należy tymczasowo przerwać stosowanie leku.

Wpływ na układ nerwowy.

Przy jednoczesnym stosowaniu z moczopędami tiazydowymi zmniejsza się klirens nerkowy litu i nasila się jego toksyczność. Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (czasem zakończonej śmiercią). Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. W razie konieczności takiego stosowania może być wymagane zmniejszenie dawki litu (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wpływ na narządy wzroku.

Hydrochlorotiazyd może powodować rozwój idiosynkrazji prowadzącej do wycieku w warstwie naczyniowej, defektu pola widzenia, przemijającego nadwzroczności i ostrej glaukomu kątowego. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu kilku godzin do kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia i obejmują gwałtowne osłabienie ostrości widzenia lub ból oczu. Brak leczenia ostrej glaukomu kątowego może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku. W przypadku wystąpienia tej powikłania należy natychmiast przerwać stosowanie leku. Jeżeli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć możliwość leczenia operacyjnego lub chirurgicznego. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej glaukomu kątowego obejmują wcześniejszą nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów lub penicylin.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może dojść do jego kumulacji, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek – do azotemii. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek, ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) oraz z anurią.

Wpływ na funkcję rozrodczą.

Spironolakton obniżał płodność u samic myszy i wydłużał długość cyklu estralnego u samic szczurów.

Wpływ na skórę.

Podczas stosowania moczopędnych tiazydowych zgłaszano przypadki reakcji na światło. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy przerwać stosowanie leku.

Ryzyko ostrej toksyczności oddechowej.

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc rozwija się zazwyczaj w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowe objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. W przypadku podejrzenia ARDS należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie. Leku nie należy stosować pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Inne.

Podczas stosowania leku może dojść do rozwoju hipotensji ortostatycznej, która może nasilać się przy jednoczesnym przyjmowaniu alkoholu, barbituranów lub środków odurzających.

Przy długotrwałym stosowaniu tiazydów u niektórych pacjentów obserwowano hiperkalcemię i hipofosfatemię spowodowane patologicznymi zmianami w gruczołach przytarczycznych.

Podczas stosowania pochodnych sulfonamidów, w tym tiazydów, zgłaszano nasilenie się toczeń układowy (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Podczas leczenia tiazydami możliwe jest wzrost stężenia kwasu moczowego w osoczu. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z hiperurykemią lub z wywiadem podagry. W razie jednoczesnego stosowania może być konieczna korekta dawki leków przeciwpodagrowych.

Podczas leczenia tiazydami u pacjentów z cukrzycą lub przedcukrzycą możliwe jest podniesienie stężenia glukozy w osoczu. W razie jednoczesnego stosowania może być konieczna korekta dawki insuliny lub leków hipoglikemicznych.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub malabsorpcją glukozy-galaktozy.

Lek zawiera lak aluminiowy tartrazyny (E 102) i lak aluminiowy żółci zachodniej FCF (E 110), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań stosowania leku u kobiet w ciąży. W badaniach przedklinicznych spironolakton powodował działanie endokrynne, w tym progestagenowe i antyandrogenowe.

Główny metabolit spironolaktonu, kanrenon, przenika do mleka matki. Tiazydy w niewielkich ilościach przenikają do mleka matki i w wysokich dawkach mogą hamować produkcję mleka poprzez nasilenie moczopędzenia. W przypadku stosowania leku należy przerwać karmienie piersią.

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Podczas stosowania leku może dojść do rozwoju senności i zawrotów głowy. Pacjenci powinni zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub obsłudze urządzeń, aż do ustalenia odpowiedzi na leczenie.

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Optymalna dawka jest ustalana poprzez dopasowanie dawek poszczególnych składników.

Ocena optymalnej dawki leku powinna być przeprowadzana przez okres 2 tygodni.

Możliwa jest interakcja farmakokinetyczna leku z pożywieniem i może być wymagana korekta dawkowania.

Obniżenie u dorosłych (niewydolność serca zastoinowa, marskość wątroby lub zespół nerczycowy)

Zwykła dawka utrzymująca to 50–100 mg każdego składnika na dobę, podzielona na 1 lub kilka dawek. Możliwe zastosowanie w dawce 50–200 mg każdego składnika na dobę, w zależności od odpowiedzi na wstępną korektę dawki.

Obniżenie u dzieci.

Zwykła dawka utrzymująca leku powinna zapewniać 1,65–3,3 mg spironolaktonu na kilogram masy ciała.

Hipertensja esencjalna.

Ze względu na fakt, że lek wzmaga działanie leków przeciwhypertensyjnych, szczególnie blokerów kanałów węzłowych, w przypadku stosowania jednoczesnego należy zmniejszyć dawkę tych leków o co najmniej 50 %.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały ustalone.

Dopuszczalne jest ograniczone stosowanie u dzieci w przypadku obniżenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przedawkowanie.

Objawy: nudności, wymioty, senność, zawroty głowy, obniżenie poziomu świadomości, śpiączka, dezorientacja, biegunka, wysypki makulopapularne i rumieniowe. Objawy te zazwyczaj ustępują po odstawieniu leku. Możliwe nasilenie hiperkaliemii. Zgłaszano przypadki wystąpienia purpury małopłytkowej i granulocytopenii.

Leczenie. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie leku i ograniczyć spożycie potasu. Nie istnieje specyficzny antydotum.

Efekty uboczne.

Najczęstsze efekty uboczne to ginekomastia i zaburzenia przewodu pokarmowego. Te działania są zwykle odwracalne po zaprzestaniu stosowania leku. W rzadkich przypadkach objawy ginekomastii mogą utrzymywać się.

Spironolakton

Najczęstsze efekty uboczne to ginekomastia i zaburzenia przewodu pokarmowego.

Zgłaszano również następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem spironolaktonu:

Ze strony krwi i układu limfatycznego:

leukopenia (w tym agranulocytoza), trombocytopenia, anemia.

Ze strony układu odpornościowego:

reakcje nadwrażliwości, w tym gorączka lekowa, pokrzywka, wypryski makulopapularne i rumieniowe, reakcje anafilaktyczne, zapalenie naczyń, swędzenie, wysypka.

Ze strony metabolizmu i odżywiania:

nierównowaga elektrolitów (alkalozę hipochlorymową, hiponatremię, hipokaliemię, hiperkaliemię) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ze strony psychiki:

zamieszanie, zaburzenia libidum.

Ze strony układu nerwowego:

ataksja, zawroty głowy, ból głowy, senność, letarg.

Ze strony przewodu pokarmowego:

krwawienie żołądkowe, owrzodzenie, zapalenie żołądka, biegunka, skurcze, nudności, wymioty.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

mieszana toksyczność cholestatyczna/hepatocelularna (czasem zakończona śmiercią).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

skurcze mięśni łydki, rabdomioliza, ból mięśni, osłabienie.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

ginekomastia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), dysfunkcja erektylna, niemożność osiągnięcia i utrzymania erekcji, nieprawidłowy spermatogeneza (obniżona ruchliwość i liczba plemników), nieregularne miesiączkowanie lub amenorrea, krwawienie pomenopauzalne, ból piersi, dobrej jakości nowotwór gruczołu piersiowego, rak piersi (w tym u pacjentów płci męskiej).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

zespoł Stevensa — Johnsona, toksyczne martwicze odłuszczenie nabłonka, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS), alopecia, hipertrychoza.

Ze strony nerek i dróg moczowych:

zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek).

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

niedobytu.

Chlortiazyd

Zgłaszano następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem chlortiazydu:

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej natury (w tym torbie i polipy): SKN (BCN i PCN).

Ze strony krwi i układu limfatycznego:

anemia aplastyczna, agranulocytoza, leukopenia, anemia hemolityczna, plamica małopłytkowa.

Ze strony układu odpornościowego:

reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, zapalenie naczyń nekrotyzujące, niewydolność oddechowa, w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc; fotosensybilizacja, gorączka, pokrzywka, wysypka, plamica (w tym plamica małopłytkowa).

Ze strony metabolizmu i odżywiania:

hipokaliemia, hiperglikemia, glukozuria, hipomagnezemia, hiponatremia, hiperurykemia, azotemia.

Ze strony układu nerwowego:

zawroty głowy, parestezje, zawroty głowy, ból głowy, niepokój.

Ze strony narządu wzroku:

wypływ naczyniówki, ostra krótkowzroczność, ostra jaskra z zamkniętym kątem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), przejściowe zamglenie wzroku, ksantopsja.

Ze strony układu oddechowego, narządów śródpiersia i klatki piersiowej:

bardzo rzadko — zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ze strony układu sercowo-naczyniowego:

hipotensja, w tym ortostatyczna, która może nasilać się przy jednoczesnym stosowaniu alkoholu, barbituranów, środków narkotycznych lub leków przeciwnadciśnieniowych.

Ze strony przewodu pokarmowego:

zapalenie trzustki, żółtaczka (wewnątrzwątrobowa cholestatyczna), biegunka, wymioty, zapalenie gruczołów ślinowych, skurcze, zaparcia, podrażnienie żołądka, nudności, brak apetytu.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

skurcze mięśni.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

wielopostaciowe rumienie, swędzenie, alopecia.

Ze strony nerek i dróg moczowych:

niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek, zapalenie nerek międzywątrobowych.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

osłabienie.

Doświadczenie po rejestracji.

Wyniki niektórych badań farmakoepidemiologicznych wskazują, że stosowanie chlortiazydu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju BCN i PCN. Systematyczny przegląd i metaanaliza pozwalają przypuszczać z wysokim stopniem niepewności, że wieloletnie (> 3 lata) stosowanie chlortiazydu doprowadziło do:

122 dodatkowych przypadków (95 % CI: 112–133) BCN na 1000 pacjentów leczonych chlortiazydem w porównaniu z tymi, którzy nie byli leczeni (metaanaliza 3 badań obserwacyjnych);
31 dodatkowych przypadków (95 % CI: 24–37) PCN na 1000 pacjentów leczonych chlortiazydem w porównaniu z tymi, którzy nie byli leczeni (metaanaliza 2 badań obserwacyjnych).

Bardzo rzadko w okresie po rejestracji zgłaszano poniższe działania niepożądane. Choć wyraźna przyczynowo-skutkowa zależność między tymi zjawiskami a stosowaniem kombinacji spironolakton/chlortiazyd nie została ustalona.

Infekcje i inwazje:

zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej natury (w tym torbie i polipy):

rak piersi (u mężczyzn i kobiet), nowotwór złośliwy (2 przypadki), mięsak macicy, rak trzustki (1 przypadek), przerzuty raka wątroby (1 przypadek), złośliwy nowotwór płuc, chłoniak.

Ze strony krwi i układu limfatycznego:

trombocytopenia, agranulocytoza, anemia, leukopenia.

Ze strony układu odpornościowego:

reakcje nadwrażliwości.

Ze strony układu endokrynnego:

zespoł nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNS ADH) (2 przypadki), nieprawidłowy poziom ADH we krwi, nadczynność tarczycy.

Ze strony metabolizmu i odżywiania:

hiponatremia, hipomagnezemia, hiperkaliemia, hipochloremia, hiperkalcemia, odwodnienie, zmniejszenie apetytu, kwasica metaboliczna, zwiększenie tkanki tłuszczowej w okolicy brzucha (po roku leczenia), hipoglikemia.

Ze strony psychiki:

zamieszanie, dezorientacja, depresja (1 przypadek), agresja, pobudzenie, zachowanie nietypowe, próba samobójcza (1 przypadek).

Ze strony układu nerwowego:

senność, zawroty głowy / zaburzenia równowagi, śpiączka (w tym wątrobowa) (1 przypadek), utrata (1 przypadek) / zmiana / przytłumienie świadomości, omdlenie, drgawki (1 przypadek), zaburzenia krążenia mózgowego, w tym ostre, obrzęk mózgu, parestezja.

Ze strony narządu słuchu i błędnika:

zawroty głowy.

Ze strony serca:

bradykardia (2 przypadki), zawał mięśnia sercowego, tachykardia (1 przypadek), arytmia, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, blok wewnątrzkomorowy, blok prawej nogi pęczka Hisa, niewydolność serca (w tym zastoinowa) (1 przypadek), niewydolność prawej komory, tachykardia komorowa polimorficzna typu piruet (torsade de pointes).

Ze strony naczyń:

hipotensja ortostatyczna, hipotensja, kolaps krążeniowy, miażdżyca (1 przypadek), wstrząs hemoragiczny (1 przypadek), krwawienie (1 przypadek).

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia:

dyspne, włóknienie płuc (1 przypadek), niewydolność oddechowa, zakrzepica płucna (1 przypadek), obrzęk płuc, choroba międzykomórkowa płuc, kaszel.

Ze strony przewodu pokarmowego:

wymioty, nudności, biegunka, ostre zapalenie trzustki (nekrotyzujące, nawrotowe), ból brzucha, krwawienie przewodu pokarmowego (krwawienie doodbytnicze), zaparcia, melena.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

żółtaczka, cholestaza, zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, steatoza/necroza/niewydolność wątroby (po 1 przypadku dla każdego zjawiska).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

plamica, swędzenie, wypryski makulopapularne i rumieniowe, fotosensybilizacja, zapalenie pęcherzykowe, egzema, toksyczne martwicze odłuszczenie nabłonka/wysypka, pemfigoid.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

rabdomioliza, ból mięśni, osłabienie mięśni, toczeń układowy.

Ze strony nerek i dróg moczowych:

niewydolność nerek (ostra, przewlekła), zaburzenia funkcji nerek, zapalenie nerek międzywątrobowych, oliguria (1 przypadek), anuria.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

niedobytu, osłabienie, gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki (obwodowe i inne), nagła śmierć (1 przypadek).

Badania:

spadek masy ciała, wzrost stężenia kreatyniny, gammaglutamylotranspeptydazy, asparginianaminotransferazy, alaninianaminotransferazy, transaminaz we krwi, przyrost masy ciała w wyniku zwiększenia obrzęku obwodowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blisterze; 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

UORLID MEDICIN ILAC SAN. VE TİDŽ. A.Š., Turcja /

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi Nr 50 Gunesli Bagcilar/Stambuł, Turcja /

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Wniosek składający.

WORLD MEDICINE, Sp. z o.o., Ukraina /

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.