ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Spironol-N (Spinol-H)

Composizione:

Principi attivi: spironolattone, idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film contiene 25 mg di spironolattone e 25 mg di idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film contiene 50 mg di spironolattone e 50 mg di idroclorotiazide;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; amido di mais; povidone K30; sodio amiloglobilato; stearato di magnesio; rivestimento filmogeno: Opadry® II Orange 85F230087 [alcool polivinilico, macrogol, talco, lacca alluminica giallo FCF (E 110), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), lacca alluminica tartrazina (E 102)].

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 25/25 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film di colore arancione, con incisione "NOLX" su un lato;

compresse da 50/50 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film di colore arancione, con linea di divisione e incisione "NOLX 50" su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Combinazioni di diuretici con agenti risparmiatori di potassio.

Codice ATC C03E A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale è una combinazione di due agenti diuretici con diversi meccanismi e localizzazioni d'azione, che garantisce effetti diuretici e antipertensivi additivi. Inoltre, lo spironolattone riduce l'escrezione urinaria di potassio, che potrebbe essere causata dall'assunzione di idroclorotiazide.

L'effetto diuretico dello spironolattone è determinato dalla sua azione antagonista specifica nei confronti dell'aldosterone (ormone mineralcorticosteroideo della corticale del surrene): si lega in modo competitivo ai recettori dell'aldosterone e altera lo scambio sodio-potassio nei tubuli contorti distali del rene.

L'idroclorotiazide favorisce l'escrezione di sodio e acqua principalmente riducendo il loro riassorbimento nel segmento corticale diluente dei tubuli distali renali.

Sia lo spironolattone che l'idroclorotiazide riducono il contenuto di sodio nell'organismo, il volume plasmatico, la massa corporea e la pressione arteriosa. Gli effetti diuretici e antipertensivi si potenziano con l'uso concomitante.

Lo spironolattone riduce efficacemente la pressione arteriosa sistolica e diastolica nei pazienti con iperaldosteronismo primario. È altresì efficace nella maggior parte dei casi di ipertensione arteriosa (essenziale), nonostante la secrezione di aldosterone possa essere entro i limiti normali.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP).

Sulla base dei dati degli studi epidemiologici è stato osservato un legame tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. Uno studio ha incluso 71533 pazienti con carcinoma basocellulare (CBC) e 8629 pazienti con carcinoma a cellule squamose (CCS), corrispondenti a 1430833 e 172462 pazienti nel gruppo di controllo, rispettivamente. Con un elevato livello di utilizzo di idroclorotiazide (dose cumulativa ≥ 50000 mg) è stato osservato un odds ratio aggiustato (OR) di 1,29 (95 % IC [intervallo di confidenza]: 1,23–1,35) per il CBC e di 3,98 (95 % IC: 3,68–4,31) per il CCS. Per entrambi il CBC e il CCS è stato osservato un chiaro rapporto dose-effetto. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra cancro del labbro e l'uso di idroclorotiazide: sono stati identificati 633 pazienti con cancro del labbro su 63067 pazienti nel gruppo di controllo (è stata utilizzata una strategia di campionamento corretta per il rischio). La dipendenza dose-effetto è stata dimostrata tramite un OR aggiustato pari a 2,1 (95 % IC: 1,7–2,6). L'OR aumentava fino a 3,9 (3,0–4,9) con un'elevata dose cumulativa di idroclorotiazide (~ 25000 mg) e fino a 7,7 (5,7–10,5) con la dose cumulativa più alta del medicinale (~ 100000 mg) (vedere anche la sezione «Particolari avvertenze per l'uso»).

Farmacocinetica.

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di spironolattone e idroclorotiazide in associazione. I parametri farmacocinetici di entrambi i principi attivi sono stati studiati separatamente.

Gli effetti dell'idroclorotiazide si manifestano nel giorno dell'assunzione, mentre l'effetto massimo dello spironolattone si osserva generalmente al terzo giorno.

Spironolattone.

Absorbimento.

Dopo somministrazione orale di spironolattone, il grado di assorbimento dal tratto gastrointestinale è di circa il 75%. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. Dopo somministrazione di una dose di 500 mg, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) è stata osservata dopo 25–40 minuti.

Quando lo spironolattone viene assunto con il cibo, le concentrazioni nel plasma e quelle dei suoi metaboliti sono significativamente più elevate rispetto all'assunzione a digiuno.

Distribuzione.

Lo spironolattone e il suo metabolita canrenone sono legati alle proteine plasmatiche per oltre il 90%.

Metabolismo.

Lo spironolattone viene ampiamente metabolizzato nel fegato, formando diversi metaboliti, tra cui canrenone e 7-tiomethylspironolactone, entrambi farmacologicamente attivi.

Dopo una singola dose orale, circa il 25–30% della dose somministrata di spironolattone si trasforma in canrenone, la cui Cmax si raggiunge dopo 2–4 ore. Dopo una singola dose di spironolattone compresa tra 25 e 200 mg, si osserva una relazione lineare tra dose e livello plasmatico di canrenone.

La riduzione della concentrazione plasmatica di canrenone è caratterizzata da una cinetica bifasica. Nella prima fase, della durata di 3–12 ore, la concentrazione plasmatica di canrenone diminuisce più rapidamente rispetto alla seconda fase, che dura da 12 a 96 ore. I dati sul clearance di canrenone indicano un grado di accumulo più elevato con l'uso ripetuto di spironolattone a dosi di 25 mg quattro volte al giorno rispetto a 100 mg una volta al giorno.

Eliminazione.

Entro 6 giorni, il 53% della dose somministrata di spironolattone viene escreto con le urine e circa il 20% con la bile.

Idroclorotiazide.

Absorbimento.

Dopo somministrazione orale, l'idroclorotiazide viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo una singola dose orale di 25 mg, 50 mg, 100 mg e 200 mg, il grado di assorbimento varia tra il 50–63% e non dipende dalla dose. La Cmax viene raggiunta entro 1–2 ore dall'assunzione. L'inizio dell'effetto si osserva dopo 1 ora e la durata dell'effetto è di 4–5 ore. Quando l'idroclorotiazide viene assunta con il cibo, la sua concentrazione plasmatica è significativamente inferiore rispetto all'assunzione a digiuno.

Distribuzione.

L'idroclorotiazide si distribuisce nel liquido extracellulare e non si accumula praticamente nei tessuti periferici, ad eccezione dei reni. È legato alle proteine plasmatiche per il 40% e si accumula negli eritrociti (il meccanismo di questo fenomeno non è noto). Il rapporto tra la concentrazione negli eritrociti e quella nel plasma è di 3,5:1. Il volume di distribuzione dell'idroclorotiazide è di circa 3–4 l/kg.

Metabolismo.

L'idroclorotiazide viene minimamente metabolizzato nel fegato. Una parte significativa della dose somministrata viene escreta nelle urine in forma immodificata.

Eliminazione.

L'idroclorotiazide viene praticamente completamente escreto in forma immodificata attraverso i reni ed è rilevabile nell'urina entro 1 ora dall'assunzione. Dopo somministrazione orale di dosi comprese tra 25 mg e 65 mg, circa il 50–70% della dose somministrata viene escreto nelle urine entro 24 ore. L'emivita di eliminazione è di circa 4–5 ore. Dopo dosi di 12,5 mg, 25 mg, 50 mg e 75 mg, il clearance renale dell'idroclorotiazide è compreso tra 319 e 345 ml/min.

Gruppi particolari di pazienti.

Pazienti con insufficienza epatica.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici sull'associazione spironolattone/idroclorotiazide in pazienti con insufficienza epatica. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate. L'uso del medicinale è controindicato nei pazienti con malattie epatiche gravi o progressive (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con insufficienza renale.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici sull'associazione spironolattone/idroclorotiazide in pazienti con insufficienza renale. L'uso del medicinale è controindicato nei pazienti con anuria, insufficienza renale acuta e gravi alterazioni della funzionalità renale (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici sull'associazione spironolattone/idroclorotiazide nei pazienti anziani. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze per l'uso»).

Bambini.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici sull'associazione spironolattone/idroclorotiazide nei bambini. La sicurezza e l'efficacia dell'uso nei bambini non sono state stabilite.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nel caso di edemi:

nell'insufficienza cardiaca congestizia:

eliminazione di edemi ed eccesso di sodio nell'organismo in caso di insufficiente efficacia o intolleranza ad altri farmaci;
eliminazione dell'ipokaliemia indotta da diuretici in caso di inopportunità di utilizzare altri farmaci;
nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che assumono glicosidi cardiaci, in caso di insufficiente efficacia o inopportunità di utilizzare altri farmaci;

in caso di cirrosi epatica accompagnata da edemi e/o ascite (in questa condizione il livello plasmatico di aldosterone può essere significativamente elevato):

terapia di supporto in combinazione con riposo a letto e limitazione dell'assunzione di liquidi e sodio;

nel sindrome nefrotica: (la combinazione di spironolattone e idroclorotiazide non influenza il processo patologico di base):

in caso di risposta inadeguata alla terapia con glucocorticosteroidi e altri diuretici.

Ipertensione essenziale:

in caso di insufficiente efficacia o inopportunità di utilizzare altri farmaci;
eliminazione dell'ipokaliemia indotta da diuretici in caso di inopportunità di utilizzare altri farmaci.

I preparati combinati con dosi fisse non sono indicati per il trattamento iniziale. Per il paziente devono essere stabilite separatamente le dosi efficaci di ciascun componente. Se la combinazione fissa contiene una dose precedentemente determinata durante la titolazione, può essere più conveniente utilizzare il farmaco combinato per il trattamento del paziente. Se durante la terapia di mantenimento è necessario modificare la dose, è opportuno utilizzare i singoli farmaci spironolattone e idroclorotiazide.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi, ai diuretici tiazidici, ad altri derivati delle sulfonamidi e/o agli eccipienti del medicinale.
Insufficienza renale acuta, grave compromissione della funzionalità renale (FGR [velocità di filtrazione glomerulare] inferiore a 30 ml/min/1,73 m²), anuria.
Gravi o progressive malattie epatiche.
Morbo di Addison.
Iperkaliemia.
Ipercalcemia.
Associazione con eplerenone (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Associazione con eparina, eparina a basso peso molecolare (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Gravidanza e allattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’associazione con altri farmaci può determinare le seguenti interazioni.

Alcol, barbiturici, farmaci narcotici — l’associazione può potenziare l’ipotensione ortostatica. Tale combinazione va evitata, specialmente all’inizio del trattamento.

Anfotericina B — l’associazione può aumentare il rischio di ipokaliemia indotta da tiazidici. In caso di associazione si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antidiabetici — l’associazione può compromettere il controllo della glicemia a causa dell’iperglicemia indotta da tiazidici. In tali casi il fabbisogno di insulina e di altri farmaci antidiabetici può aumentare, diminuire o rimanere invariato. L’iperglicemia e la glicosuria possono manifestarsi in pazienti in stato prediabetico. Sono stati riportati casi di eritema multiforme in seguito all’associazione con glibenclamide. In caso di associazione si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di glucosio e, se necessario, la correzione della dose dei farmaci antidiabetici e l’assunzione di integratori di potassio.

Farmaci antineoplastici (inclusi ciclofosfamide e metotrexate) — l’associazione può ridurre la clearance renale dei farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressivi. In caso di associazione si raccomanda il monitoraggio degli esami ematici e, se necessario, la correzione della dose dei farmaci citotossici.

Antipirina — l’associazione può potenziare il metabolismo di quest’ultima.

Atorvastatina / furosemide / acido acetilsalicilico — sono stati riportati casi di epatite, pancreatite e esito fatale in seguito all’associazione di questa combinazione con la combinazione idroclorotiazide/spironolattone.

Sequestranti degli acidi biliari — l’associazione può determinare il legame dei diuretici tiazidici nell’intestino e una riduzione dell’assorbimento nel tratto gastrointestinale del 43–85%. L’assunzione di idroclorotiazide 4 ore dopo l’assunzione di acidi biliari riduce il suo assorbimento del 30–35%. Sono stati inoltre riportati casi di acidosi metabolica ipercloremica, spesso associata a iperkaliemia, in seguito all’associazione di spironolattone con cloruro di ammonio o colestiramina. In caso di associazione, il medicinale deve essere assunto 2–4 ore prima o 6 ore dopo l’assunzione dei sequestranti degli acidi biliari. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa e, se necessario, la correzione della dose del medicinale.

Preparati di calcio e integratori di vitamina D — l’associazione può ridurre l’escrezione renale di calcio e potenziarne il riassorbimento osseo. In caso di associazione si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di calcio, specialmente in caso di assunzione di dosi elevate, e, se necessario, la correzione o la sospensione dei preparati di calcio e/o degli integratori di vitamina D.

Carbamazepina — l’associazione può potenziare l’iponatriemia. Si raccomanda pertanto cautela e monitoraggio dei livelli plasmatici di sodio.

Corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH) — l’associazione può determinare carenze elettrolitiche, in particolare ipokaliemia. In caso di associazione si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio e, se necessario, la correzione della dose di corticosteroidi e ACTH.

Digossina — l’associazione può aumentare il tempo di dimezzamento della digossina, portando a un aumento dei suoi livelli plasmatici e al rischio di tossicità digitale. Le alterazioni elettrolitiche indotte da tiazidici (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesemia) potenziano la tossicità della digossina, con possibile insorgenza di aritmie letali. In caso di associazione si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di digossina e, se necessario, la correzione della dose e l’assunzione di integratori di potassio.

Diuretici e farmaci antipertensivi — l’associazione può potenziare l’effetto antipertensivo. Sono stati riportati casi di iperkaliemia in seguito all’associazione di spironolattone con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), inibitori dei recettori dell’angiotensina-II e inibitori dell’aldosterone. In caso di associazione si raccomanda la riduzione della dose dei farmaci antipertensivi, in particolare dei ganglioplegici — del 50%.

Farmaci in grado di indurre iperkaliemia — l’associazione con questi farmaci può determinare lo sviluppo di grave iperkaliemia.

Farmaci che influenzano la motilità gastrointestinale (ad esempio atropina, metoclopramide, domperidone) — l’associazione con farmaci anticolinergici può aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici, mentre con farmaci procinetici può ridurla. In caso di associazione può essere necessaria la correzione della dose del medicinale.

Eplerenone — l’associazione può determinare lo sviluppo di grave iperkaliemia. L’associazione è controindicata.

Farmaci per il trattamento della gotta (allopurinolo, uricosurici, inibitori della xantina ossidasi) — l’associazione può compromettere il controllo della gotta a causa dell’ipercalcemia indotta da tiazidici. L’associazione di idroclorotiazide con allopurinolo può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo. In caso di associazione può essere necessaria la correzione della dose dei farmaci antigotta.

Eparina, eparina a basso peso molecolare — l’associazione può determinare lo sviluppo di grave iperkaliemia. L’associazione è controindicata.

Litio — l’associazione può ridurre la clearance renale del litio e potenziarne la tossicità. L’uso concomitante di questi farmaci è stato associato allo sviluppo di insufficienza renale acuta (talvolta con esito fatale). L’associazione non è raccomandata. Se necessario, la dose di litio deve essere ridotta del 50% e devono essere effettuati controlli rigorosi dei livelli plasmatici.

Noradrenalina — l’associazione può ridurre la risposta vascolare alla noradrenalina. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti sottoposti ad anestesia regionale o generale. Si deve considerare la sospensione del medicinale prima di interventi chirurgici programmati.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) — l’associazione può ridurre l’efficacia natriuretica dei diuretici a causa dell’inibizione della sintesi intrarenale di prostaglandine e ridurre l’effetto diuretico dello spironolattone. L’inibizione della sintesi di prostaglandine indotta dai FANS, che riduce il flusso ematico renale, e la riduzione della velocità di filtrazione glomerulare indotta dai tiazidici possono portare a insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca. Sono stati riportati casi di iperkaliemia in seguito all’associazione di indometacina e diuretici risparmiatori di potassio. Tuttavia, è stato dimostrato che l’acido acetilsalicilico non altera l’effetto dello spironolattone sulla pressione arteriosa, sui livelli di elettroliti nel plasma, sul livello di azoto ureico o sull’attività renina plasmatica nei pazienti ipertesi. In caso di associazione si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio, della funzionalità renale e della pressione arteriosa e, se necessario, la correzione della dose dei FANS.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio citalopram, escitalopram, sertralina) — l’associazione può determinare lo sviluppo di iponatriemia. L’associazione deve avvenire con cautela e si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di sodio.

Farmaci miorilassanti di tipo curarizzante (ad esempio tubocurarina) — l’associazione può potenziare l’effetto di questi ultimi.

Topiramato — l’associazione può determinare lo sviluppo di ipokaliemia e un aumento della concentrazione plasmatica di topiramato indotto da tiazidici. In caso di associazione si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio e di topiramato e, se necessario, la correzione della dose di topiramato e l’assunzione di integratori di potassio.

Abiraterone — lo spironolattone si lega al recettore degli androgeni e può aumentare il livello di antigene prostatico specifico (PSA) nei pazienti con carcinoma della prostata in trattamento con abiraterone. L’uso concomitante con abiraterone non è raccomandato.

Interazione con il cibo.

È stato dimostrato che l’assunzione contemporanea con il cibo aumenta la Cmax e l’AUC dello spironolattone e del suo metabolita attivo canrenone. In 9 pazienti che assumevano spironolattone alla dose di 200 mg contemporaneamente al cibo, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei valori AUC(0–24) e Cmax per lo spironolattone di 2 volte e per il canrenone di 1,4 volte. Il significato clinico di questo aumento dell’esposizione non è stato stabilito.

In caso di assunzione del medicinale contemporaneamente al cibo, si raccomanda il monitoraggio di segni che potrebbero essere correlati a un’esposizione eccessiva, come l’aumento del livello di potassio nel plasma e altri sintomi gravi, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale ed epatica, nei pazienti anziani, nelle donne in gravidanza e in allattamento (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Interazione con esami di laboratorio.

I tiazidici possono ridurre il livello di iodio legato alle proteine senza influire sulla funzione tiroidea. L’assunzione del medicinale deve essere sospesa prima di effettuare esami sulla funzione paratiroidea. È stato dimostrato che l’idroclorotiazide aumenta la velocità di assorbimento delle 24 ore e il livello di assorbimento della 131I da parte della tiroide.

È stato riportato che lo spironolattone o i suoi metaboliti possono influenzare i risultati della determinazione della digossina con metodi radioimmunologici. L’associazione di spironolattone con digossina in volontari sani ha determinato un aumento della concentrazione di spironolattone nel plasma di 2–4 volte nel periodo 2–24 ore. Anche la concentrazione di digossina nel plasma aumentava. L’associazione di questi farmaci deve essere effettuata sotto supervisione medica e, se necessario, deve essere corretta la dose sia di spironolattone che di digossina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Uso solo in base alle indicazioni.

Il medicinale deve essere utilizzato solo in condizioni indicate nella sezione «Indicazioni».

Uso di integratori di potassio.

Durante l'uso del medicinale non è raccomandato l'assunzione di integratori di potassio, di altri diuretici risparmiatori di potassio o di una dieta ricca di potassio, poiché ciò potrebbe causare iperkaliemia.

Rischio di oncogenicità.

Negli studi di tossicità cronica dello spironolattone condotti sugli animali è stata osservata un'azione oncogena. Nel periodo post-registrazione sono stati segnalati casi di cancro al seno e di altre neoplasie (intestino, pancreas, ecc.).

Rischio di cancro cutaneo non melanoma.

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale del Cancro della Danimarca è stato osservato un aumento del rischio di sviluppo di cancro cutaneo non melanoma (BCC e SCC) con l'aumentare della dose cumulativa di idroclorotiazide. Un possibile meccanismo di sviluppo del cancro cutaneo non melanoma potrebbe essere l'azione fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide.

Ai pazienti che assumono idroclorotiazide deve essere comunicato il rischio di sviluppare cancro cutaneo non melanoma e si deve raccomandare di esaminare regolarmente la cute per la presenza di lesioni sospette, segnalando immediatamente al medico qualsiasi formazione cutanea sospetta. Per ridurre il rischio di cancro della pelle, i pazienti devono essere informati sulle misure preventive, come limitare l'esposizione ai raggi solari e ultravioletti e proteggere adeguatamente la pelle in caso di esposizione. Qualsiasi lesione cutanea sospetta deve essere esaminata tempestivamente, compresa la biopsia con esame istologico. Nei pazienti con fattori di rischio (ad es. pelle chiara, storia personale o familiare di cancro della pelle, terapia immunosoppressiva prolungata) può essere necessario rivalutare l'opportunità dell'uso di idroclorotiazide (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti sul sistema riproduttivo e sulle ghiandole mammarie.

Lo spironolattone può causare ginecomastia, dipendente dal dosaggio e dalla durata della terapia, che di solito regredisce dopo l'interruzione del trattamento. In rari casi la ginecomastia può persistere anche dopo la sospensione del medicinale. In caso di comparsa di tale complicanza, si deve interrompere l'uso del medicinale.

Effetti sul metabolismo.

Durante l'uso del medicinale è raro lo sviluppo di acidosi.

Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica ipercloremica transitoria, generalmente associata a iperkaliemia, in pazienti con cirrosi epatica scompensata (anche con funzionalità renale normale). Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità epatica acutamente compromessa.

L'alkalosi ipocloremica si verifica raramente e molto raramente in forma grave. La carenza di cloro può essere corretta con cloruro di ammonio (eccetto nei casi di malattia renale o epatica) e può essere in gran parte prevenuta con un normale apporto di sodio/cloro.

Effetti sull'equilibrio idroelettrolitico.

Durante l'uso del medicinale deve essere effettuato un monitoraggio periodico dei livelli plasmatici degli elettroliti, specialmente nei pazienti anziani e in quelli con alterata funzionalità renale o epatica.

Iperkaliemia.

Durante l'uso del medicinale è possibile lo sviluppo di iperkaliemia (talvolta con esito letale), sia con un eccessivo apporto di potassio che in sua assenza, specialmente nei pazienti anziani, con compromissione renale o con diabete mellito. Durante l'uso del medicinale non si devono assumere integratori di potassio. Non si deve usare contemporaneamente il medicinale con altri diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, eplerenone, altri bloccanti dell'aldosterone, anche se si assume un diuretico, poiché ciò è associato allo sviluppo di grave iperkaliemia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). L'uso contemporaneo del medicinale con eparina, eparina a basso peso molecolare o altri farmaci o in condizioni che causano iperkaliemia può portare a iperkaliemia grave (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Iperkaliemia nei pazienti con diabete mellito. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con diabete mellito a causa del rischio aumentato di iperkaliemia. Si deve verificare la funzionalità renale e i livelli plasmatici di potassio prima dell'inizio del trattamento e ripetere il controllo durante le prime settimane nei pazienti a rischio, specialmente negli anziani. Si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio e creatinina prima dell'inizio del trattamento, dopo una settimana dall'inizio o dall'aumento del dosaggio, mensilmente per i primi 3 mesi, poi trimestralmente per un anno e successivamente ogni 6 mesi.

La correzione dell'iperkaliemia può essere effettuata mediante somministrazione endovenosa rapida di soluzione di glucosio al 20-50% con insulina, usando da 0,25 a 0,5 unità di insulina per 1 grammo di glucosio. Se necessario, questa misura può essere ripetuta. Si deve interrompere l'uso del medicinale e limitare l'assunzione di potassio.

Iperkaliemia nei pazienti con insufficienza cardiaca moderata o grave. Poiché l'iperkaliemia nei pazienti con insufficienza cardiaca può avere esito letale, durante l'uso del medicinale si deve monitorare il livello di potassio nel plasma.

Si deve evitare l'uso contemporaneo di altri diuretici.

Si deve evitare l'uso contemporaneo di integratori di potassio quando il livello di potassio nel plasma è > 3,5 mEq/l. Non ci sono dati disponibili per pazienti con livello di creatinina nel plasma > 2,5 mg/dl o con un aumento recente del livello > 25%.

Si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio e creatinina prima dell'inizio del trattamento, dopo una settimana dall'inizio o dall'aumento del dosaggio, mensilmente per i primi 3 mesi, poi trimestralmente per un anno e successivamente ogni 6 mesi. Si deve interrompere l'uso del medicinale se il livello di potassio nel plasma è > 5 mEq/l o il livello di creatinina nel plasma è > 4 mg/dl.

Ipopotassiemia.

Durante l'uso del medicinale è possibile lo sviluppo di ipopotassiemia, specialmente in caso di diuresi accentuata, cirrosi epatica grave o uso contemporaneo di farmaci che aumentano il rischio di ipopotassiemia. Si deve effettuare il monitoraggio del livello di potassio nel plasma quando il medicinale viene usato contemporaneamente a farmaci che aumentano il rischio di ipopotassiemia (antibiotici aminoglicosidi, cisplatino, foscarnet e anfotericina B). Il trattamento con glicosidi cardiaci può accentuare gli effetti metabolici dell'ipopotassiemia, specialmente sul cuore. In caso di comparsa di tale complicazione, si deve interrompere l'uso del medicinale e passare all'uso di idroclorotiazide con aggiunta di potassio (se necessario) o all'uso di spironolattone.

Iponatriemia.

Con l'uso contemporaneo del medicinale con altri diuretici è possibile lo sviluppo o il peggioramento dell'iponatriemia, che si manifesta con bocca secca, sete, letargia e sonnolenza.

Durante l'uso del medicinale si deve effettuare un monitoraggio accurato dello stato dei pazienti con carenza di sodio e segni di squilibrio elettrolitico.

Durante l'uso del medicinale è possibile lo sviluppo di sindrome da esaurimento salino, che può manifestarsi con confusione mentale, come nell'encefalopatia epatica. In caso di comparsa di tale complicazione, si deve interrompere l'uso del medicinale e somministrare sodio.

Uso nei pazienti con alterata funzionalità epatica.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica, poiché il disequilibrio idroelettrolitico può portare allo sviluppo di coma epatico. Nel trattamento della cirrosi epatica con edema/ascite che richiede alte dosi del medicinale, si raccomanda di ridurre la dose una volta raggiunto l'effetto diuretico massimo, per evitare disidratazione. In caso di comparsa di confusione mentale, si deve sospendere temporaneamente l'uso del medicinale.

Effetti sul sistema nervoso.

Con l'uso contemporaneo con diuretici tiazidici si riduce il clearance renale del litio e aumenta la sua tossicità. Sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta (talvolta con esito letale). L'uso contemporaneo non è raccomandato. Se necessario, può essere richiesta una riduzione del dosaggio del litio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Effetti sugli organi della vista.

L'idroclorotiazide può causare lo sviluppo di idiosincrasia, portando a essudazione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi si manifestano generalmente da alcune ore a diverse settimane dopo l'inizio del trattamento e includono riduzione acuta dell'acuità visiva o dolore oculare. L'assenza di trattamento del glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a perdita irreversibile della vista. In caso di comparsa di tale complicazione, si deve interrompere immediatamente l'uso del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, si deve considerare la possibilità di un trattamento chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso includono la presenza di ipersensibilità anamnestica ai derivati dei sulfamidi o alla penicillina.

Uso nei pazienti con alterata funzionalità renale.

Con l'uso del medicinale in pazienti con alterata funzionalità renale è possibile lo sviluppo di accumulo del farmaco e, nei pazienti con grave insufficienza renale, di azotemia. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. Il medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza renale acuta, grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e anuria.

Effetti sulla funzione riproduttiva.

Lo spironolattone ha ridotto la fertilità nelle topoline e aumentato la durata del ciclo estrale nelle ratti.

Effetti sulla pelle.

Durante l'uso di diuretici tiazidici sono state segnalate reazioni di fotosensibilità. In caso di comparsa di tali reazioni, si deve interrompere l'uso del medicinale.

Rischio di tossicità respiratoria acuta.

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dopo l'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, si deve interrompere l'uso del medicinale e iniziare un trattamento appropriato. Il medicinale non deve essere usato nei pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Altri.

Durante l'uso del medicinale è possibile lo sviluppo di ipotensione ortostatica, che può essere accentuata dall'assunzione contemporanea di alcol, barbiturici o farmaci narcotici.

Con l'uso prolungato di tiazidi in alcuni pazienti sono state osservate ipercalcemia e ipofosfatemia dovute a alterazioni patologiche della paratiroide.

Durante l'uso di derivati dei sulfamidi, inclusi i tiazidi, sono stati segnalati casi di esacerbazione del lupus eritematoso sistemico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento con tiazidi è possibile un aumento del livello di acido urico nel plasma. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con iperuricemia o storia di gotta. In caso di uso contemporaneo può essere necessario aggiustare la dose dei farmaci antigottosi.

Durante il trattamento con tiazidi nei pazienti con diabete o prediabete è possibile un aumento del livello di glucosio nel plasma. In caso di uso contemporaneo può essere necessario aggiustare la dose di insulina o di farmaci ipoglicemizzanti.

Avvertenze riguardo agli eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio, pertanto non deve essere usato nei pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il medicinale contiene il lacco di alluminio tartrazina (E 102) e il lacco di alluminio giallo FCF (E 110), che possono causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza. Negli studi preclinici lo spironolattone ha causato effetti endocrini, inclusi effetti progestinici e antiandrogeni.

Il metabolita principale dello spironolattone, il canrenone, passa nel latte materno. I tiazidi passano in piccole quantità nel latte materno e, in dosi elevate, possono inibire la produzione di latte materno aumentando la diuresi. In caso di uso del medicinale, si deve interrompere l'allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante l'uso del medicinale è possibile lo sviluppo di sonnolenza e vertigini. I pazienti devono esercitare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari finché non sarà stabilita la risposta al trattamento.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale è destinato all'uso orale.

La dose ottimale viene determinata mediante titolazione dei suoi componenti.

La valutazione della dose ottimale del medicinale deve essere effettuata entro 2 settimane.

È possibile un'interazione farmacocinetica tra il medicinale e l'alimento e potrebbe essere necessaria una correzione della dose.

Edemi negli adulti (insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica o sindrome nefrotica)

La dose giornaliera di mantenimento abituale del medicinale è di 50–100 mg di ciascun componente, somministrati in una o più somministrazioni. È possibile l'uso a una dose di 50–200 mg di ciascun componente al giorno, in base alla risposta alla titolazione iniziale.

Edemi nei bambini.

La dose giornaliera di mantenimento abituale del medicinale deve garantire 1,65–3,3 mg di spironolattone per chilogrammo di peso corporeo.

Ipertensione essenziale.

Poiché il medicinale potenzia l'effetto degli agenti antipertensivi, specialmente dei bloccanti dei gangli, in caso di somministrazione concomitante si deve ridurre la dose di tali agenti almeno del 50%.

Bambini.

Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini.

È ammesso un uso limitato nei bambini in caso di edemi (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Sovradosaggio.

Sintomi: nausea, vomito, sonnolenza, vertigini, riduzione della coscienza, coma, confusione mentale, diarrea, eruzioni maculopapulari ed eritematose. Questi sintomi di solito scompaiono dopo l'interruzione del medicinale. È possibile un peggioramento dell'iperkaliemia. Sono stati segnalati casi di purpura trombocitopenica e granulocitopenia.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, si deve interrompere l'assunzione del medicinale e limitare l'assunzione di potassio. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni sono la ginecomastia e i disturbi gastrointestinali. Questi effetti sono generalmente reversibili dopo l'interruzione del farmaco. In rari casi, i sintomi di ginecomastia possono persistere.

Spironolattone

Gli effetti indesiderati più comuni sono la ginecomastia e i disturbi gastrointestinali.

Sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati associati all’uso dello spironolattone:

Dal sistema ematico e linfatico:

leucopenia (inclusa agranulocitosi), trombocitopenia, anemia.

Dal sistema immunitario:

reazioni di ipersensibilità, compresa febbre da farmaco, orticaria, eruzioni maculopapulari ed eritematose, reazioni anafilattiche, vasculite, prurito, eruzioni cutanee.

Dal metabolismo e nutrizione:

squilibrio elettrolitico (alcalosi ipocloremica, iponatriemia, ipokaliemia, iperkaliemia) (vedi sezione «Speciali avvertenze ed precauzioni per l’uso»).

Dalla psiche:

confusione mentale, disturbi del libido.

Dalla sistema nervoso:

atassia, vertigini, cefalea, sonnolenza, letargia.

Dall’apparato gastrointestinale:

emorragia gastrica, ulcera, gastrite, diarrea, crampi, nausea, vomito.

Dall’apparato epatobiliare:

tossicità mista colestasica/epatocellulare (talvolta con esito fatale).

Dall’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

crampi ai polpacci, rabdomiolisi, mialgia, debolezza.

Dall’apparato riproduttivo e ghiandole mammarie:

ginecomastia (vedi sezione «Speciali avvertenze ed precauzioni per l’uso»), disfunzione erettile, incapacità di raggiungere e mantenere l’erezione, alterazioni dello spermatogenesi (ridotta motilità e numero di spermatozoi), irregolarità mestruali o amenorrea, emorragia post-menopausale, dolore al seno, neoplasia benigna della mammella, cancro della mammella (inclusi pazienti di sesso maschile).

Dalla cute e tessuti sottocutanei:

sindrome di Stevens — Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), alopecia, ipertricosi.

Dai reni e apparato urinario:

alterazione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

malessere.

Idroclorotiazide

Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati associati all’uso dell’idroclorotiazide:

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi): NMSC (BCC e SCC).

Dal sistema ematico e linfatico:

anemia aplastica, agranulocitosi, leucopenia, anemia emolitica, purpura trombocitopenica.

Dal sistema immunitario:

reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche, vasculite necrotizzante, distress respiratorio, inclusi pneumonite e edema polmonare; fotosensibilizzazione, febbre, orticaria, eruzioni cutanee, purpura (inclusa trombocitopenica).

Dal metabolismo e nutrizione:

ipokaliemia, iperglicemia, glucosuria, ipomagnesiemia, iponatriemia, iperuricemia, azotemia.

Dal sistema nervoso:

vertigini, parestesie, capogiri, cefalea, agitazione.

Dagli organi della vista:

versamento coroideale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso (vedi sezione «Speciali avvertenze ed precauzioni per l’uso»), offuscamento transitorio della vista, xantopsia.

Dall’apparato respiratorio, mediastino e torace:

molto raramente — sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedi sezione «Speciali avvertenze ed precauzioni per l’uso»).

Dal sistema cardiovascolare:

ipotensione, compresa ortostatica, che può essere accentuata dall’assunzione concomitante di alcol, barbiturici, narcotici o farmaci antipertensivi.

Dall’apparato gastrointestinale:

pancreatite, ittero (colestatico intraepatico), diarrea, vomito, sialoadenite, crampi, stipsi, irritazione gastrica, nausea, anoressia.

Dall’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

crampi muscolari.

Dalla cute e tessuti sottocutanei:

eritema multiforme, prurito, alopecia.

Dai reni e apparato urinario:

insufficienza renale, alterazione della funzione renale, nefrite interstiziale.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

debolezza.

Esperienza post-commercializzazione.

I risultati di alcuni studi farmacoepidemiologici indicano che l’uso dell’idroclorotiazide è associato a un aumento del rischio di sviluppare BCC e SCC. Una revisione sistematica e un meta-analisi permettono di ipotizzare con alto grado di incertezza che l’uso dell’idroclorotiazide per diversi anni (> 3 anni) ha portato a:

122 casi aggiuntivi (95 % CI: 112–133) di BCC su 1000 pazienti trattati con idroclorotiazide rispetto a quelli non trattati (meta-analisi di 3 studi osservazionali);
31 casi aggiuntivi (95 % CI: 24–37) di SCC su 1000 pazienti trattati con idroclorotiazide rispetto a quelli non trattati (meta-analisi di 2 studi osservazionali).

Molto raramente, nel periodo post-commercializzazione, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. Sebbene un chiaro rapporto causale tra questi eventi e l’uso della combinazione spironolattone/idroclorotiazide non sia stato stabilito.

Infezioni e infestazioni:

polmonite, otite media.

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi):

cancro della mammella (in uomini e donne), neoplasia maligna (2 casi), leiomioma uterino, adenocarcinoma del pancreas (1 caso), cancro epatico metastatico (1 caso), neoplasia maligna del polmone, linfoma.

Dal sistema ematico e linfatico:

trombocitopenia, agranulocitosi, anemia, leucopenia.

Dal sistema immunitario:

reazioni di ipersensibilità.

Dal sistema endocrino:

sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (2 casi), livelli anomali di ADH nel plasma, ipertiroidismo.

Dal metabolismo e nutrizione:

iponatriemia, ipomagnesiemia, iperkaliemia, ipocloremia, ipercalcemia, disidratazione, riduzione dell’appetito, acidosi metabolica, aumento del tessuto adiposo nell’area addominale (dopo 1 anno di trattamento), ipoglicemia.

Dalla psiche:

confusione mentale, disorientamento, depressione (1 caso), aggressività, agitazione, comportamento anomalo, tentativo di suicidio (1 caso).

Dal sistema nervoso:

sonnolenza, vertigini / alterazione dell’equilibrio, coma (incluso epatico) (1 caso), perdita (1 caso) / alterazione / soppressione della coscienza, sincope, convulsioni (1 caso), alterazione della circolazione cerebrale, inclusa acuta, edema cerebrale, parestesia.

Dall’udito e labirinto:

vertigini.

Dal cuore:

bradicardia (2 casi), infarto del miocardio, tachicardia (1 caso), aritmia, blocco atrioventricolare, fibrillazione atriale, blocco intraventricolare, blocco di branca destra del fascio di His, insufficienza cardiaca (inclusa congestizia) (1 caso), insufficienza ventricolare destra, tachicardia ventricolare polimorfa tipo torsione di punta (torsade de pointes).

Dai vasi:

ipotensione ortostatica, ipotensione, collasso circolatorio, aterosclerosi (1 caso), shock emorragico (1 caso), emorragia (1 caso).

Dall’apparato respiratorio, torace e mediastino:

dispnea, fibrosi polmonare (1 caso), insufficienza respiratoria, embolia polmonare (1 caso), edema polmonare, malattia interstiziale del polmone, tosse.

Dall’apparato gastrointestinale:

vomito, nausea, diarrea, pancreatite acuta (necrotizzante, ricorrente), dolore addominale, emorragia gastrointestinale (emorragia rettale), stipsi, melena.

Dall’apparato epatobiliare:

ittero, colestasi, epatite, epatomegalia, steatosi/necrosi/insufficienza epatica (1 caso ciascuno).

Dalla cute e tessuti sottocutanei:

purpura, prurito, eruzioni maculopapulari ed eritematose, fotosensibilizzazione, dermatite bollosa, eczema, necrolisi epidermica tossica/eruzioni cutanee, pemfigoide.

Dall’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

rabdomiolisi, mialgia, debolezza muscolare, lupus eritematoso sistemico.

Dai reni e apparato urinario:

insufficienza renale (acuta, cronica), alterazione della funzione renale, nefrite interstiziale, oliguria (1 caso), anuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

malessere, astenia, piressia, dolore al petto, edemi (periferici e altri), morte improvvisa (1 caso).

Esami:

diminuzione del peso corporeo, aumento dei livelli di creatinina, gamma-glutamiltransferasi, aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, transaminasi nel plasma, aumento del peso corporeo dovuto all’aumento dell’edema periferico.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del farmaco è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORLД MEDICIN ILAC SAN. VE TİJ. A.Ş., Turchia /

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turchia /

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Richiedente.

SRL «WORLD MEDICINE», Ucraina /

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.