Spironol-N

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Spinol-H

Composición:

Principios activos: espironolactona, hidroclorotiazida;

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de espironolactona y 25 mg de hidroclorotiazida;

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de espironolactona y 50 mg de hidroclorotiazida;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; almidón de maíz; povidona K30; carboximetilalmidón sódico; estearato de magnesio; recubrimiento filmógeno: Opadry® II Orange 85F230087 [alcohol polivinílico, macrogol, talco, laca de aluminio del amarillo FCF (E 110), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), laca de aluminio del tartracina (E 102)].

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades fisicoquímicas principales:

Comprimidos de 25/25 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película de color naranja, con la inscripción «NOLX» grabada en un lado;

Comprimidos de 50/50 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película de color naranja, con una línea de división y la inscripción «NOLX 50» grabada en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Combinaciones de diuréticos con agentes ahorradores de potasio.

Código ATC C03E A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El medicamento es una combinación de dos agentes diuréticos con diferentes mecanismos y localización de acción, lo que proporciona efectos diuréticos y antihipertensivos aditivos. Además, la espironolactona reduce la excreción de potasio provocada por la administración de hidroclorotiazida.

El efecto diurético de la espironolactona se debe a su acción antagónica específica frente a la aldosterona (hormona mineralocorticoide de la corteza suprarrenal): se une competitivamente a los receptores de aldosterona e interfiere en el intercambio sodio-potasio en los túbulos contorneados distales del riñón.

La hidroclorotiazida favorece la excreción de sodio y agua principalmente mediante la reducción de su reabsorción en el segmento cortical dilatado de los túbulos distales del riñón.

Tanto la espironolactona como la hidroclorotiazida reducen el contenido de sodio en el organismo, el volumen de plasma sanguíneo, la masa corporal y la presión arterial. Los efectos diuréticos y antihipertensivos se potencian con su administración conjunta.

La espironolactona reduce eficazmente la presión arterial sistólica y diastólica en pacientes con hiperaldosteronismo primario. También es eficaz en la mayoría de los casos de hipertensión arterial (esencial), aunque la secreción de aldosterona en estos casos puede estar dentro de los límites normales.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM).

Sobre la base de datos de estudios epidemiológicos, se ha identificado una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó 71533 pacientes con carcinoma basocelular (CBC) y 8629 pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE), comparados con 1430833 y 172462 pacientes en los grupos control, respectivamente. Con un alto nivel de uso de hidroclorotiazida (dosis acumulada ≥ 50000 mg), se observó una razón de momios ajustada (RM) de 1,29 (IC 95 %: 1,23–1,35) para CBC y de 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) para CCE. Tanto para CBC como para CCE se observó una clara relación dosis-respuesta. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio y el uso de hidroclorotiazida: se identificaron 633 pacientes con cáncer de labio entre 63067 pacientes del grupo control (mediante una estrategia de muestreo ajustada por riesgo). La relación dosis-respuesta se demostró mediante una RM ajustada de 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6). La RM aumentó hasta 3,9 (3,0–4,9) con una dosis acumulada alta de hidroclorotiazida (~25000 mg) y hasta 7,7 (5,7–10,5) con la dosis acumulada más alta del medicamento (~100000 mg) (ver también la sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética.

No se han realizado estudios sobre los parámetros farmacocinéticos de la espironolactona y la hidroclorotiazida cuando se administran en combinación. Los parámetros farmacocinéticos de ambos fármacos se han estudiado por separado.

Los efectos de la hidroclorotiazida se desarrollan el mismo día de la administración, mientras que el efecto máximo de la espironolactona se observa al tercer día.

Espironolactona.

Absorción.

Después de la administración oral, el grado de absorción de la espironolactona desde el tracto gastrointestinal es de aproximadamente el 75 %. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta. Tras una dosis única de 500 mg, la concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza a los 25–40 minutos.

Cuando se administra espironolactona con alimentos, sus concentraciones y las de sus metabolitos en plasma son significativamente más altas que en ayunas.

Distribución.

La espironolactona y su metabolito canrenona se unen a las proteínas plasmáticas en más del 90 %.

Metabolismo.

La espironolactona se metaboliza activamente en el hígado, produciendo varios metabolitos farmacológicamente activos, incluyendo la canrenona y el 7-tiometilspironolactona.

Tras una dosis oral única, aproximadamente el 25–30 % de la dosis administrada de espironolactona se convierte en canrenona, cuya Cmax se alcanza a las 2–4 horas. Tras una dosis única, existe una relación lineal entre la dosis de espironolactona (en el rango de 25 a 200 mg) y los niveles plasmáticos de canrenona.

La eliminación de la canrenona en plasma es bifásica. En la primera fase (3–12 horas), la concentración plasmática de canrenona disminuye más rápidamente que en la segunda fase (12–96 horas). Los datos sobre el aclaramiento de canrenona indican que su acumulación en el organismo es mayor con la administración repetida de espironolactona a dosis de 25 mg cuatro veces al día, que con 100 mg una vez al día.

Excreción.

En un período de 6 días, aproximadamente el 53 % de la dosis administrada de espironolactona se excreta por la orina y alrededor del 20 % por la bilis.

Hidroclorotiazida.

Absorción.

Tras la administración oral, la hidroclorotiazida se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. Tras dosis orales únicas de 25, 50, 100 y 200 mg, el grado de absorción oscila entre el 50–63 % y no depende de la dosis. La Cmax se alcanza a las 1–2 horas después de la administración. El inicio de acción se observa a la 1 hora y la duración del efecto es de 4–5 horas. Cuando se administra con alimentos, la concentración plasmática de hidroclorotiazida es significativamente más baja que en ayunas.

Distribución.

La hidroclorotiazida se distribuye en el líquido extracelular y apenas se acumula en tejidos periféricos, excepto en los riñones. Se une a proteínas plasmáticas en un 40 % y se acumula en los eritrocitos (el mecanismo de este fenómeno no se conoce). La relación entre su concentración en eritrocitos y en plasma es de 3,5:1. El volumen de distribución de la hidroclorotiazida es de aproximadamente 3–4 l/kg.

Metabolismo.

La hidroclorotiazida se metaboliza mínimamente en el hígado. Una gran parte de la dosis administrada se excreta sin cambios por la orina.

Excreción.

La hidroclorotiazida se excreta prácticamente en su totalidad sin cambios por los riñones, detectándose en la orina a partir de la primera hora tras la administración. Tras dosis orales de 25 a 65 mg, aproximadamente el 50–70 % de la dosis administrada se excreta por la orina en las primeras 24 horas. El periodo de semivida de eliminación es de aproximadamente 4–5 horas. Tras dosis de 12,5, 25, 50 y 75 mg, el aclaramiento renal oscila entre 319–345 ml/min.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes con insuficiencia hepática.

No se han realizado estudios farmacocinéticos de la combinación espironolactona/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con disfunción hepática leve o moderada. Está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática grave o progresiva (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con insuficiencia renal.

No se han realizado estudios farmacocinéticos de la combinación espironolactona/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia renal. Está contraindicado en pacientes con anuria, insuficiencia renal aguda y alteraciones graves de la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada.

No se han realizado estudios farmacocinéticos de la combinación espironolactona/hidroclorotiazida en pacientes de edad avanzada. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Niños.

No se han realizado estudios farmacocinéticos de la combinación espironolactona/hidroclorotiazida en niños. La seguridad y eficacia del medicamento en niños no han sido establecidas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Edemas:

en insuficiencia cardíaca congestiva:

• eliminación de edemas y exceso de sodio en el organismo cuando otros medicamentos no son suficientemente eficaces o no son tolerados;
• prevención o corrección de la hipokalemia inducida por diuréticos cuando no es adecuado usar otros fármacos;
• en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que reciben digitálicos, cuando otros tratamientos no son suficientemente eficaces o no son adecuados;

en cirrosis hepática acompañada de edemas y/o ascitis (en esta condición, el nivel plasmático de aldosterona puede estar significativamente elevado):

• tratamiento de apoyo cuando se mantiene reposo en cama y se restringe la ingesta de líquidos y sodio;

en síndrome nefrótico (la combinación de espironolactona e hidroclorotiazida no influye sobre el proceso patológico subyacente):

• cuando no hay respuesta adecuada al tratamiento con glucocorticoides y otros diuréticos.

Hipertensión esencial:

• cuando otros medicamentos no son suficientemente eficaces o no son adecuados;

• prevención o corrección de la hipokalemia inducida por diuréticos cuando no es adecuado usar otros fármacos.

Los medicamentos combinados con dosis fija no están indicados para el tratamiento inicial. Debe establecerse previamente la dosis eficaz de cada componente por separado. Si la combinación fija contiene una dosis ya determinada durante el periodo de titulación, puede ser más conveniente usar el medicamento combinado para el tratamiento del paciente. Si durante el tratamiento de mantenimiento es necesario ajustar la dosis, se recomienda utilizar los medicamentos individuales de espironolactona e hidroclorotiazida.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos, diuréticos tiazídicos, otros derivados de sulfonamidas y/o a los excipientes del medicamento.
• Insuficiencia renal aguda, deterioro grave de la función renal (TFG [tasa de filtración glomerular] menor de 30 ml/min/1,73 m²), anuria.
• Enfermedades hepáticas graves o progresivas.
• Enfermedad de Addison.
• Hipercaliemia.
• Hipercalcemia.
• Administración concomitante con eplerenona (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con heparina o heparina de bajo peso molecular (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Embarazo y lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Puede producirse el desarrollo de interacciones al administrar concomitantemente con otros medicamentos.

Alcohol, barbitúricos, narcóticos — la administración concomitante puede potenciar la hipotensión ortostática. Se debe evitar esta combinación, especialmente al inicio del tratamiento.

Anfotericina B — la administración concomitante puede aumentar el riesgo de hipokalemia inducida por tiazidas. Se recomienda realizar un monitoreo de los niveles plasmáticos de potasio.

Fármacos antidiabéticos — la hiperglucemia inducida por tiazidas puede comprometer el control de la glucemia plasmática durante la administración concomitante. En este caso, la necesidad de insulina u otros antidiabéticos puede aumentar, disminuir o permanecer sin cambios. Pueden aparecer hiperglucemia y glucosuria en pacientes en estado prediabético. Se han notificado casos de eritema multiforme con la administración concomitante de glipizida. Se recomienda monitorear los niveles plasmáticos de glucosa y, si es necesario, ajustar la dosis de los antidiabéticos y administrar suplementos de potasio.

Fármacos antineoplásicos (incluyendo ciclofosfamida y metotrexato) — la administración concomitante puede reducir el aclaramiento renal de los agentes citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores. Se recomienda monitorear los parámetros hematológicos y, si es necesario, ajustar la dosis de los agentes citotóxicos.

Antipirina — la administración concomitante puede aumentar el metabolismo de este último.

Atorvastatina / furosemida / ácido acetilsalicílico — se han notificado casos de hepatitis, pancreatitis y desenlace letal con la administración concomitante de esta combinación con la combinación hidroclorotiazida/espironolactona.

Secuestrantes de ácidos biliares — la administración concomitante puede provocar la unión de los diuréticos tiazídicos en el intestino y reducir su absorción en el tracto gastrointestinal entre un 43-85 %. La administración de hidroclorotiazida 4 horas después de la ingesta de ácido biliar reduce su absorción entre un 30-35 %. También se han notificado casos de acidosis metabólica hipercloremiante, frecuentemente asociada con hipercaliemia, con la administración concomitante de espironolactona con cloruro de amonio o colestiramina. En caso de administración concomitante, el medicamento debe tomarse 2-4 horas antes o 6 horas después de los secuestrantes de ácidos biliares. Se recomienda monitorear la presión arterial y, si es necesario, ajustar la dosis del medicamento.

Preparados de calcio y suplementos de vitamina D — la administración concomitante puede reducir la excreción renal de calcio y aumentar su reabsorción ósea. Se recomienda monitorear los niveles plasmáticos de calcio, especialmente con dosis altas, y, si es necesario, ajustar o suspender los preparados de calcio y/o suplementos de vitamina D.

Carbamazepina — la administración concomitante puede aumentar el riesgo de hiponatremia. Por ello, se recomienda precaución y monitoreo de los niveles plasmáticos de sodio.

Corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica (ACTH) — la administración concomitante puede provocar déficit electrolítico, especialmente hipokalemia. Se recomienda monitorear los niveles plasmáticos de potasio y, si es necesario, ajustar la dosis de corticosteroides y ACTH.

Digoxina — la administración concomitante puede aumentar el período de semivida de la digoxina, lo que puede elevar sus niveles plasmáticos y provocar toxicidad digitálica. Las alteraciones electrolíticas inducidas por tiazidas (por ejemplo, hipokalemia, hipomagnesemia) potencian la toxicidad de la digoxina, lo que puede provocar arritmias fatales. Se debe monitorear los niveles plasmáticos de digoxina y, si es necesario, ajustar su dosis y administrar suplementos de potasio.

Diuréticos y fármacos antihipertensivos — la administración concomitante puede potenciar el efecto antihipertensivo. Se han notificado casos de hipercaliemia con la administración concomitante de espironolactona con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas del receptor de angiotensina-II y otros inhibidores de la aldosterona. Se debe reducir la dosis de los antihipertensivos, especialmente de los bloqueadores ganglionares — en un 50 %.

Medicamentos que pueden provocar hipercaliemia — la administración concomitante con estos medicamentos puede provocar hipercaliemia grave.

Medicamentos que afectan la motilidad gastrointestinal (por ejemplo, atropina, metoclopramida, domperidona) — la administración concomitante con medicamentos anticolinérgicos puede aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos, mientras que con medicamentos procinéticos puede disminuirla. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del medicamento.

Eplerenona — la administración concomitante puede provocar hipercaliemia grave. Está contraindicada.

Medicamentos para el tratamiento de la gota (alopurinol, uricosúricos, inhibidores de la xantina oxidasa) — la hipercalcemia inducida por tiazidas puede comprometer el control de la gota durante la administración concomitante. La administración concomitante de hidroclorotiazida con alopurinol puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de los medicamentos antigota.

Heparina, heparina de bajo peso molecular — la administración concomitante puede provocar hipercaliemia grave. Está contraindicada.

Litio — la administración concomitante puede reducir el aclaramiento renal del litio y potenciar su toxicidad. El uso combinado de estos medicamentos se ha asociado con el desarrollo de insuficiencia renal aguda (a veces con desenlace letal). No se recomienda la administración concomitante. Si es necesaria, se debe reducir la dosis de litio en un 50 % y realizar un monitoreo riguroso de sus niveles plasmáticos.

Norepinefrina — la administración concomitante puede reducir la respuesta vascular a la norepinefrina. Se debe usar con precaución en pacientes bajo anestesia regional o general. Se debe considerar la suspensión del medicamento antes de intervenciones quirúrgicas programadas.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) — la administración concomitante puede reducir la eficacia natriurética de los diuréticos debido a la inhibición de la síntesis intrarrenal de prostaglandinas y disminuir el efecto diurético de la espironolactona. La inhibición inducida por AINE de la síntesis de prostaglandinas, que reduce el flujo sanguíneo renal, y la disminución inducida por tiazidas de la tasa de filtración glomerular pueden provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca. Se han notificado casos de hipercaliemia con la administración concomitante de indometacina y diuréticos ahorradores de potasio. Sin embargo, se ha demostrado que el ácido acetilsalicílico no altera el efecto de la espironolactona sobre la presión arterial, los niveles de electrolitos en plasma, el nitrógeno ureico en sangre o la actividad de la renina plasmática en pacientes hipertensos. Se recomienda un monitoreo riguroso de los niveles plasmáticos de potasio, la función renal y la presión arterial, y, si es necesario, ajustar la dosis de los AINE.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, citalopram, escitalopram, sertralina) — la administración concomitante puede provocar hiponatremia. Se debe usar con precaución y se recomienda monitorear los niveles plasmáticos de sodio.

Relajantes musculares tipo curarizantes (por ejemplo, tubocurarina) — la administración concomitante puede potenciar su efecto.

Topiramato — la administración concomitante puede provocar hipokalemia y aumentar la concentración plasmática de topiramato inducida por tiazidas. Se recomienda monitorear los niveles plasmáticos de potasio y topiramato, y, si es necesario, ajustar la dosis de topiramato y administrar suplementos de potasio.

Abiraterona — la espironolactona se une al receptor de andrógenos y puede aumentar el nivel de antígeno prostático específico (PSA) en pacientes con cáncer de próstata tratados con abiraterona. No se recomienda su uso concomitante.

Interacción con los alimentos.

Se ha demostrado que la administración concomitante con alimentos aumenta la Cmáx y el AUC de la espironolactona y su metabolito activo canrenona. En 9 pacientes que recibieron espironolactona a una dosis de 200 mg con alimentos, se observó un aumento estadísticamente significativo de AUC(0–24) y Cmáx para espironolactona en un factor de 2 y para canrenona en un factor de 1,4. No se ha establecido el significado clínico de este aumento de exposición.

Si el medicamento se toma con alimentos, se debe monitorear la aparición de signos que puedan relacionarse con una exposición excesiva, como el aumento del nivel de potasio en plasma y otros síntomas graves, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, pacientes de edad avanzada, embarazadas y mujeres que amamantan (ver sección «Sobredosis»).

Interacción en pruebas de laboratorio.

Las tiazidas también pueden reducir el nivel de yodo unido a proteínas sin afectar la función tiroidea. Se debe suspender el medicamento antes de realizar pruebas de función de la paratiroides. Se ha demostrado que la hidroclorotiazida aumenta la velocidad de absorción de 131I en 24 horas y el nivel de 131I absorbido por la glándula tiroides.

Se ha notificado que la espironolactona o sus metabolitos pueden afectar los resultados del análisis de digoxina mediante métodos radioinmunológicos. La administración concomitante de espironolactona con digoxina en voluntarios sanos provocó un aumento de la concentración de espironolactona en plasma de 2 a 4 veces entre las 2 y 24 horas. También aumentó la concentración de digoxina en plasma. La administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse bajo supervisión médica y, si es necesario, ajustar la dosis tanto de espironolactona como de digoxina.

Características de uso.

Uso únicamente bajo indicaciones médicas.

El medicamento debe emplearse únicamente en las condiciones indicadas en la sección «Indicaciones».

Uso de suplementos de potasio.

Durante el tratamiento con este medicamento no se recomienda la administración de suplementos de potasio, otros diuréticos ahorradores de potasio ni una dieta rica en potasio, ya que ello podría provocar hiperpotasemia.

Riesgo de oncogenicidad.

En estudios de toxicidad crónica del espironolactona en animales se observó actividad oncogénica. Durante el período poscomercialización se han notificado casos de cáncer de mama y otras neoplasias (intestino, páncreas, etc.).

Riesgo de cáncer de piel no melanoma.

En dos estudios epidemiológicos basados en datos del Registro Nacional de Cáncer de Dinamarca se observó un aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) con el incremento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida. Un mecanismo posible del desarrollo de CPNM podría ser el efecto fotosensibilizante de la hidroclorotiazida.

A los pacientes que toman hidroclorotiazida se les debe informar sobre el riesgo de desarrollar CPNM y aconsejarles que examinen regularmente la piel en busca de lesiones cutáneas, así como que notifiquen inmediatamente al médico cualquier lesión cutánea sospechosa. Con el fin de reducir el riesgo de cáncer de piel, los pacientes deben recibir información sobre posibles medidas preventivas, como limitar la exposición a la radiación solar y ultravioleta y proteger adecuadamente la piel en caso de exposición. Cualquier lesión cutánea sospechosa debe investigarse lo antes posible, incluyendo biopsia con estudio histológico del material. En pacientes con factores de riesgo (por ejemplo, piel clara, antecedentes personales o familiares de cáncer de piel, terapia inmunosupresora prolongada) también puede ser necesario reconsiderar la conveniencia del uso de hidroclorotiazida (ver también la sección «Reacciones adversas»).

Efecto sobre el sistema reproductivo y glándulas mamarias.

La espironolactona puede provocar ginecomastia, dependiente de la dosis y duración del tratamiento, que generalmente desaparece tras la interrupción del tratamiento. En casos raros, la ginecomastia puede persistir tras la suspensión del medicamento. En caso de presentarse esta complicación, debe suspenderse el uso del medicamento.

Efecto sobre el metabolismo.

Durante el tratamiento con este medicamento es raro el desarrollo de acidosis.

También se han notificado casos de acidosis metabólica hipercloremica transitoria, generalmente asociada con hiperpotasemia, en pacientes con cirrosis hepática descompensada (incluso con función renal normal). El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteración aguda de la función hepática.

La alcalosis hipercloremica ocurre raramente y muy raramente en forma grave. La deficiencia de cloro puede corregirse con cloruro de amonio (excepto en casos de enfermedad renal o hepática) y prevenirse en gran medida mediante una ingesta normal de sodio/cloro.

Efecto sobre el equilibrio hidroelectrolítico.

Durante el tratamiento con este medicamento debe realizarse un monitoreo periódico de los niveles plasmáticos de electrolitos, especialmente en pacientes de edad avanzada, con alteración de la función renal o hepática.

Hiperpotasemia.

Durante el tratamiento con este medicamento puede desarrollarse hiperpotasemia (a veces con desenlace letal), tanto con exceso de ingesta de potasio como sin él, especialmente en pacientes de edad avanzada, con alteración de la función renal o con diabetes mellitus. Durante el tratamiento no debe administrarse suplementos de potasio. Tampoco debe administrarse simultáneamente con otros diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antagonistas del receptor de angiotensina II, eplerenona u otros bloqueadores de la aldosterona, incluso si se administra un diurético, ya que esto se asocia con el desarrollo de hiperpotasemia grave (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). La administración simultánea de este medicamento con heparina, heparina de bajo peso molecular u otros fármacos o condiciones que provocan hiperpotasemia puede conducir a hiperpotasemia grave (ver secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Hiperpotasemia en pacientes con diabetes mellitus. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con diabetes mellitus debido al mayor riesgo de hiperpotasemia. Debe evaluarse la función renal y los niveles plasmáticos de potasio antes de iniciar el tratamiento y repetir la evaluación durante las primeras semanas en pacientes de riesgo, especialmente en pacientes de edad avanzada. Se recomienda realizar monitoreo de los niveles plasmáticos de potasio y creatinina antes del inicio del tratamiento, a la semana después del inicio o aumento de la dosis, mensualmente durante los primeros 3 meses, luego trimestralmente durante el primer año y posteriormente cada 6 meses.

La corrección de la hiperpotasemia puede realizarse mediante la administración intravenosa rápida de una solución de glucosa al 20-50 % e insulina, utilizando 0,25-0,5 unidades de insulina por cada gramo de glucosa. Si es necesario, esta medida puede repetirse. Debe suspenderse el medicamento y restringirse la ingesta de potasio.

Hiperpotasemia en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o grave. Dado que la hiperpotasemia en pacientes con insuficiencia cardíaca puede tener consecuencias letales, durante el tratamiento con este medicamento debe realizarse monitoreo del nivel de potasio en plasma.

Debe evitarse la administración simultánea de otros diuréticos.

Debe evitarse la administración simultánea de suplementos de potasio si el nivel de potasio en plasma es > 3,5 mg-eq/l. No existen datos sobre pacientes con nivel de creatinina en plasma > 2,5 mg/dl o un reciente aumento de su nivel > 25 %.

Se recomienda realizar monitoreo de los niveles plasmáticos de potasio y creatinina antes del inicio del tratamiento, a la semana después del inicio o aumento de la dosis, mensualmente durante los primeros 3 meses, luego trimestralmente durante el primer año y posteriormente cada 6 meses. Debe suspenderse el medicamento si el nivel de potasio en plasma es > 5 mg-eq/l o el nivel de creatinina en plasma es > 4 mg/dl.

Hipopotasemia.

Durante el tratamiento con este medicamento puede desarrollarse hipopotasemia, especialmente con diuresis intensa, cirrosis grave o administración concomitante de fármacos que aumentan el riesgo de su aparición. Debe realizarse monitoreo del nivel de potasio en plasma cuando se administre simultáneamente con fármacos que aumentan el riesgo de hipopotasemia (antibióticos aminoglucósidos, cisplatino, foscarnet y anfotericina B). El tratamiento con glucósidos cardiotónicos puede intensificar los efectos metabólicos de la hipopotasemia, especialmente sobre el corazón. En caso de presentarse esta complicación, debe suspenderse el medicamento y pasar al uso de hidroclorotiazida con adición de potasio (si es necesario) o al uso de espironolactona.

Hiponatremia.

Con la administración concomitante de este medicamento con otros diuréticos puede desarrollarse o agravarse hiponatremia, que se manifiesta con sequedad bucal, sed, letargo y somnolencia.

Durante el tratamiento con este medicamento debe realizarse un monitoreo cuidadoso en pacientes con deficiencia de sodio y signos de desequilibrio electrolítico.

Durante el tratamiento con este medicamento puede desarrollarse el síndrome de agotamiento salino, que puede manifestarse con confusión mental, como en la encefalopatía hepática. En caso de presentarse esta complicación, debe suspenderse el medicamento y administrarse sodio.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática.

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada, ya que el desequilibrio hidroelectrolítico puede provocar encefalopatía hepática. En el tratamiento de la cirrosis hepática con edema/ascitis que requiere dosis altas del medicamento, se recomienda reducir la dosis una vez alcanzado el efecto diurético máximo para evitar la deshidratación. En caso de presentarse confusión mental, debe suspenderse temporalmente el medicamento.

Efecto sobre el sistema nervioso.

Con la administración concomitante con diuréticos tiazídicos se reduce el aclaramiento renal del litio y se intensifica su toxicidad. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda (a veces con desenlace letal). No se recomienda la administración concomitante. Si es necesaria esta combinación, puede requerirse una reducción de la dosis de litio (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Efecto sobre los órganos de la visión.

La hidroclorotiazida puede provocar idiosincrasia que conduce a exudación coroidea con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas suelen aparecer entre unas horas y varias semanas tras el inicio del tratamiento e incluyen pérdida brusca de la agudeza visual o dolor ocular. La falta de tratamiento del glaucoma agudo de ángulo cerrado puede provocar pérdida irreversible de la visión. En caso de presentarse esta complicación, debe suspenderse inmediatamente el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, debe considerarse el tratamiento quirúrgico o procedimientos operativos. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado incluyen antecedentes de hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas o penicilinas.

Uso en pacientes con alteración de la función renal.

En pacientes con alteración de la función renal puede producirse acumulación del medicamento y, en pacientes con insuficiencia renal grave, azotemia. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteración grave de la función renal. Está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal aguda, alteración grave de la función renal (CL < 30 ml/min) y anuria.

Efecto sobre la función reproductiva.

La espironolactona redujo la fertilidad en ratones hembra y aumentó la duración del ciclo estral en ratas hembra.

Efecto sobre la piel.

Durante el uso de diuréticos tiazídicos se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad. En caso de presentarse estas reacciones, debe suspenderse el medicamento.

Riesgo de toxicidad respiratoria aguda.

Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingesta de hidroclorotiazida. Al inicio de la enfermedad, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse el medicamento y administrarse tratamiento adecuado. No debe administrarse el medicamento a pacientes que previamente hayan presentado SDRA tras la ingesta de hidroclorotiazida.

Otros.

Durante el tratamiento con este medicamento puede desarrollarse hipotensión ortostática, que puede intensificarse con el consumo concomitante de alcohol, barbitúricos o narcóticos.

Durante el uso prolongado de tiazidas, en algunos pacientes se han observado hipercalcemia e hipofosfatemia debido a alteraciones patológicas de la glándula paratiroides.

Durante el uso de derivados de sulfonamidas, incluyendo tiazidas, se han notificado casos de empeoramiento del lupus eritematoso sistémico (ver sección «Reacciones adversas»).

Durante el tratamiento con tiazidas puede aumentar el nivel de ácido úrico en plasma. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con hiperuricemia o antecedentes de gota. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos antiagudos durante la administración concomitante.

Durante el tratamiento con tiazidas, en pacientes con diabetes o prediabetes puede aumentar el nivel de glucosa en plasma. Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de fármacos hipoglucemiantes durante la administración concomitante.

Precauciones respecto a excipientes.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

El medicamento contiene laca de aluminio de tartracina (E 102) y laca de aluminio amarillo FCF (E 110), que pueden provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas. En estudios preclínicos, la espironolactona provocó efectos endocrinos, incluyendo progestágenos y antiandrogénicos.

El metabolito principal de la espironolactona, canrenona, atraviesa la leche materna. Las tiazidas atraviesan la leche materna en pequeñas cantidades y en dosis altas pueden suprimir la producción de leche materna por aumento de la diuresis. Si se administra el medicamento, debe suspenderse la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

Durante el tratamiento con este medicamento puede presentarse somnolencia y mareo. Los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos de motor u operar maquinaria hasta que se determine su respuesta al tratamiento.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración oral.

La dosis óptima se determina mediante titulación de sus componentes.

La evaluación de la dosis óptima del medicamento debe realizarse durante 2 semanas.

Puede producirse una interacción farmacocinética entre el medicamento y los alimentos, por lo que podría ser necesaria una ajuste de la dosis.

Edemas en adultos (insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática o síndrome nefrótico)

La dosis diaria de mantenimiento habitual del medicamento es de 50–100 mg de cada componente, en una o varias tomas. Puede utilizarse en dosis de 50–200 mg de cada componente al día, según la respuesta a la titulación inicial.

Edemas en niños.

La dosis diaria de mantenimiento habitual del medicamento debe proporcionar de 1,65 a 3,3 mg de espironolactona por kilogramo de peso corporal.

Hipertensión esencial.

La dosis diaria de mantenimiento habitual del medicamento es de 50–100 mg de cada componente, en una o varias tomas. Puede utilizarse en dosis de 50–200 mg de cada componente al día, según la respuesta a la titulación inicial.

Dado que el medicamento potencia el efecto de los agentes antihipertensivos, especialmente de los bloqueantes ganglionares, al administrarse concomitantemente se debe reducir la dosis de estos agentes al menos en un 50 %.

Niños.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de este medicamento en niños.

Se permite un uso limitado en niños con edemas (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Sobredosis.

Síntomas: náuseas, vómitos, somnolencia, mareo, disminución de la conciencia, coma, confusión mental, diarrea, erupciones maculopapulares y eritematosas. Estos síntomas suelen desaparecer tras la interrupción del medicamento. Puede producirse un agravamiento de la hipercaliemia. Se han notificado casos de púrpura trombocitopénica y granulocitopenia.

Tratamiento. En caso de sobredosis, debe interrumpirse la administración del medicamento y restringirse la ingesta de potasio. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes son la ginecomastia y los trastornos gastrointestinales. Estos efectos suelen ser reversibles tras la interrupción del medicamento. En casos raros, los síntomas de ginecomastia pueden persistir.

Espironolactona

Las reacciones adversas más frecuentes son la ginecomastia y los trastornos gastrointestinales.

También se han notificado las siguientes reacciones adversas relacionadas con el uso de espironolactona:

Del sistema sanguíneo y linfático:

leucopenia (incluyendo agranulocitosis), trombocitopenia, anemia.

Del sistema inmunitario:

reacciones de hipersensibilidad, incluyendo fiebre medicamentosa, urticaria, erupciones maculopapulares y eritematosas, reacciones anafilácticas, vasculitis, prurito, erupciones cutáneas.

Del metabolismo y nutrición:

desequilibrio electrolítico (alcalosis hipoclorémica, hiponatremia, hipopotasemia, hiperpotasemia) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Del sistema psíquico:

confusión mental, trastornos del libido.

Del sistema nervioso:

ataxia, vértigo, cefalea, somnolencia, letargo.

Del aparato digestivo:

hemorragia gástrica, úlcera, gastritis, diarrea, espasmos, náuseas, vómitos.

Del sistema hepatobiliar:

toxicidad mixta colestásica/hepatocelular (en ocasiones con resultado fatal).

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo:

espasmos musculares de la pantorrilla, rabdomiólisis, mialgia, debilidad.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias:

ginecomastia (véase la sección «Precauciones de uso»), disfunción eréctil, incapacidad para lograr y mantener la erección, espermatogénesis anormal (disminución de la motilidad y conteo de espermatozoides), menstruaciones irregulares o amenorrea, hemorragia posmenopáusica, dolor en las mamas, neoplasia benigna de mama, cáncer de mama (incluyendo pacientes de sexo masculino).

De la piel y tejidos subcutáneos:

síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), alopecia, hipertricosis.

De los riñones y vías urinarias:

alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda).

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración:

malestar general.

Hidroclorotiazida

Se han notificado las siguientes reacciones adversas relacionadas con el uso de hidroclorotiazida:

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos):
NMH (CCK y PKK).

Del sistema sanguíneo y linfático:

anemia aplásica, agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica.

Del sistema inmunitario:

reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas, vasculitis necrotizante, distress respiratorio, incluyendo neumonitis y edema pulmonar; fotosensibilización, fiebre, urticaria, erupciones cutáneas, púrpura (incluyendo trombocitopénica).

Del metabolismo y nutrición:

hipopotasemia, hiperglucemia, glucosuria, hipomagnesemia, hiponatremia, hiperuricemia, azotemia.

Del sistema nervioso:

vértigo, parestesias, mareo, cefalea, inquietud.

De los órganos de la vista:

efusión coroidea, miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado (véase la sección «Precauciones de uso»), visión borrosa transitoria, xantopsia.

Del aparato respiratorio, órganos del mediastino y tórax:

muy raramente — síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Del sistema cardiovascular:

hipotensión, incluyendo ortostática, que puede intensificarse con el consumo simultáneo de alcohol, barbitúricos, narcóticos o fármacos antihipertensivos.

Del aparato digestivo:

pancreatitis, ictericia (colestásica intrahepática), diarrea, vómitos, sialoadenitis, espasmos, estreñimiento, irritación gástrica, náuseas, anorexia.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo:

espasmos musculares.

De la piel y tejidos subcutáneos:

eritema multiforme, prurito, alopecia.

De los riñones y vías urinarias:

insuficiencia renal, alteración de la función renal, nefritis intersticial.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración:

debilidad.

Experiencia poscomercialización.

Los resultados de algunos estudios farmacoepidemiológicos indican que el uso de hidroclorotiazida se asocia con un mayor riesgo de desarrollar CCK y PKK. Una revisión sistemática y metaanálisis permiten suponer con alto grado de incertidumbre que el uso de hidroclorotiazida durante varios años (> 3 años) provocó:

• 122 casos adicionales (IC del 95 %: 112–133) de CCK por cada 1000 pacientes tratados con hidroclorotiazida en comparación con aquellos no tratados (metaanálisis de 3 estudios observacionales);
• 31 casos adicionales (IC del 95 %: 24–37) de PKK por cada 1000 pacientes tratados con hidroclorotiazida en comparación con aquellos no tratados (metaanálisis de 2 estudios observacionales).

Muy raramente, durante el período poscomercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas. Aunque no se ha establecido una relación causal clara entre estos eventos y el uso de la combinación espironolactona/hidroclorotiazida.

Infecciones e infestaciones:

neumonía, otitis media.

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos):

cáncer de mama (en hombres y mujeres), neoplasia maligna (2 casos), leiomioma uterino, adenocarcinoma de páncreas (1 caso), cáncer metastásico de hígado (1 caso), neoplasia maligna de pulmón, linfoma.

Del sistema sanguíneo y linfático:

trombocitopenia, agranulocitosis, anemia, leucopenia.

Del sistema inmunitario:

reacciones de hipersensibilidad.

Del sistema endocrino:

síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) (2 casos), niveles anormales de ADH en plasma, hipertiroidismo.

Del metabolismo y nutrición:

hiponatremia, hipomagnesemia, hiperpotasemia, hipocloremia, hipercalcemia, deshidratación, pérdida de apetito, acidosis metabólica, aumento del tejido adiposo en la zona abdominal (tras 1 año de tratamiento), hipoglucemia.

Del sistema psíquico:

confusión mental, desorientación, depresión (1 caso), agresividad, agitación, comportamiento anómalo, intento de suicidio (1 caso).

Del sistema nervioso:

somnolencia, mareo/desórdenes del equilibrio, coma (incluyendo hepático) (1 caso), pérdida (1 caso)/cambio/inhibición de la conciencia, síncope, convulsiones (1 caso), trastorno de la circulación cerebral, incluyendo agudo, edema cerebral, parestesia.

De los órganos auditivos y del laberinto:

vértigo.

Del corazón:

bradicardia (2 casos), infarto de miocardio, taquicardia (1 caso), arritmia, bloqueo auriculoventricular, fibrilación auricular, bloqueo intraventricular, bloqueo de la rama derecha del haz de His, insuficiencia cardíaca (incluyendo congestiva) (1 caso), insuficiencia ventricular derecha, taquicardia ventricular polimorfa tipo torsade de pointes.

De los vasos sanguíneos:

hipotensión ortostática, hipotensión, colapso circulatorio, arteriosclerosis (1 caso), shock hemorrágico (1 caso), hemorragia (1 caso).

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino:

disnea, fibrosis pulmonar (1 caso), insuficiencia respiratoria, embolia pulmonar (1 caso), edema pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, tos.

Del aparato digestivo:

vómitos, náuseas, diarrea, pancreatitis aguda (necrotizante, recurrente), dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal (hemorragia rectal), estreñimiento, melena.

Del sistema hepatobiliar:

ictericia, colestasis, hepatitis, hepatomegalia, esteatosis/necrosis/insuficiencia hepática (1 caso cada uno).

De la piel y tejidos subcutáneos:

púrpura, prurito, erupciones maculopapulares y eritematosas, fotosensibilización, dermatitis ampollosa, eccema, necrólisis epidérmica tóxica/erupciones, penfigoide.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo:

rabdomiólisis, mialgia, debilidad muscular, lupus eritematoso sistémico.

De los riñones y vías urinarias:

insuficiencia renal (aguda, crónica), alteración de la función renal, nefritis intersticial, oliguria (1 caso), anuria.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración:

malestar general, astenia, fiebre, dolor en el pecho, edemas (periféricos y otros), muerte súbita (1 caso).

Estudios:

disminución del peso corporal, aumento de los niveles de creatinina, gamma-glutamil transferasa, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, transaminasas en plasma, aumento del peso corporal debido al edema periférico.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 2 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

UORLDMEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turquía /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Estambul, Turquía /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Titular del registro.

WORLD MEDICINE, S.L., Ucrania /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.