Siófor® XR 500

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU SIOFOR® XR 500 (SIOFOR® XR 500)

Skład:

substancja czynna: chlorku metforminy (metformin hydrochloride);

1 tabletka o działaniu przedłużonym zawiera 500 mg chlorku metforminy;

substancje pomocnicze: stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, karboksymetyloceluloza sodowa,
hipromeloza (typ lepkości – 100 000 mPa·s, typ substytucji – 2208), woda oczyszczona.

Postać leku. Tabletki o działaniu przedłużonym.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki w kształcie kapsułki, od białego do niemal białego koloru, z oznaczeniem „SR 500” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki hipoglikemizujące inne niż insulina. Biguanidy.

Kod ATX A10BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metformina – biguanid o działaniu przeciwhiperglikemicznym. Obniża stężenie glukozy we krwi osoczu zarówno na czczo, jak i po spożyciu pokarmu. Nie stymuluje wydzielania insuliny i nie wykazuje hipoglikemicznego działania pośredniczonego przez ten mechanizm.

Metformina działa na trzy sposoby:

• prowadzi do obniżenia produkcji glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
• poprawia wrażliwość na insulinę w mięśniach, co prowadzi do poprawy pobierania i wykorzystania glukozy w obwodzie;
• opóźnia wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym.

Chlorowodorek metforminy stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, wpływając na glikogensyntazę. Zwiększa zdolność transportową wszystkich znanych typów błonowych przenośników glukozy (GLUT).

Działania farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że głównym działaniem metforminy, oprócz hipoglikemicznego, jest stabilizacja lub niewielka utrata masy ciała.

Nieuzależnione od działania na glikemię, tabletki metforminy z natychmiastowym uwalnianiem wykazują pozytywny wpływ na metabolizm lipidów. Efekt ten został potwierdzony w kontrolowanych, średnio- lub długoterminowych badaniach klinicznych przy zastosowaniu dawek terapeutycznych: tabletki metforminy z natychmiastowym uwalnianiem obniżają stężenie cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) oraz trójglicerydów. Podobny efekt nie był obserwowany po zastosowaniu tabletek o przedłużonym działaniu, prawdopodobnie ze względu na przyjmowanie leku wieczorem. Z tego powodu może również występować wzrost stężenia trójglicerydów.

Skuteczność kliniczna

Obniżenie ryzyka lub opóźnienie rozwoju cukrzycy typu 2

Program zapobiegania cukrzycy (DPP) u dorosłych był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym oceniano skuteczność aktywnego trybu życia lub zastosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2. Kryteriami włączenia były: wiek ≥ 25 lat, wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² dla Amerykanów pochodzenia azjatyckiego) oraz zaburzona tolerancja glukozy plus stężenie glukozy na czczo 95–125 mg/dl (lub ≤ 125 mg/dl dla Indian Amerykańskich). Pacjentom przydzielano aktywny tryb życia, 2×850 mg metforminy plus standardowe zmiany trybu życia lub placebo plus standardowe zmiany trybu życia.

Średnie wartości wyjściowe dla uczestników DPP (n = 3234 dla 2,8 roku): wiek 50,6±10,7 roku, stężenie glukozy we krwi osoczu na czczo 106,5±8,3 mg/dl, stężenie glukozy we krwi osoczu po dwóch godzinach po doustnym przyjęciu glukozy 164,6±17,0 mg/dl oraz BMI 34,0±6,7 kg/m². Wprowadzenie aktywnego trybu życia oraz zastosowanie metforminy może zmniejszyć ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w porównaniu z placebo odpowiednio o 58 % (95 % CI 48–66 %) i 31 % (95 % CI 17–43 %).

Korzyść aktywnego trybu życia nad zastosowaniem metforminy była większa u pacjentów starszych.

Pacjenci, którzy najbardziej skorzystali z leczenia metforminą, byli w wieku powyżej 45 lat, z BMI ≥ 35 kg/m², z wyjściowym stężeniem glukozy po dwóch godzinach 9,6–11,0 mmol/l, wyjściowym HbA1c ≥ 6,0 % lub z cukrzycą ciężarnych.

Aby zapobiec rozwojowi jednego przypadku cukrzycy w ciągu trzech lat w grupie pacjentów DPP, należało leczyć 6,9 pacjenta w grupie aktywnego trybu życia oraz 13,9 pacjenta w grupie metforminy. Punkt osiągnięcia skumulowanej częstości wystąpienia cukrzycy wynoszącej 50 % został opóźniony o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo.

Badanie oceny wyników Programu Zapobiegania Cukrzycy (DPPOS) – to długoterminowe obserwacje DPP, obejmujące ponad 87 % początkowych uczestników DPP w celu dalszej długoterminowej obserwacji.

Wśród uczestników DPPOS (n = 2776), skumulowana częstość wystąpienia cukrzycy po 15 roku wynosiła 62 % w grupie placebo, 56 % – w grupie metforminy oraz 55 % – w grupie aktywnego trybu życia. Ogólne współczynniki wynosiły odpowiednio 7,0, 5,7 i 5,2 przypadki cukrzycy na 100 pacjentów-roku w grupach placebo, metforminy i aktywnego trybu życia. W porównaniu z grupą placebo ryzyko cukrzycy było zmniejszone o 18 % w grupie metforminy (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95 % CI 0,72–0,93; p = 0,001) oraz o 27 % (HR 0,73, 95 % CI 0,65–0,83; p < 0,0001) w grupie aktywnego trybu życia. W odniesieniu do łącznej mikrokrążeniowej punktu końcowego nefropatii, retinopatii i neuropatii wyniki nie różniły się istotnie między grupami, jednak u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca w trakcie DPP/DPPOS, częstość występowania powikłań mikronaczyniowych była o 28 % niższa niż u tych, u których cukrzyca się rozwinęła (HR 0,72, 95 % CI 0,63–0,83; p < 0,0001). Brak danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na powikłania makronaczyniowe u pacjentów z zaburzoną tolerancją glukozy (IGT) i/lub zaburzonym stężeniem glukozy na czczo (IFG), i/lub podwyższonym HbA1c.

Opublikowane czynniki ryzyka cukrzycy typu 2: pochodzenie mongoloidalne lub negroidalne, wiek powyżej 40 lat, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, otyłość lub nadmierna masa ciała, wiek, wywiad rodzinny (pierwszego stopnia pokrewieństwa z osobą choryą na cukrzycę), cukrzyca ciężarnych w wywiadzie oraz zespół policystycznych jajników (PCOS).

Leczenie cukrzycy typu 2

W trakcie prospektywnego randomizowanego badania (UKPDS) stwierdzono korzyści głębszej kontroli stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2 z nadmierną masą ciała, którzy otrzymywali chlorowodorek metforminy z natychmiastowym uwalnianiem jako terapię pierwszego rzutu po niepowodzeniu diety. Analiza wyników u pacjentów z nadmierną masą ciała, którzy otrzymywali chlorowodorek metforminy po niepowodzeniu diety, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą: w grupie chlorowodoru metforminy (29,8 przypadków/1000 pacjentów-roku) w porównaniu z grupą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjentów-roku), p = 0,0023, oraz w porównaniu z grupami terapii kombinowanej z sulfonilomocznikami i monoterapii insuliną (40,1 przypadków/1000 pacjentów-roku), p = 0,0034;

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: chlorowodorek metforminy 7,5 przypadków/1000 pacjentów-roku, dieta wyłącznie – 12,7 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,017);

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka ogólnej śmiertelności: w grupie chlorowodoru metforminy 13,5 przypadków/1000 pacjentów-roku w porównaniu z 20,6 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,011) w grupie dietą oraz w porównaniu z grupą terapii kombinowanej z sulfonilomocznikami i monoterapii insuliną; 18,9 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,021);

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: chlorowodorek metforminy 11 przypadków/1000 pacjentów-roku, dieta wyłącznie – 18 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,01).

Dla chlorowodoru metforminy stosowanego jako terapię drugiego rzutu w kombinacji z sulfonilomocznikami nie wykazano korzyści w odniesieniu do wyników klinicznych.

W cukrzycy typu 1 kombinacja chlorowodoru metforminy i insuliny była stosowana u pojedynczych pacjentów, ale kliniczna korzyść tej kombinacji nie została oficjalnie potwierdzona.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu leku Siófor® XR 500 z przedłużonym uwalnianiem wchłanianie metforminy znacząco opóźnia się w porównaniu z tabletkami metforminy z natychmiastowym uwalnianiem. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi 7 godzin (Tmax dla tabletek z natychmiastowym uwalnianiem wynosi 2,5 godziny).

W stanie równowagi, tak jak przy zastosowaniu tabletek z natychmiastowym uwalnianiem, maksymalne stężenie (Cmax) oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) wzrastają nieliniowo wraz z dawką doustnie podaną. AUC po pojedynczym przyjęciu doustnie 2000 mg chlorowodoru metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem jest porównywalne do AUC obserwowanego po przyjęciu 1000 mg chlorowodoru metforminy w postaci tabletek z natychmiastowym uwalnianiem 2 razy dziennie.

Wahania Cmax i AUC u poszczególnych pacjentów przy przyjmowaniu tabletek chlorowodoru metforminy z przedłużonym uwalnianiem są porównywalne z wahaniem obserwowanym przy przyjmowaniu tabletek chlorowodoru metforminy z natychmiastowym uwalnianiem.

Po przyjęciu tabletek z przedłużonym uwalnianiem na czczo obserwowano zmniejszenie AUC o 30 % (Cmax i Tmax pozostawały niezmienione).

Wchłanianie metforminy z tabletek z przedłużonym uwalnianiem nie zmienia się w zależności od składu posiłku. Nie obserwuje się akumulacji przy wielokrotnym przyjmowaniu do 2000 mg chlorowodoru metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem.

Rozkład

Wiśnięcie do białek osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i osiągane jest po około tym samym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowią drugą komorę rozkładu. Średni objętość rozkładu (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metabolizm

Metformina wydzielana jest w niezmienionej formie z moczem. Nie wykryto metabolitów u człowieka.

Wydalanie

Clearance nerkowe metforminy wynosi > 400 ml/min. Wskazuje to, że metformina wydzielana jest poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym przyjęciu dawki, okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny.

Przy zaburzonej funkcji nerek clearance nerkowe zmniejsza się proporcjonalnie do clearance kreatyniny, w związku z czym okres półtrwania wydłuża się, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy we krwi osoczu.

Grupy specjalne pacjentów

Niewydolność nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek, dlatego niemożliwe jest dokładne oszacowanie ekspozycji systemowej na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Dlatego konieczna jest korekta dawki zgodnie z efektywnością kliniczną/przeciwskazaniami (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne nie wykazały specyficznego zagrożenia dla człowieka na podstawie wyników tradycyjnych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności, potencjału kancerogennego oraz toksyczności dla funkcji rozrodczych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Odpowiednie u dorosłych z nadmiarem masy ciała i z IGT* i/lub IFG* i/lub podwyższonym poziomem HbA1C, które mają:
  • wysokie ryzyko rozwoju wyraźnego (manifestacyjnego) cukrzycy typu 2 (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
  • postępujące zaburzenia glikemii mimo modyfikacji aktywnego trybu życia przez okres od 3 do 6 miesięcy.

Leczenie lekiem Siófor® XR 500 powinno opierać się na ocenie ryzyka, obejmującej odpowiednie środki kontroli glikemii oraz dowody wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Równolegle z rozpoczęciem stosowania metforminy należy kontynuować zmiany trybu życia, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent nie jest w stanie wprowadzić takich zmian z przyczyn medycznych.

*IGT: Niepełna tolerancja glukozy; IFG: Niepełna glikemia na czczo.

• Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, szczególnie u pacjentów z nadmiarem masy ciała, gdy dieta i aktywność fizyczna nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii. Lek Siófor® XR 500 może być stosowany jako monoterapia lub w połączeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub w połączeniu z insuliną.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na metforminę lub którykolwiek inny składnik leku;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mlekowa, ketoza cukrzycowa);

− przedcukrzycowa komowa;

• niewydolność nerek ciężkiego stopnia (filtracja kłębuszkowa (eGFR)

< 30 ml/min);

• stan ostry z ryzykiem zaburzeń czynności nerek: odwodnienie organizmu, ciężkie infekcje, wstrząs;
• choroby mogące prowadzić do rozwoju hipoksji tkanek (szczególnie choroby ostre lub zaostrzenia chorób przewlekłych): niewydolność serca w stadium dekompensacji, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Połączenia, których nie zaleca się stosować

Alkohol

Intoksikacja alkoholem wiąże się z zwiększonym ryzykiem kwasicy mlekowej, szczególnie w przypadkach głodówki lub stosowania diety o niskiej kaloryczności, a także przy niewydolności wątroby.

Substancje kontrastowe zawierające jod

Pacjenci powinni przerwać stosowanie metforminy przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu, pod warunkiem uzyskania normalnego wyniku funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Połączenia, które należy stosować z ostrożnością

Niektóre leki, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (IEC), blokery receptorów angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, mogą negatywnie wpływać na czynność nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej. Na początku leczenia powyższymi lekami lub ich stosowania w połączeniu z metforminą należy dokładnie monitorować czynność nerek.

Leki wykazujące działanie hiperglykemiczne (glikokortykosteroidy o działaniu ogólnym i miejscowym, sympatykomimetyki)

Konieczne jest częstsze kontrolowanie poziomu glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W trakcie i po zakończeniu takiej terapii skojarzonej należy dostosować dawkę leku Siófor® XR 500.

Transportery kationów organicznych (OCT)

Metformina jest substancją podłoża dla obu transporterów OCT1 i OCT2.

Jednoczesne stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (np. werapamilem) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (np. ryfampycyną) może zwiększyć wchłanianie jelitowe i skuteczność metforminy;

− inhibitorami OCT2 (np. cymetydyną, dolutegravirom, ranolazyną, trimetoprimem, wandetanibem, izawukonazolem) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi;

• inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (np. kryzotynibem, olaparibem) może wpływać na skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z metforminą, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ stężenie metforminy w osoczu krwi może wzrosnąć. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość dostosowania dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Odrodzenie kwasu mlekowego

Odrodzenie kwasu mlekowego jest bardzo rzadkim, ale ciężkim powikłaniem metabolicznym, które najczęściej pojawia się przy ostrym uszkodzeniu funkcji nerek, chorobach układu sercowo-płucnego lub sepsie. Przy ostrym uszkodzeniu funkcji nerek dochodzi do gromadzenia się metforminy, co zwiększa ryzyko wystąpienia odrodzenia kwasu mlekowego.

W przypadku odwodnienia (silnej biegunki lub wymiotów, gorączki lub ograniczenia przyjmowania płynów) zaleca się tymczasowe zaprzestanie stosowania metforminy i skonsultowanie się z lekarzem.

W przypadku stosowania metforminy należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu leczenia lekami, które mogą ostro pogorszyć funkcję nerek (np. leki przeciwnadciśnieniowe, środki moczopędne i leki przeciwwzapalne niesteroidowe). Inne czynniki ryzyka odrodzenia kwasu mlekowego obejmują nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowaną cukrzycę, ketozę, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą prowadzić do odrodzenia kwasu mlekowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjentów i/lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku wystąpienia odrodzenia kwasu mlekowego. Typowe objawy odrodzenia kwasu mlekowego to oddech z nadmiarem kwasu, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, a następnie możliwe jest rozwojenie śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów odrodzenia kwasu mlekowego pacjent powinien natychmiast zaprzestać stosowania metforminy i skontaktować się z lekarzem.

Wyniki badań laboratoryjnych – obniżenie pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia laktażu w surowicy (> 5 mmol/l), zwiększenie lukę anionową oraz stosunek laktażu do piruwianu.

Pacjenci z rozpoznanymi lub podejrzanymi chorobami mitochondrialnymi

Pacjentom z rozpoznanymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak mitochondrialna encefalopatia z odrodzeniem kwasu mlekowego i epizodami przypominającymi udar (zespół MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)) oraz matczynie dziedziczna cukrzyca i głuchota (maternal inherited diabetes and deafness (MIDD)), nie zaleca się stosowania metforminy ze względu na ryzyko nasilenia odrodzenia kwasu mlekowego i powikłań neurologicznych, które mogą prowadzić do pogorszenia przebiegu choroby.

W przypadku wystąpienia objawów i sygnałów wskazujących na zespół MELAS lub MIDD, leczenie metforminą należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Niewydolność nerek

eGFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i należy je tymczasowo wstrzymać w przypadku chorób, które wpływają na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja serca

Pacjenci z niewydolnością serca mają wyższe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca metforminę można stosować przy regularnym monitorowaniu funkcji serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana pacjentom z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności terapeutycznej w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej rozwoju u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, nie zaleca się przepisywania metforminy tym pacjentom.

Środki kontrastowe zawierające jod

Wewnątrznaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może spowodować nefropatię wywołaną środkiem kontrastowym, co prowadzi do gromadzenia się metforminy i zwiększa ryzyko odrodzenia kwasu mlekowego. U pacjentów należy zaprzestać stosowania metforminy przed lub w trakcie badania i ponowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania oraz dopiero po ponownej ocenie i uzyskaniu normalnych wyników funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zabiegi chirurgiczne

Należy zaprzestać stosowania metforminy podczas zabiegów chirurgicznych wykonywanych pod znieczuleniem ogólnym, znieczuleniem podpajęczynówkowym lub znieczuleniem do podstawy kręgosłupa i ponowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od zabiegu lub po przywróceniu żywienia doustnego oraz dopiero po ocenie i uzyskaniu normalnych wyników funkcji nerek.

Inne środki ostrożności

Pacjenci powinni przestrzegać diety i równomiernej podaży węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni kontynuować stosowanie diety o obniżonej kaloryczności. Należy regularnie monitorować laboratoryjne wskaźniki stężenia glukozy we krwi.

Metformina może obniżać poziom witaminy B12 w surowicy krwi. Ryzyko niskiego poziomu witaminy B12 wzrasta wraz ze wzrostem dawki metforminy, długością leczenia i/lub u pacjentów z czynnikami ryzyka, które znanym jest przyczyną niedoboru witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy monitorować poziom witaminy B12 w surowicy krwi. Pacjentom z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczna okresowa kontrola poziomu witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest ono dobrze tolerowane i nie ma przeciwwskazań, a odpowiednie leczenie korygujące niedobór witaminy B12 należy stosować zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi.

Monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii, jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z insulina lub innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi (np. pochodnymi sulfoniliomocznika lub meglitynidy). Może występować obecność fragmentów powłoki tabletek w stolcu. Jest to zjawisko normalne i nie ma znaczenia klinicznego.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Niekontrolowana hiperglikemia w okresie przedkoncepcyjnym i podczas ciąży wiąże się z zwiększonego ryzykiem wad wrodzonych, poronień, nadciśnienia tętniczego spowodowanego ciążą, pre-eklampsji i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest utrzymywanie stężenia glukozy we krwi jak najbliżej normy przez cały okres ciąży, aby zmniejszyć ryzyko niekorzystnych skutków hiperglikemii dla matki i jej dziecka.

Metformina przenika przez łożysko, osiągając poziom, który może być tak samo wysoki jak stężenie u matki.

Duża ilość danych z badań kohortowych opartych na rejestrach oraz opublikowanych danych (meta-analizy, badania kliniczne i rejestry) dotyczących ciężarnych kobiet (ponad 1000 wyników oddziaływania) wskazuje na brak zwiększonego ryzyka wad wrodzonych lub toksyczności dla płodu/dziecka noworodkowego po oddziaływaniu metforminy w okresie przedkoncepcyjnym i/lub podczas ciąży.

Dane dotyczące wpływu metforminy na długoterminowe wyniki masy ciała dzieci, które były narażone na działanie w okresie wewnątrzmacicznym, są ograniczone i nieprzekonujące. Wydaje się, że metformina nie wpływa na rozwój motoryczny i społeczny dzieci do 4 roku życia, które były narażone na działanie podczas ciąży, choć dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

W przypadku klinicznej potrzeby stosowanie metforminy można rozważyć w okresie ciąży i przedkoncepcyjnym jako uzupełnienie lub alternatywę dla insuliny.

Okres karmienia piersią

Metformina wydostaje się do mleka matki, jednak u noworodków/niemowląt karmionych piersią nie zaobserwowano skutków ubocznych. Niemniej jednak, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku, karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie terapii metforminą. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią oraz potencjalne ryzyko skutków ubocznych dla dziecka.

Plodność

Metformina nie wpływała na płodność u zwierząt przy dawce 600 mg/kg/dzień, co jest niemal trzykrotnie wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka, obliczona na podstawie powierzchni ciała.

Sposób wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów samochodowych lub innych maszyn.

Lek Siófor® XR 500 nie wpływa na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów samochodowych lub pracy z innymi maszynami, ponieważ monoterapia tym lekiem nie powoduje hipoglikemii.

Należy jednak stosować metforminę z ostrożnością w połączeniu z innymi lekami hipoglikemicznymi (pochodne sulfoniliomocznika, insulina, meglitynidy) ze względu na ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Tabletki należy połykać całe, popijając wodą. Nie należy ich żuć ani miażdżyć.

Pacjenci dorośli z prawidłową funkcją nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie początku cukrzycy typu 2

Metforminę należy stosować tylko wtedy, gdy zmiany stylu życia w ciągu 3–6 miesięcy nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii.

• Leczenie należy rozpocząć od jednej tabletki leku Siófor® XR 500 raz dziennie podczas posiłku wieczornego.
• Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy dostosować zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi (wartości OGTT (doustny test tolerancji glukozy) i/lub zawartość glukozy w osoczu krwi na czczo i/lub HbA1c powinny być w normie). Powolne zwiększanie dawki może polepszyć tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka leku Siófor® XR 500 wynosi 4 tabletki (2000 mg) raz dziennie podczas posiłku wieczornego.
• Zaleca się regularne monitorowanie (co 3–6 miesięcy) statusu glikemicznego (wartości OGTT i/lub zawartości glukozy w osoczu krwi na czczo i/lub HbA1c), a także czynników ryzyka w celu podjęcia decyzji o konieczności kontynuacji, zmiany lub przerwania leczenia.
• Konieczna jest również ponowna ocena leczenia, jeśli pacjent w późniejszym czasie wprowadzi poprawy w diecie i/lub aktywności fizycznej lub jeśli zmiany stanu zdrowia pacjenta pozwolą na zmianę stylu życia.

Monoterapia lub terapia łączone z innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi

• Zalecana dawka początkowa to 1 tabletka leku Siófor® XR 500 na dobę.
• Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy dostosować zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki sprzyja zmniejszeniu skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 4 tabletki na dobę.
• Dawkę leku należy przyjmować raz dziennie podczas posiłku wieczornego, zwiększając o 500 mg co 10–15 dni do dawki 2000 mg. Jeśli nie można osiągnąć wymaganego poziomu glikemii przy dawce 2000 mg przyjmowanej raz dziennie, pacjent powinien stosować lek Siófor® XR 1000 dwa razy dziennie podczas posiłków. Jeśli wymaganego poziomu glikemii nie uda się osiągnąć, można stosować lek Siófor®, tabletki powlekane, w maksymalnej zalecanej dawce 3000 mg na dobę.
• U pacjentów, którzy wcześniej leczono metforminą, dawka początkowa leku Siófor® XR 500 powinna być równoważna dobowej dawce tabletów o natychmiastowym uwalnianiu. Pacjentom otrzymującym terapię metforminą w dawce powyżej 2000 mg na dobę nie zaleca się przejścia na terapię lekiem Siófor® XR 500.
• W przypadku przejścia na lek Siófor® XR 500: należy przerwać przyjmowanie innego leku przeciwdziedzicznego i rozpocząć przyjmowanie leku Siófor® XR 500 w dawce wskazanej powyżej.

Terapia łączona z insuliną

W celu osiągnięcia lepszego kontroli poziomu glukozy we krwi metforminę i insulę można stosować w ramach terapii skojarzonej. Zazwyczaj początkowa dawka leku Siófor® XR 500 wynosi 1 tabletka na dobę podczas posiłku wieczornego, a dawkę insuliny należy dobrać zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku możliwe jest zaburzenie funkcji nerek, dlatego dawkę metforminy należy dobrać na podstawie oceny funkcji nerek, którą należy przeprowadzać regularnie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Korzyści związane ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnieniem jej początku nie zostały potwierdzone u pacjentów w wieku powyżej 75 lat (patrz sekcja „ Farmakodynamika”), dlatego metforminy nie zaleca się przepisywać tym pacjentom (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Niewydolność nerek

GFR należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania leków zawierających metforminę oraz po rozpoczęciu leczenia co najmniej raz do roku. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać dokładne monitorowanie funkcji nerek tak często, jak to możliwe, np. co 3–6 miesięcy.

Dzieci.

Lek nie powinien być stosowany u dzieci ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

W przypadku zastosowania leku w dawce 85 g nie zaobserwowano rozwoju hipoglikemii. Jednak w tym przypadku zaobserwowano rozwój kwasicy mleczanowej. Znaczne przekroczenie dawki metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą powodować wystąpienie kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest stanem nagłym. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej stosowanie leku Siófor® XR 500 należy natychmiast przerwać i niezwłocznie hospitalizować pacjenta. Najskuteczniejszą metodą eliminacji mleczanu i metforminy z organizmu jest hemodializa.

Działania niepożądane.

Na podstawie danych z badań klinicznych kontrolowanych i badań po wprowadzeniu na rynek, działania niepożądane u pacjentów stosujących lek Siófor® XR 500 były podobne pod względem rodzaju i nasilenia do działań niepożądanych występujących u pacjentów stosujących lek Siófor® (o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej).

Najczęstsze działania niepożądane na początku leczenia to nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie.

Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania do następujących kategorii:

bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000 i < 1/1000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia przemiany materii

Często: obniżenie/deficyt witaminy B12 (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Bardzo rzadko: kwasica mleczna (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: zaburzenia smaku.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Bardzo często: zaburzenia ze strony układu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, utrata apetytu. Najczęściej działania niepożądane te występują na początku leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. Aby zapobiec występowaniu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, zaleca się powolne zwiększanie dawki leku.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego

Bardzo rzadko: pojedyncze doniesienia o zaburzeniach wskaźników czynności wątroby lub zapaleniu wątroby, które całkowicie ustępują po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: alergiczne reakcje skórne, w tym rumień, świąd, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua lub poprzez stronę internetową firmy https://www.berlin-chemie.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 15 tabletek w blisterze; po 4 lub 8 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

BЕRLIN-CHЕMI АG.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Glinicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.

Wnioskodawca.

BЕRLIN-CHЕMI АG.

Siedziba wnioskodawcy.

Glinicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.