Siophor® XR 500: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SIOFOR® XR 500 (SIOFOR® XR 500)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di metformina (metformin hydrochloride);

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 500 mg di cloridrato di metformina;

Eccipienti: magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, carmellosa sodica, ipromellosa (viscosità tipo – 100 000 mPa·s, grado di sostituzione – 2208), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma capsulare, di colore bianco o quasi bianco, con impresso «SR 500» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antidiabetici non insulinoici. Biguanidi.

Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La metformina è una biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemizzanti mediati da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre vie:

riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
migliora la sensibilità all'insulina nei muscoli, determinando un miglioramento dell'assorbimento e dell'utilizzo periferico del glucosio;
ritarda l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

Il cloridrato di metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio a livello della membrana (GLUT).

Effetti farmacodinamici

Studi clinici hanno dimostrato che, oltre all'effetto ipoglicemizzante, l'azione principale della metformina è la stabilizzazione o una lieve perdita di peso corporeo.

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, le compresse di metformina a rilascio immediato mostrano un effetto positivo sul metabolismo lipidico. Questo effetto è stato dimostrato con dosi terapeutiche in studi clinici controllati di media o lunga durata: le compresse di metformina a rilascio immediato riducono i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi. Tale effetto non è stato osservato con le compresse a rilascio prolungato, probabilmente a causa dell'assunzione serale del farmaco. Per questo motivo, può verificarsi un aumento dei livelli di trigliceridi.

Efficacia clinica

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2

Il programma di prevenzione del diabete (DPP) negli adulti è stato uno studio clinico controllato, randomizzato, multicentrico, volto a valutare l'efficacia dell'adozione di uno stile di vita attivo o dell'assunzione di metformina nel prevenire o ritardare lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2. I criteri di inclusione erano età ≥ 25 anni, indice di massa corporea (IMC) ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² per gli americani di origine asiatica) e alterata tolleranza al glucosio, con glicemia a digiuno compresa tra 95 e 125 mg/dl (o ≤ 125 mg/dl per gli indiani americani). Ai pazienti è stato assegnato uno stile di vita attivo, 2×850 mg di metformina più modifiche standard dello stile di vita oppure placebo più modifiche standard dello stile di vita.

Valori medi iniziali per i partecipanti al DPP (n = 3.234 per 2,8 anni): età 50,6±10,7 anni, glicemia plasmatica a digiuno 106,5±8,3 mg/dl, glicemia plasmatica due ore dopo l'assunzione orale di glucosio 164,6±17,0 mg/dl e IMC 34,0±6,7 kg/m². L'adozione di uno stile di vita attivo e l'assunzione di metformina possono ridurre il rischio di sviluppare il diabete mellito rispetto al placebo, rispettivamente del 58% (IC 95% 48-66%) e del 31% (IC 95% 17-43%).

Il vantaggio dello stile di vita attivo rispetto alla metformina è risultato maggiore nei pazienti di età avanzata.

I pazienti che hanno tratto maggiore beneficio dal trattamento con metformina avevano età ≥ 45 anni, IMC ≥ 35 kg/m², glicemia basale a due ore compresa tra 9,6 e 11,0 mmol/l, HbA1c basale ≥ 6,0% oppure una storia di diabete gestazionale.

Per prevenire un caso di diabete mellito entro tre anni nel gruppo DPP, erano necessari 6,9 pazienti nel gruppo dello stile di vita attivo e 13,9 pazienti nel gruppo metformina. Il punto di raggiungimento della frequenza cumulativa di insorgenza del diabete mellito pari al 50% è stato ritardato di circa tre anni nel gruppo metformina rispetto al placebo.

Studio di valutazione dei risultati del programma di prevenzione del diabete (DPPOS) – è un follow-up a lungo termine del DPP, che include oltre l'87% dei pazienti iniziali del DPP per un ulteriore monitoraggio a lungo termine.

Nei partecipanti al DPPOS (n = 2776), la frequenza cumulativa di insorgenza del diabete mellito al quindicesimo anno è stata del 62% nel gruppo placebo, del 56% nel gruppo metformina e del 55% nel gruppo dello stile di vita attivo. I tassi totali sono stati rispettivamente di 7,0, 5,7 e 5,2 casi di diabete per 100 paziente-anni nei gruppi placebo, metformina e stile di vita attivo. Rispetto al gruppo placebo, il rischio di diabete è stato ridotto del 18% nel gruppo metformina (rischio relativo (RR) 0,82, IC 95% 0,72-0,93; p = 0,001) e del 27% nel gruppo stile di vita attivo (RR 0,73, IC 95% 0,65-0,83; p < 0,0001). Per quanto riguarda l'endpoint microcircolatorio complessivo (nefropatia, retinopatia e neuropatia), i risultati non differivano significativamente tra i gruppi, ma nei partecipanti nei quali non si è sviluppato il diabete durante il DPP/DPPOS, la prevalenza di complicanze microvascolari è risultata inferiore del 28% rispetto a quelli nei quali il diabete si è sviluppato (RR 0,72, IC 95% 0,63-0,83; p < 0,0001). Non sono disponibili dati comparativi sull'effetto della metformina sulle complicanze macrovascolari in pazienti con alterata tolleranza al glucosio (ATG) e/o alterata glicemia a digiuno (AGD) e/o HbA1c elevato.

I fattori di rischio pubblicati per il diabete mellito di tipo 2 includono: origine mongoloide o negroida, età superiore a 40 anni, dislipidemia, ipertensione arteriosa, obesità o sovrappeso, età, anamnesi familiare (parenti di primo grado con diabete mellito), storia di diabete gestazionale e sindrome dell'ovaio policistico (SOPC).

Trattamento del diabete mellito di tipo 2

Uno studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il vantaggio di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e sovrappeso, trattati con cloridrato di metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo l'inefficacia della dieta. L'analisi dei risultati nei pazienti con sovrappeso trattati con cloridrato di metformina dopo l'inefficacia della dieta ha mostrato:

una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza correlata al diabete nel gruppo cloridrato di metformina (29,8 casi/1000 paziente-anni) rispetto al gruppo dieta (43,3 casi/1000 paziente-anni), p = 0,0023, e rispetto ai gruppi di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina (40,1 casi/1000 paziente-anni), p = 0,0034;
una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: cloridrato di metformina 7,5 casi/1000 paziente-anni, dieta soltanto 12,7 casi/1000 paziente-anni (p = 0,017);
una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità generale: nel gruppo cloridrato di metformina 13,5 casi/1000 paziente-anni rispetto a 20,6 casi/1000 paziente-anni nel gruppo dieta (p = 0,011) e rispetto al gruppo di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina: 18,9 casi/1000 paziente-anni (p = 0,021);
una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: cloridrato di metformina 11 casi/1000 paziente-anni, dieta soltanto 18 casi/1000 paziente-anni (p = 0,01).

Per il cloridrato di metformina utilizzato come terapia di seconda linea in combinazione con sulfonilurea, non è stato dimostrato un vantaggio in termini di risultati clinici.

Nel diabete di tipo 1, la combinazione di cloridrato di metformina e insulina è stata utilizzata in singoli pazienti, ma il vantaggio clinico di tale combinazione non è stato ufficialmente dimostrato.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Siophor® XR 500 a rilascio prolungato, l'assorbimento della metformina è notevolmente rallentato rispetto alle compresse a rilascio immediato. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di 7 ore (il Tmax delle compresse a rilascio immediato è di 2,5 ore).

A stato stazionario, come con le compresse a rilascio immediato, la concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano in modo non proporzionale alla dose orale somministrata. L'AUC dopo una singola dose orale di 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato è simile all'AUC osservata dopo l'assunzione di 1000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio immediato due volte al giorno.

Le fluttuazioni di Cmax e AUC nei singoli pazienti con compresse di cloridrato di metformina a rilascio prolungato sono paragonabili a quelle osservate con compresse a rilascio immediato.

Dopo assunzione a digiuno di compresse a rilascio prolungato, si osserva una riduzione dell'AUC del 30% (Cmax e Tmax rimangono invariati).

L'assorbimento della metformina dalle compresse a rilascio prolungato non varia in base alla composizione del pasto. Non si osserva accumulo con somministrazioni ripetute fino a 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore rispetto a quella nel plasma e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 l.

Metabolismo

La metformina viene escreta immodificata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione

Il clearance renale della metformina è > 400 ml/min, indicando che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il periodo di emivita è di circa 6,5 ore.

In caso di compromissione della funzione renale, il clearance renale diminuisce proporzionalmente al clearance della creatinina, determinando un aumento del tempo di emivita e conseguentemente un aumento dei livelli plasmatici di metformina.

Gruppi di pazienti particolari

Insufficienza renale

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati, pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con funzione renale normale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia/ tollerabilità clinica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno evidenziato rischi specifici per l'uomo sulla base dei risultati di studi tradizionali di sicurezza farmacologica, tossicità da dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità sulla funzione riproduttiva.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Riduzione del rischio o ritardo dell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2 in adulti con sovrappeso e con IGT* e/o IFG* e/o livelli elevati di HbA1c, che presentano:
- alto rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo 2 manifesto (vedere sezione «Farmacodinamica»);
- alterazioni progressivamente peggioranti del metabolismo glucidico, nonostante modifiche dello stile di vita attivo per un periodo da 3 a 6 mesi.

Il trattamento con Siophor® XR 500 deve basarsi su una valutazione del rischio, comprendente adeguate misure di controllo glicemico e segni di alto rischio cardiovascolare.

Contemporaneamente all'inizio del trattamento con metformina, devono essere mantenute le modifiche dello stile di vita, salvo nei casi in cui il paziente non sia in grado di effettuarle per motivi medici.

*IGT: Intolleranza al glucosio; IFG: Glicemia a digiuno alterata.

Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, specialmente nei pazienti con sovrappeso, quando la sola terapia dietetica e l'attività fisica non assicurano un adeguato controllo glicemico. Il medicinale Siophor® XR 500 può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri agenti antidiabetici orali o in associazione con insulina.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al metformino o a qualsiasi altro componente del medicinale;
qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);

− precoma diabetico;

insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
condizioni acute che comportano rischio di alterazione della funzionalità renale: disidratazione, gravi infezioni, shock;
malattie che possono causare ipossia tissutale (in particolare malattie acute o riacutizzazione di malattie croniche): scompenso cardiaco decompensato, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate

Alcol

L'intossicazione da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno o dieta ipocalorica, nonché in presenza di insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati

I pazienti devono interrompere l'assunzione di metformina prima o durante l'esame e riprenderla non prima di 48 ore dopo l'esame, a condizione che la funzionalità renale risulti normale (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Combinazioni da usare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono utilizzati in combinazione con metformina, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticosteroidi per uso sistemico e topico, simpaticomimetici)

È necessario monitorare più frequentemente la glicemia, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può rendersi necessaria una correzione della dose di Siophor® XR 500.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

Il metformino è substrato sia dei trasportatori OCT1 che OCT2.

L'uso concomitante di metformino con:

inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia del metformino;
induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia del metformino;

− inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale del metformino, determinando un aumento della concentrazione plasmatica di metformino;

inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull'efficacia e sull'eliminazione renale del metformino.

È pertanto raccomandata particolare cautela nell'uso concomitante di questi medicinali con metformino, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformino può aumentare. Se necessario, si deve valutare la possibilità di aggiustare la dose di metformino, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia del metformino.

Caratteristiche particolari di impiego.

Acidosi lattica

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di acuta compromissione della funzionalità renale, malattia cardiopolmonare o sepsi. In caso di acuta compromissione renale si verifica un accumulo di metformina, con conseguente aumento del rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea o vomito intensi, febbre o ridotta assunzione di liquidi) si raccomanda di interrompere temporaneamente il trattamento con metformina e di ricorrere a cure mediche.

Nei pazienti che assumono metformina, si raccomanda cautela nell’iniziare l’uso di farmaci che possono causare un’acuta compromissione della funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell’acidosi lattica includono un eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito non adeguatamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

I pazienti e/o i loro caregiver devono essere informati del rischio di sviluppo di acidosi lattica. I sintomi tipici comprendono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito, può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo sospetto di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente la metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

I risultati diagnostici di laboratorio includono riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione sierica di lattato (> 5 mmol/l), aumento dello spazio anionico e del rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali conclamate o sospette

Nei pazienti con malattie mitocondriali conclamate, come encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS, mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) e diabete ereditario materno e sordità (maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), l’uso di metformina non è raccomandato a causa del rischio di peggioramento dell’acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare l’andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi suggerenti la sindrome MELAS o MIDD, il trattamento con metformina deve essere interrotto immediatamente e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Insufficienza renale

La velocità di filtrazione glomerulare (VFG) deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e regolarmente successivamente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di metformina è controindicato nei pazienti con VFG < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

A causa dei dati limitati sull’efficacia terapeutica nel ridurre il rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 o nel ritardarne l’insorgenza nei pazienti di età superiore a 75 anni, l’uso di metformina non è raccomandato in questa fascia di età.

Mezzi di contrasto contenenti iodio

L’amministrazione endovascolare di agenti di contrasto contenenti iodio può indurre nefropatia da mezzo di contrasto, portando all’accumulo di metformina e aumentando il rischio di acidosi lattica. Nei pazienti sottoposti a tali procedure, l’uso di metformina deve essere interrotto prima o durante l’esame e ripreso solo dopo almeno 48 ore e un’ulteriore valutazione della funzionalità renale con risultato normale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici

L’uso di metformina deve essere interrotto durante interventi chirurgici eseguiti con anestesia generale, spinale o epidurale, e ripreso solo dopo almeno 48 ore dall’intervento o dal ripristino dell’alimentazione orale, e solo dopo una valutazione della funzionalità renale con risultato normale.

Altre precauzioni

I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con assunzione regolare di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri ematici di glucosio.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con l’aumento della dose di metformina, con la durata del trattamento e/o nei pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetta carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di vitamina B12. Nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12 potrebbe essere necessario un monitoraggio periodico. Il trattamento con metformina può essere continuato fintanto che ben tollerato e non controindicato, mentre la terapia correttiva per la carenza di vitamina B12 deve essere somministrata in conformità alle attuali raccomandazioni cliniche.

La monoterapia con metformina non causa ipoglicemia, tuttavia si raccomanda cautela quando la metformina viene usata in associazione con insulina o altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi). La presenza di frammenti della membrana della compressa nelle feci è un fenomeno normale e privo di significato clinico.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

L’iper-glicemia non controllata nella fase periconcettiva e durante la gravidanza è associata a un aumentato rischio di malformazioni congenite, perdita della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli ematici di glucosio il più vicino possibile alla normalità durante tutta la gravidanza, al fine di ridurre il rischio di esiti sfavorevoli dell’iper-glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta raggiungendo livelli paragonabili a quelli materni.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di esposizione) da studi di coorte basati su registri e dati pubblicati (meta-analisi, studi clinici e registri) indica l’assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o tossicità fetale/neonatale dopo esposizione a metformina durante la fase periconcettiva e/o la gravidanza.

I dati sull’impatto della metformina sugli esiti a lungo termine del peso corporeo dei bambini esposti in utero sono limitati e non conclusivi. I dati suggeriscono che la metformina non influisca sullo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino ai 4 anni di età esposti durante la gravidanza, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l’uso di metformina può essere considerato durante la gravidanza e nella fase periconcettiva come supplemento o alternativa all’insulina.

Allattamento

La metformina viene escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, a causa della mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza del farmaco, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l’allattamento deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento al seno e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il neonato.

Fertilità

La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali alla dose di 600 mg/kg/die, pari a circa 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell’uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale Siophor® XR 500 non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché la monoterapia con questo farmaco non causa ipoglicemia.

Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso della metformina in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina, meglitinidi) a causa del rischio di ipoglicemia.

Modalità e posologia di somministrazione

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere inghiottite intere, accompagnate da acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥ 90 ml/min)

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2

La metformina deve essere prescritta solo quando i cambiamenti dello stile di vita protratti per 3–6 mesi non garantiscono un adeguato controllo glicemico.

Il trattamento deve essere iniziato con una compressa di Siophor® XR 500 una volta al giorno durante il pasto serale.
Dopo 10–15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia (i valori del test di tolleranza orale al glucosio (OGTT) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c devono essere nella norma). Un aumento graduale della dose può migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata di Siophor® XR 500 è di 4 compresse (2000 mg) una volta al giorno durante il pasto serale.
Si raccomanda un controllo regolare (ogni 3–6 mesi) dello stato glicemico (valori OGTT e/o glicemia plasmatica a digiuno e/o HbA1c), nonché dei fattori di rischio, al fine di decidere se continuare, modificare o interrompere il trattamento.
È inoltre necessario riesaminare la terapia qualora il paziente successivamente migliori l’alimentazione e/o l’attività fisica, oppure qualora i cambiamenti dello stato di salute permettano modifiche dello stile di vita.

Monoterapia o terapia combinata con altri agenti ipoglicemizzanti orali

La dose iniziale raccomandata è di 1 compressa di Siophor® XR 500 al giorno.
Dopo 10–15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 4 compresse al giorno.
La dose del farmaco deve essere assunta una volta al giorno durante il pasto serale, aumentando di 500 mg ogni 10–15 giorni fino a 2000 mg. Se il livello glicemico desiderato non può essere raggiunto con una dose di 2000 mg assunta una volta al giorno, al paziente deve essere somministrato il medicinale Siophor® XR 1000 due volte al giorno durante i pasti. Se il livello glicemico desiderato non viene raggiunto, può essere utilizzato il medicinale Siophor®, compresse rivestite con film, alla dose massima raccomandata di 3000 mg al giorno.
Per i pazienti già in trattamento con metformina, la dose iniziale di Siophor® XR 500 deve essere equivalente alla dose giornaliera di compresse a rilascio immediato. Non è raccomandato il passaggio a Siophor® XR 500 per i pazienti in terapia con metformina a dosi superiori a 2000 mg al giorno.
In caso di passaggio a Siophor® XR 500: è necessario interrompere l’assunzione di altri farmaci antidiabetici e iniziare l’assunzione di Siophor® XR 500 alla dose indicata sopra.

Terapia combinata con insulina

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in combinazione. Generalmente, la dose iniziale del medicinale Siophor® XR 500 è di 1 compressa al giorno durante il pasto serale; la dose di insulina deve essere quindi aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani è possibile un deterioramento della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Il vantaggio in termini di riduzione del rischio o ritardo nell’insorgenza del diabete mellito di tipo 2 non è stato dimostrato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (vedi sezione «Farmacodinamica»); pertanto, la metformina non è raccomandata per questi pazienti (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Insufficienza renale

La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e almeno una volta all’anno dopo l’inizio della terapia. Nei pazienti a rischio aumentato di peggioramento dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, il controllo della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3–6 mesi.

DCF (ml/min)	Dosaggio giornaliero massimo totale	Raccomandazioni aggiuntive
60-89	2000 mg	In caso di ridotta funzionalità renale si raccomanda di prendere in considerazione la possibilità di ridurre il dosaggio.
45-59	2000 mg	Prima di iniziare il trattamento con metformina, è necessario analizzare i fattori che possono aumentare il rischio di sviluppare acidosi lattica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La dose iniziale non deve superare la metà della dose massima.
30-44	1000 mg
<30	-	L'uso della metformina è controindicato.

Nei bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini, poiché non sono disponibili dati clinici in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Non è stata osservata ipoglicemia dopo somministrazione del medicinale alla dose di 85 g. Tuttavia, in questo caso è stato osservato lo sviluppo di acidosi lattica. Un significativo superamento della dose di metformina o fattori di rischio concomitanti possono causare l'insorgenza di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza. In caso di sviluppo di acidosi lattica, l'assunzione del medicinale Siophor® XR 500 deve essere interrotta e il paziente deve essere ricoverato urgentemente in ospedale. La misura più efficace per rimuovere lattato e metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Sulla base dei dati provenienti da studi clinici controllati e post-marketing, gli effetti indesiderati nei pazienti trattati con Siophor® XR 500 sono stati simili per natura e gravità a quelli osservati nei pazienti trattati con Siophor® (a rilascio immediato del principio attivo).

Gli effetti indesiderati più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie:

molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Disturbi del metabolismo

Comune: carenza/difetto di vitamina B12 (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Molto raro: acidosi lattica (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Disturbi del sistema nervoso

Comune: alterazione del gusto.

Disturbi del sistema gastrointestinale

Molto comune: disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Questi effetti indesiderati si manifestano più frequentemente all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi scompaiono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale della dose del medicinale.

Disturbi del sistema epatobiliare

Molto raro: singoli casi riportati di alterazioni degli indici di funzionalità epatica o di epatiti, che si risolvono completamente dopo l’interruzione della metformina.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni allergiche cutanee, comprese eritema, prurito, orticaria.

Segnalazione degli effetti indesiderati potenziali

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di effetti indesiderati e mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al link: https://aisf.dec.gov.ua oppure tramite il sito web dell’azienda https://www.berlin-chemie.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 15 compresse in un blister; 4 o 8 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

BERLIN-CHEMIE AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Glinicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.

Richiedente.

BERLIN-CHEMIE AG.

Sede del richiedente.

Glinicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.