Siophor® XR 500

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento SIOFOR® XR 500 (SIOFOR® XR 500)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de metformina (metformin hydrochloride);

Cada tableta de liberación prolongada contiene 500 mg de clorhidrato de metformina;

Excipientes: estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, carmelosa de sodio,
hipromelosa (tipo de viscosidad – 100 000 mPa·s, grado de sustitución – 2208), agua purificada.

Forma farmacéutica. Tabletas de liberación prolongada.

Principales propiedades físico-químicas: Tabletas de forma ovalada, de color blanco a casi blanco, con impresión «SR 500» en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes, excluyendo insulina. Biguanidas.
Código ATC A10B A02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La metformina es un biguanida con efecto antihiperglucémico. Disminuye los niveles de glucosa en plasma tanto en ayunas como después de la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no produce efecto hipoglucemiante mediado por este mecanismo.

La metformina actúa mediante tres vías:

• reduce la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, lo que conduce a una mejor captación y utilización periférica de glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana (GLUT).

Efectos farmacodinámicos

Los estudios clínicos han demostrado que, además del efecto hipoglucemiante, el principal efecto de la metformina es la estabilización o una ligera pérdida de peso corporal.

Independientemente de su acción sobre la glucemia, los comprimidos de metformina de liberación inmediata muestran un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Este efecto ha sido demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración media o larga: los comprimidos de metformina de liberación inmediata reducen los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos. Este efecto no se observó con los comprimidos de liberación prolongada, probablemente debido a la administración del fármaco por la tarde. Por ello, también puede observarse un aumento de los niveles de triglicéridos.

Eficacia clínica

Reducción o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2

El Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) en adultos fue un estudio clínico aleatorizado, controlado y multicéntrico que evaluó la eficacia de la implementación de un estilo de vida activo o del uso de metformina para prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes tipo 2. Los criterios de inclusión fueron edad ≥ 25 años, índice de masa corporal (IMC) ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² para personas de ascendencia asiática) y tolerancia alterada a la glucosa, más un nivel de glucosa en ayunas de 95-125 mg/dl (o ≤ 125 mg/dl para indígenas americanos). A los pacientes se les asignó un estilo de vida activo, 2×850 mg de metformina más cambios estándar en el estilo de vida o placebo más cambios estándar en el estilo de vida.

Valores basales promedio de los participantes en el DPP (n = 3.234 durante 2,8 años): edad 50,6±10,7 años, glucosa en plasma en ayunas 106,5±8,3 mg/dl, glucosa en plasma a las dos horas después de la carga oral de glucosa 164,6±17,0 mg/dl y un IMC de 34,0±6,7 kg/m². La implementación de un estilo de vida activo y el uso de metformina pueden reducir el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en comparación con placebo, 58 % (IC 95 % 48-66 %) y 31 % (IC 95 % 17-43 %), respectivamente.

La ventaja de los cambios en el estilo de vida sobre el uso de metformina fue mayor en pacientes de edad avanzada.

Los pacientes que obtuvieron mayor beneficio con el tratamiento con metformina tenían 45 años o más, un IMC ≥ 35 kg/m², un nivel basal de glucosa a las 2 horas entre 9,6-11,0 mmol/l, HbA1c basal ≥ 6,0 %, o pacientes con antecedente de diabetes gestacional.

Para prevenir un caso de diabetes tipo 2 durante tres años en la cohorte DPP, se necesitó tratar a 6,9 pacientes en el grupo de estilo de vida activo y a 13,9 pacientes en el grupo de metformina. El punto de alcanzar una frecuencia acumulada del 50 % de aparición de diabetes tipo 2 se retrasó aproximadamente tres años en el grupo de metformina en comparación con placebo.

Estudio de Evaluación de Resultados del Programa de Prevención de la Diabetes (DPPOS) es un seguimiento prolongado del DPP que incluye a más del 87 % de los pacientes iniciales del DPP para observación a largo plazo.

Entre los participantes en el DPPOS (n = 2776), la frecuencia acumulada de aparición de diabetes tipo 2 a los 15 años fue del 62 % en el grupo placebo, 56 % en el grupo metformina y 55 % en el grupo de estilo de vida activo. Las tasas globales fueron de 7,0, 5,7 y 5,2 casos de diabetes por 100 pacientes-año en los grupos placebo, metformina y estilo de vida activo, respectivamente. En comparación con el grupo placebo, el riesgo de diabetes se redujo en un 18 % en el grupo metformina (cociente de riesgo [CR] 0,82, IC 95 % 0,72-0,93; p = 0,001) y en un 27 % en el grupo de estilo de vida activo (CR 0,73, IC 95 % 0,65-0,83; p < 0,0001). En cuanto al punto final combinado de microangiopatía (nefropatía, retinopatía y neuropatía), los resultados no difirieron significativamente entre grupos, pero en los participantes que no desarrollaron diabetes durante el DPP/DPPOS, la prevalencia de complicaciones microvasculares fue un 28 % menor que en aquellos que sí desarrollaron diabetes (CR 0,72, IC 95 % 0,63-0,83; p < 0,0001). No existen datos comparativos sobre el efecto de la metformina en las complicaciones macrovasculares en pacientes con tolerancia alterada a la glucosa (TAG) y/o glucemia en ayunas alterada (GAA) y/o HbA1c elevado.

Factores de riesgo publicados para la diabetes tipo 2: origen mongoloide o negroide, edad superior a 40 años, dislipidemia, hipertensión arterial, obesidad o sobrepeso, edad, antecedentes familiares (parentesco de primer grado con un paciente diabético), antecedente de diabetes gestacional y síndrome de ovario poliquístico (SOPQ).

Tratamiento de la diabetes tipo 2

Un estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) demostró la ventaja de un control intensivo de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y sobrepeso que recibieron clorhidrato de metformina de liberación inmediata como terapia de primera línea tras demostrarse ineficaz la dieta. El análisis de resultados en pacientes con sobrepeso que recibieron clorhidrato de metformina tras la ineficacia de la dieta mostró:

• reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de clorhidrato de metformina (29,8 casos/1000 pacientes-año) en comparación con el grupo de dieta (43,3 casos/1000 pacientes-año), p = 0,0023, y en comparación con los grupos de terapia combinada con sulfonilurea y monoterapia con insulina (40,1 casos/1000 pacientes-año), p = 0,0034;
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de metformina 7,5 casos/1000 pacientes-año, dieta únicamente 12,7 casos/1000 pacientes-año (p = 0,017);
• reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad total: en el grupo de clorhidrato de metformina 13,5 casos/1000 pacientes-año frente a 20,6 casos/1000 pacientes-año (p = 0,011) en el grupo de dieta, y frente a 18,9 casos/1000 pacientes-año (p = 0,021) en los grupos combinados de sulfonilurea e insulina;
• reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de metformina 11 casos/1000 pacientes-año, dieta únicamente 18 casos/1000 pacientes-año (p = 0,01).

Para el clorhidrato de metformina utilizado como terapia de segunda línea en combinación con sulfonilurea, no se ha demostrado ventaja en los resultados clínicos.

En la diabetes tipo 1, la combinación de clorhidrato de metformina e insulina se ha utilizado en pacientes individuales, pero la ventaja clínica de esta combinación no ha sido establecida oficialmente.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral del medicamento SIOPHOR® XR 500 de liberación prolongada, la absorción de metformina se ralentiza significativamente en comparación con los comprimidos de liberación inmediata. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de 7 horas (el Tmax para los comprimidos de liberación inmediata es de 2,5 horas).

En estado de equilibrio, al igual que con los comprimidos de liberación inmediata, la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumentan de forma no proporcional a la dosis administrada. La AUC tras una dosis única oral de 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada es similar a la AUC observada tras la administración de 1000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación inmediata dos veces al día.

Las fluctuaciones de Cmax y AUC en pacientes individuales con comprimidos de liberación prolongada son comparables a las observadas con comprimidos de liberación inmediata.

Tras la administración de comprimidos de liberación prolongada en ayunas, se observó una reducción del 30 % en la AUC (Cmax y Tmax permanecieron sin cambios).

La absorción de metformina desde comprimidos de liberación prolongada no se ve afectada por la composición de los alimentos. No se observa acumulación tras la administración repetida hasta 2000 mg de clorhidrato de metformina en forma de comprimidos de liberación prolongada.

• Distribución *

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es menor que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

• Metabolismo *

La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

• Eliminación *

El aclaramiento renal de metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el período de semivida es de aproximadamente 6,5 horas.

En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el período de semivida aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

• Grupos especiales de pacientes *

• Insuficiencia renal *

Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo en comparación con pacientes con función renal normal. Por tanto, es necesaria una adaptación de la dosis según la eficacia clínica y la tolerancia (ver sección «Posología y forma de administración»).

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no han revelado peligros específicos para el ser humano, según los resultados de estudios tradicionales de seguridad farmacológica, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la función reproductiva.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2 en adultos con sobrepeso y con TG* y/o HGN* y/o niveles elevados de HbA1c, que presenten:
  • alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 manifiesta (véase la sección «Farmacodinamia»);
  • alteraciones progresivas del metabolismo de los hidratos de carbono, a pesar de haber modificado el estilo de vida activo durante un período de entre 3 y 6 meses.

El tratamiento con SIOFOR® XR 500 debe basarse en la evaluación del riesgo, que incluya medidas adecuadas de control de la glucemia y evidencia de alto riesgo cardiovascular.

Paralelamente al inicio del tratamiento con metformina, se deben continuar los cambios en el estilo de vida, salvo en aquellos casos en que el paciente no pueda realizarlos por razones médicas.

*TG: Tolerancia alterada a la glucosa; HGN: Hemoglucemia en ayunas alterada.

• Tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos, especialmente en pacientes con sobrepeso, cuando la dieta y el ejercicio físico no logran un control glucémico adecuado. El medicamento SIOFOR® XR 500 puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales, o bien en combinación con insulina.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);

− precoma diabético;

• insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular (TFG) < 30 ml/min);

• estado agudo con riesgo de alteración de la función renal: deshidratación, infecciones graves, shock;

• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbaciones de enfermedades crónicas): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;

• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones no recomendadas

Alcohol

La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno o dietas hipocalóricas, así como en presencia de insuficiencia hepática.

Sustancias de contraste con yodo

Los pacientes deben suspender el tratamiento con metformina antes o durante la realización del estudio y reanudarlo no antes de 48 horas después del procedimiento, siempre que se haya confirmado una función renal normal (véase las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben utilizarse con precaución

Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y los diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o al combinarlos con metformina, debe realizarse un control riguroso de la función renal.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos)

Es necesario controlar con mayor frecuencia los niveles de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de este tratamiento combinado, puede ser necesario ajustar la dosis de SIOFOR® XR 500.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

El metformino es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como el verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como la rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;

− inhibidores de OCT2 (como la cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) puede reducir la excreción renal del metformino, aumentando así la concentración plasmática del metformino;

• inhibidores de ambos OCT1 y OCT2 (como el crizotinib, olaparib) puede afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformino podría aumentar. Si fuera necesario, se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en la eficacia del metformino.

Características de uso.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que suele ocurrir en casos de insuficiencia renal aguda, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En la insuficiencia renal aguda se produce una acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea intensa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

Si el paciente está recibiendo metformina, debe tenerse precaución al iniciar el uso de medicamentos que puedan empeorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben informarse sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los signos característicos de acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, pudiendo progresar posteriormente a coma. Ante la aparición de cualquier síntoma sugestivo de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y relación lactato/piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechadas

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, tales como encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular (síndrome MELAS: encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular) y diabetes hereditaria y sordera materna (maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas, lo que podría agravar la evolución de la enfermedad.

Si aparecen signos o síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica urgente.

Insuficiencia renal

La tasa de filtración glomerular (TFG) debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y de forma periódica después (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca

Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina con monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada

Debido a la limitada información sobre la eficacia terapéutica en la reducción del riesgo de diabetes mellitus tipo 2 o el retraso en su inicio en pacientes mayores de 75 años, no se recomienda la administración de metformina en este grupo de edad.

Agentes de contraste yodados

La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar una nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. Se debe suspender el uso de metformina antes o durante el procedimiento y reanudarla no antes de 48 horas después del estudio, y únicamente tras una reevaluación y confirmación de resultados normales en la función renal (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas

Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas que se realicen bajo anestesia general, raquídea o epidural, y reanudarse no antes de 48 horas tras la cirugía o la recuperación de la alimentación oral, y únicamente tras evaluación y confirmación de resultados normales en la función renal.

Otras precauciones

Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario realizar un control periódico de los parámetros de laboratorio del nivel de glucosa en sangre.

La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de deficiencia de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo conocidos por provocar deficiencia de vitamina B12. Si se sospecha deficiencia de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12. Los pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12 pueden necesitar un monitoreo periódico de esta vitamina. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no existan contraindicaciones, y el tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 debe administrarse según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de sulfonilurea o meglitinidas). Pueden observarse fragmentos del revestimiento de las tabletas en las heces. Esto es un fenómeno normal y carece de significado clínico.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La hiperglucemia no controlada durante la fase periconcepcional y el embarazo se asocia con un mayor riesgo de anomalías congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión arterial inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo, con el fin de reducir el riesgo de consecuencias adversas de la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta, alcanzando niveles similares a los de la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados de exposición) procedentes de estudios de cohortes basados en registros y datos publicados (metaanálisis, estudios clínicos y registros) indican que no existe un riesgo aumentado de anomalías congénitas ni toxicidad fetal/neonatal tras la exposición a metformina durante el período periconcepcional y/o el embarazo.

Existen datos limitados e insuficientemente concluyentes sobre el efecto de la metformina en el resultado a largo plazo del peso corporal de los niños expuestos in utero. Parece que la metformina no afecta al desarrollo motor y social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos durante el embarazo, aunque los datos sobre los efectos a largo plazo son limitados.

Si existe necesidad clínica, puede considerarse el uso de metformina durante el embarazo y el período periconcepcional como complemento o alternativa a la insulina.

Lactancia

La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad

La metformina no afectó la fertilidad en animales cuando se administró a una dosis de 600 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces superior a la dosis diaria máxima recomendada para humanos, ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento SIOFOR® XR 500 no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que la monoterapia con este medicamento no provoca hipoglucemia.

Sin embargo, debe usarse con precaución en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilurea, insulina, meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

Las tabletas deben tragarse enteras, acompañadas de agua. No deben masticarse ni triturarse.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min)

Reducción del riesgo o retraso en el inicio de la diabetes tipo 2

La metformina debe administrarse únicamente cuando los cambios en el estilo de vida durante 3–6 meses no proporcionan un control glucémico adecuado.

• El tratamiento debe iniciarse con una tableta de SIOFOR® XR 500 una vez al día durante la comida de la noche.
• Tras 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre (los valores de la TTOG (prueba oral de tolerancia a la glucosa) y/o la glucosa en plasma en ayunas y/o la HbA1c deben estar dentro de lo normal). Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerancia gastrointestinal. La dosis máxima recomendada de SIOFOR® XR 500 es de 4 tabletas (2000 mg) una vez al día durante la comida de la noche.
• Se recomienda controlar periódicamente (cada 3–6 meses) el estado glucémico (valores de la TTOG y/o glucosa en plasma en ayunas y/o HbA1c), así como los factores de riesgo, para decidir si es necesario continuar, modificar o interrumpir el tratamiento.
• También es necesario reevaluar el tratamiento si posteriormente el paciente mejora su alimentación y/o realiza actividad física, o si los cambios en su estado de salud permiten modificar el estilo de vida.

Monoterapia o terapia combinada en combinación con otros agentes hipoglucemiantes orales

• La dosis inicial recomendada es de 1 tableta de SIOFOR® XR 500 al día.
• Tras 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre. Un aumento gradual de la dosis ayuda a reducir los efectos adversos gastrointestinales. La dosis máxima recomendada es de 4 tabletas al día.
• La dosis debe administrarse una vez al día durante la comida de la noche, aumentando en 500 mg cada 10–15 días hasta alcanzar 2000 mg. Si no se logra el nivel glucémico deseado con una dosis de 2000 mg tomada una vez al día, al paciente se le debe administrar el medicamento SIOFOR® XR 1000 dos veces al día durante las comidas. Si no se alcanza el nivel glucémico deseado, puede utilizarse el medicamento SIOFOR®, tabletas recubiertas con película, en la dosis máxima recomendada de 3000 mg al día.
• En pacientes previamente tratados con metformina, la dosis inicial de SIOFOR® XR 500 debe ser equivalente a la dosis diaria de tabletas de liberación inmediata. No se recomienda que los pacientes que reciben metformina en dosis superiores a 2000 mg al día cambien al tratamiento con SIOFOR® XR 500.
• En caso de cambio al medicamento SIOFOR® XR 500: debe suspenderse el otro medicamento antidiabético y comenzar con SIOFOR® XR 500 en la dosis indicada anteriormente.

Terapia combinada con insulina

Para lograr un mejor control de la glucosa en sangre, la metformina y la insulina pueden administrarse como terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial del medicamento SIOFOR® XR 500 es de una tableta al día durante la comida de la noche, y la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, puede haber alteración de la función renal, por lo que la dosis de metformina debe ajustarse en función de la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma regular (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

No se ha demostrado un beneficio en la reducción del riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 o en el retraso de su inicio en pacientes mayores de 75 años (ver sección « Farmacodinámica»); por lo tanto, no se recomienda administrar metformina a estos pacientes (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Insuficiencia renal

La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, al menos, una vez al año tras el inicio del tratamiento. En pacientes con mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un control riguroso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo cada 3–6 meses.

TFG (ml/min)	Dosis diaria máxima total	Recomendaciones adicionales
60-89	2000 mg	En caso de disminución de la función renal, se recomienda considerar la posibilidad de reducir la dosis.
45-59	2000 mg	Se deben analizar los factores que pueden aumentar el riesgo de desarrollo de acidosis láctica (véase la sección «Precauciones de uso») antes de iniciar el tratamiento con metformina. La dosis inicial no debe exceder la mitad de la dosis máxima.
30-44	1000 mg
<30	-	El uso de metformina está contraindicado.

niños.

No se debe administrar el medicamento a niños, ya que no existen datos clínicos en este grupo de edad.

sobredosis.

No se observó hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concomitantes pueden provocar el desarrollo de acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia. En caso de desarrollarse acidosis láctica, se debe suspender inmediatamente la administración del medicamento SIOFOR® XR 500 y hospitalizar urgentemente al paciente. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Según datos de estudios clínicos controlados y de poscomercialización, las reacciones adversas en pacientes que utilizaron SIOFOR® XR 500 fueron similares en naturaleza y grado de gravedad a las observadas en pacientes que utilizaron SIOFOR® (de liberación inmediata del principio activo).

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente.

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia de aparición en las siguientes categorías:

muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Alteraciones del metabolismo

Frecuentes: disminución/déficit de vitamina B12 (ver sección «Instrucciones de uso»).

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del sistema nervioso

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del tracto gastrointestinal

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estas reacciones adversas ocurren principalmente al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir las reacciones adversas gastrointestinales se recomienda un aumento gradual de la dosis del medicamento.

Del sistema hepatobiliar

Muy raras: casos aislados de alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción de la metformina.

De la piel y del tejido subcutáneo

Muy raras: reacciones alérgicas cutáneas, incluyendo eritema, prurito y urticaria.

Notificación de reacciones adversas potenciales

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua o a través del sitio web de la empresa https://www.berlin-chemie.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. No se requieren condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 15 comprimidos por blíster; 4 u 8 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

BERLIN-CHEMIE AG.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Glinkaer Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.

Titular del registro.

BERLIN-CHEMIE AG.

Domicilio del titular del registro.

Glinkaer Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.