Savis

INSTRUKCJA dot. stosowania leku SAVIS (SAWIS)

Skład:

substancja czynna: dyenogest;

1 tabletka zawiera 2 mg dyenogestu;

substancje pomocnicze: stearynian magnezu, talk, crospovidon (typ A), povidon K-25, celuloza mikrokryształowa, skrobia kukurydziana prażelatynizowana, laktoza jednowodna.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie tabletki z podziałką i grawerem „” po jednej stronie, „RG” – po drugiej. Średnica 7 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony gonadalne i leki stosowane w patologii narządów płciowych. Progestageny. Kod ATC G03D B08.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Dienogest to pochodna nortestosteronu bez aktywności androgennej i z pewną aktywnością antyandrogenną, która wynosi około jednej trzeciej aktywności cyproteronu acetylanu. Dienogest wiąże się z receptorami progesteronowymi w macicy tylko z 10% względną powinnością. Pomimo niskiej powinności do receptorów progesteronowych dienogest wykazuje silny efekt progestagenowy in vivo. Dienogest in vivo nie wykazuje istotnej aktywności androgennej, mineralokortykoidowej ani glukokortykoidowej.

Dienogest wpływa na endometriozę, zmniejszając endogenne wytwarzanie estradiolu i w ten sposób hamując efekty troficzne estradiolu na endometrium eutopowe i ektopowe. Przy ciągłym stosowaniu dienogest prowadzi do powstania hipotroficznej, hiperprogestagennej mikrośrodowiska hormonalnego, co powoduje początkową decydualizację tkanki endometrium i późniejszą atrofię ognisk endometrioidalnych.

Dane dotyczące skuteczności

W trwającym trzy miesiące badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą wykazano przewagę dionogestu 2 mg nad placebo. Ból w okolicy miednicy związany z endometriozą oceniano za pomocą wizualnej skali analogowej (0–100 mm). Po

3 miesiącach terapii stwierdzono istotną statystycznie różnicę w porównaniu z placebo (Δ =

12,3 mm; 95% CI: 6,4–18,1; p<0,0001) oraz klinicznie istotne zmniejszenie bólu w porównaniu z poziomem wyjściowym (średnie zmniejszenie = 27,4 mm ± 22,9).

Po 3 miesiącach leczenia zmniejszenie bólu w okolicy miednicy związanego z endometriozą o 50% lub więcej osiągnięto u 37,3% pacjentek otrzymujących dionogest, tabletki 2 mg (placebo: 19,8%), bez odpowiedniego zwiększenia dawki współprowadzonego leku przeciwbólowego; zmniejszenie bólu w okolicy miednicy związanego z endometriozą o 75% lub więcej (również bez odpowiedniego zwiększenia dawki współprowadzonego leku przeciwbólowego) osiągnięto u 18,6% pacjentek otrzymujących dionogest, tabletki

2 mg (placebo: 7,3%).

Otwarte przedłużenie tego badania kontrolowanego placebo wykazało ciągłe zmniejszenie bólu w okolicy miednicy związanego z endometriozą podczas leczenia trwającego do 15 miesięcy.

Wyniki badań kontrolowanych placebo potwierdzono wynikami uzyskanymi w trwającym sześć miesięcy badaniu kontrolowanym aktywnie w porównaniu z agonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny z udziałem 252 pacjentek z endometriozą.

Trzy badania z udziałem 252 pacjentek, które otrzymywały dionogest w dawce 2 mg na dobę, wykazały istotne zmniejszenie ognisk endometrioidalnych po 6 miesiącach leczenia.

W małym badaniu (n=8 na grupę dawkowania) zastosowanie dionogestu w dawce 1 mg na dobę wykazało brak owulacji po 1 miesiącu terapii. Skuteczności antykoncepcyjnej dionogestu nie badano w większych badaniach.

Dane dotyczące bezpieczeństwa

Poziom endogennego estrogenu jest tylko umiarkowanie hamowany podczas leczenia dionogestem, tabletki 2 mg.

Dotychczas wyniki długoterminowych badań gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań u pacjentek stosujących dionogest, tabletki 2 mg, są jeszcze niedostępne. BMD oceniano u 21 dorosłych pacjentek przed i po 6 miesiącach leczenia dionogestem, tabletki 2 mg. Nie stwierdzono średniego spadku wartości BMD. U 29 pacjentek, które otrzymywały leuprolinu acetylan, średnie zmniejszenie 4,04% ± 4,84 zaobserwowano w tym samym okresie (Δ między grupami = 4,29%, 95% CI: 1,93–6,66, p <0,0003).

Nie zaobserwowano istotnego wpływu na standardowe badania laboratoryjne, w tym wyniki morfologii krwi, biochemicznego badania krwi, poziom enzymów wątrobowych, poziom lipidów i HbA1c, podczas leczenia dionogestem, tabletki 2 mg, przez okres 15 miesięcy (N = 168).

Dane dotyczące bezpieczeństwa u nastolatków

Bezpieczeństwo dionogestu, tabletek 2 mg, pod względem BMD badano w trwającym 12 miesięcy niekontrolowanym badaniu z udziałem 111 nastoletnich pacjentek (w wieku od 12 do <18 lat) z klinicznie podejrzaną lub potwierdzoną endometriozą. Średnia względna zmiana BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa (L2–L4) od wartości wyjściowych u 103 pacjentek z pomiaru BMD wyniosła -1,2%. Powtórne pomiar po 6 miesiącach od zakończenia leczenia w podgrupie z obniżonymi wartościami BMD wykazał wzrost BMD do –0,6%.

Dane doksyczności bezpieczności z badań przedklinicznych

Dane badań przedklinicznych nie wskazują na istnienie szczególnego ryzyka dla człowieka na podstawie standardowych badań toksyczności przy wielokrotnym podawaniu, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą. Należy jednak wziąć pod uwagę, że sterydy płciowe mogą sprzyjać wzrostowi niektórych tkanek i nowotworów zależnych od hormonów.

Dane dotyczące bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu

Przeprowadzono obserwacyjne badanie po rejestracji z aktywnym nadzorem w celu określenia częstości występowania pierwotnej depresji lub nasilenia istniejącej depresji oraz wystąpienia anemii. W badaniu wzięło udział łącznie 27840 kobiet, którym po raz pierwszy przepisano terapię hormonalną w celu leczenia endometriozy, i których stan obserwowano przez okres do 7 lat.

3023 kobietom przepisano dionogest w dawce 2 mg, 3371 pacjentkom przepisano inne leki zatwierdzone do leczenia endometriozy. Ogólne skorygowane wskaźniki ryzyka wystąpienia nowych przypadków anemii u pacjentek przyjmujących dionogest w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi inne leki zatwierdzone do leczenia endometriozy wyniosły 1,1 (CI 95%: 0,4–2,6). Skorygowane wskaźniki ryzyka wystąpienia depresji u pacjentek przyjmujących dionogest w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi inne leki zatwierdzone do leczenia endometriozy wyniosły 1,8 (CI 95%: 0,3–9,4). Nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka wystąpienia depresji u pacjentek przyjmujących dionogest w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi inne leki zatwierdzone do leczenia endometriozy.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu dionogest jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalna stężenie w surowicy krwi osiągane jest około 1,5 godziny po jednorazowym doustnym przyjęciu i wynosi 47 ng/ml. Biologiczna dostępność wynosi około 91%. Farmakokinetyka dionogestu zależy od dawki w zakresie dawek 1–8 mg.

Rozkład

Dionogest wiąże się z albuminą surowicy i nie wiąże się z globuliną wiążącą sterydy płciowe (SHBG) ani z globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). 10% całkowitego stężenia dionogestu w surowicy krwi występuje w postaci wolnego steroidu, a 90% – niespecyficznie związane z albuminą. Widoczny objętość rozkładu (Vd/F) dionogestu wynosi 40 l.

Metabolizm

Dionogest jest całkowicie metabolizowany znanymi drogami metabolizmu steroidów, tworząc głównie metabolity obojętne endokrynologicznie. Na podstawie badań in vitro i in vivo CYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm dionogestu. Te metabolity są bardzo szybko usuwane z osocza krwi w taki sposób, że dominującą frakcją w osoczu krwi jest dionogest w niezmienionej formie.

Prędkość klirensu (Cl/F) z surowicy krwi wynosi 64 ml/min.

Eliminacja

Poziom dionogestu w surowicy krwi obniża się dwufazowo. Faza końcowa eliminacji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 9–10 godzin. Dienogest jest wydalany w postaci metabolitów z moczem i kałem w stosunku około 3:1 po doustnym przyjęciu w dawce 0,1 mg/kg. Okres półtrwania metabolitów z moczem wynosi około 14 godzin.

Po doustnym przyjęciu 86% podanej dawki jest wydalane z organizmu w ciągu 6 dni, przy czym większa część tej ilości jest wydalana w pierwsze 24 godziny, głównie z moczem.

Stan równowagi

Farmakokinetyka dionogestu nie zależy od poziomu SHBG. Przy codziennym przyjmowaniu stężenie substancji w surowicy krwi wzrasta około 1,24 razy, osiągając stan równowagi po 4 dniach stosowania. Farmakokinetyka dionogestu po wielokrotnym przyjmowaniu dionogestu, tabletek 2 mg, może być przewidywana na podstawie danych farmakokinetyki pojedynczej dawki.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek farmakokinetyki leku Savis, tabletek

2 mg, nie badano.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby farmakokinetyki leku Savis, tabletek

2 mg, nie badano.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania. Leczenie endometriozy.

Przeciwwskazania. Preparatu Savis nie należy stosować w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych stanów lub chorób. Informacje te częściowo pochodzą z doświadczeń dotyczących stosowania innych leków zawierających wyłącznie progestagen. Jeżeli którykolwiek z tych stanów lub chorób pojawi się po raz pierwszy podczas stosowania preparatu Savis, leczenie należy natychmiast przerwać:

• aktywna żylna tromboembolia;
• choroby tętnicze lub kardiowaskularne obecnie lub w wywiadzie (np. zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowy mózgu, choroba niedokrwienna serca);
• cukrzyca z porażeniem naczyń;
• ciężkie choroby wątroby obecnie lub w wywiadzie, dopóki parametry funkcji wątroby nie powrócą do normy;
• nowotwory wątroby obecnie lub w wywiadzie (łagodne lub złośliwe);
• znane lub podejrzewane nowotwory złośliwe zależne od hormonów płciowych;
• krwawienie pochwy o nieustalonej etiologii;
• nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu (patrz rozdział „Skład”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Uwaga: w celu wykrycia możliwych interakcji należy zapoznać się z instrukcjami do leków stosowanych współbieżnie.

Wpływ innych leków na Savis

Progestageny, w tym dienogest, są głównie metabolizowane przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) znajdujący się w błonie śluzowej jelita i w wątrobie. Dlatego induktory lub inhibitory CYP3A4 mogą wpływać na metabolizm progestagenu.

Zwiększenie klirensu hormonów płciowych poprzez indukcję enzymów może zmniejszyć skuteczność terapeutyczną preparatu Savis i prowadzić do niepożądanych efektów, np. do zmian charakteru krwawienia miesięcznego.

Zmniejszenie klirensu hormonów płciowych poprzez hamowanie enzymu może zwiększyć działanie dienogestu i prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.

Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszenie skuteczności poprzez indukcję enzymów), np.: fenytoina, barbiturany, primidon, karbamazepina, ryfampicyna, a także być może okskarbazepina, topiramatan, felbamat, gryzeofulwina oraz środki zawierające świetlik zwyczajny (Hypericum perforatum).

Indukcja enzymów może występować już po kilku dniach terapii. Maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj po kilku tygodniach. Indukcja enzymów może trwać do 4 tygodni po zakończeniu terapii.

Wpływ induktora CYP3A4 ryfampicyny badano u zdrowych kobiet w okresie popomenopauzalnym. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tabletkami estradiolu walerynianu/dienogestu prowadziło do istotnego obniżenia stężenia w stanie równowagi oraz wpływu systemowego dienogestu i estradiolu. Wpływ systemowy dienogestu i estradiolu w stanie równowagi, mierzony jako AUC (0 – 24 godziny), zmniejszył się odpowiednio o 83% i 44%.

Substancje o różnym wpływie na klirens hormonów płciowych

Jednoczesne stosowanie dużych ilości kombinacji inhibitorów proteazy HIV i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w połączeniu z kombinacjami inhibitorów wirusa zapalenia wątroby C, może zwiększać lub zmniejszać stężenie progestynu we krwi. Łączny wpływ tych zmian może być klinicznie istotny w niektórych przypadkach.

Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymów).

Dienogest jest substytutem cytochromu P450 (CYP) 3A4.

Kliniczna istotność potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów pozostaje nieznana.

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększać stężenia dienogestu we krwi.

Jednoczesne stosowanie z silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 ketokonazolem prowadziło do 2,9-krotnego wzrostu AUC (0 – 24 godziny) dienogestu w stanie równowagi. Jednoczesne stosowanie z umiarkowanym inhibitorem erytromycyną prowadziło do 1,6-krotnego wzrostu AUC (0 – 24 godziny) dienogestu w stanie równowagi.

Wpływ preparatu Savis na inne leki

Na podstawie badań in vitro mało prawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnej interakcji dienogestu z innymi lekami, których metabolizm jest pośredniczony przez enzymy cytochromu P450.

Interakcje z produktami spożywczymi

Spożycie pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu nie wpływało na biodostępność preparatu Savis.

Badania laboratoryjne

Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w szczególności na parametry biochemiczne wątroby, tarczycy, funkcji nerek i nadnerczy, poziomy białek (nośników) we krwi (np. GZK oraz frakcje lipidów/lipoprotein), parametry metabolizmu węglowodanów oraz wskaźniki krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany te zazwyczaj pozostają w granicach normy laboratoryjnej.

Особливости stosowania

Ostrzeżenie

Ponieważ Savis to lek zawierający wyłącznie progestagen, uważa się, że specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leków zawierających wyłącznie progestagen odnoszą się również do leku Savis, choć nie wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności opierają się na odpowiednich wynikach badań klinicznych tabletek zawierających 2 mg dienogestu.

Jeśli którykolwiek z poniższych stanów lub czynników ryzyka występuje lub nasila się, należy indywidualnie przeprowadzić analizę stosunku ryzyka do korzyści przed rozpoczęciem lub kontynuacją stosowania leku Savis.

Uciążliwe krwawienia maciczne

Krwawienie maciczne, np. u kobiet z adenomyozą macicy lub mięśniakiem macicy, może nasilać się podczas stosowania leku Savis. Jeśli krwawienie jest nasilone i nie ustępuje przez dłuższy czas, może prowadzić do anemii (w niektórych przypadkach ciężkiej). W takiej sytuacji należy rozważyć przerwanie przyjmowania leku.

Zmiana charakteru krwawień

Leczenie dienogestem w dawce 2 mg wpływa na charakter krwawień miesięcznych u większości kobiet (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Zaburzenia krążenia

Na podstawie wyników badań epidemiologicznych stwierdzono niewielką liczbę danych wskazujących na istnienie związku między stosowaniem leków zawierających wyłącznie progestagen a zwiększeniem ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego lub zakrzepicy mózgu. Ryzyko zjawisk kardiowaskularnych i mózgowych jest raczej związane z wiekiem, nadciśnieniem tętniczym i paleniem tytoniu. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym ryzyko wystąpienia udaru mózgu może nieco wzrosnąć podczas stosowania leków zawierających wyłącznie progestagen.

Niektóre badania wskazują na pewne, choć statystycznie niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia zakrzepicy żył głębokich (tromboza żył głębokich, zakrzepica tętnicy płucnej) związane ze stosowaniem leków zawierających wyłącznie progestagen. Ogólnie uznawanymi czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) są: wywiad osobisty lub rodzinny (np. przypadki ZŻG u rodzeństwa lub rodziców w stosunkowo młodym wieku), wiek, otyłość, długotrwała immobilizacja, inwazyjne zabiegi chirurgiczne lub urazy. W przypadku długotrwałej immobilizacji zaleca się przerwanie stosowania leku Savis (przynajmniej 4 tygodnie przed planowaną operacją) i nie wznawianie przyjmowania leku wcześniej niż po upływie 2 tygodni od pełnego remobilizowania.

Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy w okresie poporodowym.

W przypadku wystąpienia objawów chorób zakrzepowo-zatorowych żylnych lub tętniczych lub podejrzenia ich wystąpienia należy przerwać leczenie.

Nowotwory

Metanaliza 54 badań epidemiologicznych wskazuje na niewielki wzrost względnego ryzyka (WR = 1,24) wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne (DSK), głównie tych zawierających estrogen-progestagen. To zwiększone ryzyko stopniowo znika w ciągu 10 lat po zakończeniu stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych (DSK). Ponieważ rak piersi u kobiet w wieku do

40 lat występuje rzadko, wzrost liczby rozpoznań raka piersi u kobiet stosujących lub niedawno stosujących DSK jest niewielki w odniesieniu do ogólnego ryzyka raka piersi. Ryzyko wykrycia raka piersi jest takie samo u kobiet stosujących leki zawierające wyłącznie progestagen lub DSK. Jednak informacje dotyczące leków zawierających wyłącznie progestagen opierają się na znacznie mniejszej liczbie kobiet stosujących te leki i dlatego są mniej przekonujące niż dane dotyczące DSK. Wyniki tych badań nie dostarczają dowodów na istnienie związku przyczynowego. Zwiększone ryzyko może wynikać zarówno z wcześniejszej diagnostyki raka piersi u kobiet stosujących DSK, jak i z działania biologicznego tych leków lub kombinacji obu tych czynników. Zauważono tendencję, że rak piersi wykryty u kobiet, które kiedykolwiek stosowały DSK, jest klinicznie mniej zaawansowany niż u tych, które nigdy nie stosowały DSK.

W pojedynczych przypadkach u kobiet stosujących substancje hormonalne podobne do tej zawartej w leku Savis obserwowano guzy wątroby, zazwyczaj łagodne, a jeszcze rzadziej – nowotwory złośliwe, które w niektórych przypadkach prowadziły do zagrażającej życiu krwawicy wewnętrznej. W przypadku wystąpienia skarg na silny ból w okolicy nadbrzusza, powiększenie wątroby lub objawy krwawicy wewnętrznej w diagnostyce różnicowej należy uwzględnić możliwość istnienia guza wątroby u kobiet przyjmujących dienogest w dawce 2 mg.

Osteoporoza

Zmiany gęstości mineralnej kości (GK).

Stosowanie dienogestu w dawce 2 mg u nastolatków (12 – <18 lat) przez okres leczenia trwający 12 miesięcy wiązało się ze spadkiem średniej wartości GK w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4). Średnia względna zmiana GK od wartości wyjściowych do zakończenia leczenia wynosiła –1,2 % w zakresie od –6 % do 5 % (95 % CI: –1,70 % do –0,78 %, n=103).

Ponowne pomiary po 6 miesiącach od zakończenia leczenia w podgrupie z obniżonymi wartościami GK wykazały tendencję do odzyskiwania (średnia względna zmiana od wartości wyjściowych: –2,3 % przy zakończeniu leczenia i –0,6 % po 6 miesiącach od zakończenia leczenia w zakresie od –9 % do 6 % (95 % CI: –1,20 % do 0,06 % (n=60)).

Zaburzenia GK mają szczególne znaczenie u nastolatków i w wczesnym okresie dojrzewania, krytycznym okresie wzrostu kości. Nie wiadomo, czy zmniejszenie GK w tej populacji zmniejszy szczytową masę kostną i zwiększy ryzyko złamania kości w późniejszym wieku (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Dzieci”).

U pacjentek z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju osteoporozy należy przeprowadzić staranne ocenienie stosunku ryzyka do korzyści przed rozpoczęciem leczenia lekiem Savis, ponieważ poziom endogennych estrogenów umiarkowanie obniża się podczas leczenia lekiem Savis (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Lekarz przed rozpoczęciem leczenia powinien rozważyć korzyści z zastosowania leku Savis i możliwe ryzyka jego stosowania dla każdej poszczególnej nastolatki, uwzględniając również istnienie istotnych czynników ryzyka osteoporozy.

Adekwatne spożycie wapnia i witaminy D w diecie lub w formie suplementów odżywczych jest ważne dla zdrowia tkanki kostnej u kobiet wszystkich grup wiekowych.

Nie obserwowano obniżenia GK u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Inne stany

Stan pacjentek z wywiadem depresji należy starannie monitorować i przerwać stosowanie leku w przypadku rozwoju wyraźnych objawów depresji.

Dienogest zazwyczaj nie wpływa na ciśnienie tętnicze u kobiet z normotensją. Jeśli jednak podczas stosowania leku wystąpi długotrwała, klinicznie wyraźna nadciśnieniowa, zaleca się odstawienie leku Savis i leczenie nadciśnienia.

W przypadku nawrotu żółtaczki cholestatycznej i/lub swędzenia, które występowały w czasie ciąży lub poprzedniego stosowania hormonów płciowych, należy przerwać stosowanie leku Savis.

Dienogest może nieznacznie wpływać na oporność insulinową obwodową i tolerancję glukozy. Kobiety z cukrzycą, szczególnie z wywiadem cukrzycy ciążowej, powinny być starannie badane podczas stosowania leku Savis.

Czasem może rozwijać się chloaza, szczególnie u kobiet z wywiadem chloazy ciążowej. Kobiety skłonne do występowania chloazy powinny unikać bezpośredniego działania promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego podczas przyjmowania leku Savis.

Prawdopodobieństwo wystąpienia ciąży ektopowego u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen jest wyższe niż u kobiet stosujących DSK. Dlatego decyzję o stosowaniu leku Savis u kobiet z wywiadem ciąży ektopowego lub zaburzeń funkcji jajowodów należy podejmować dopiero po starannym ocenieniu stosunku korzyści do ryzyka.

Podczas stosowania leku Savis może występować utrzymywanie się folikuli (często określane jako funkcjonalne torbiele jajników). Większość tych folikuli jest bezobjawowa, choć niektóre mogą towarzyszyć bólowi w okolicy miednicy.

Nie stosować w praktyce geriatrycznej.

Laktoza

1 tabletka leku Savis zawiera 62,8 mg laktozy monohydrycznej. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, pełnym niedoborem laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Dane dotyczące stosowania dienogestu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni ryzyko toksyczności rozrodczej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Savis nie jest zalecany w czasie ciąży, ponieważ nie ma potrzeby leczenia endometriozy w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią

Leczenie lekiem Savis w czasie karmienia piersią nie jest zalecane.

Nie wiadomo, czy dienogest przenika do mleka matki. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują na przenikanie dienogestu do mleka szczurów.

Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu terapii lekiem Savis, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i potrzebę terapii dla kobiety.

Niepłodność

Na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że w większości pacjentek podczas leczenia lekiem Savis występuje hamowanie owulacji. Jednak lek Savis nie jest środkiem antykoncepcyjnym.

Jeśli konieczna jest antykoncepcja, należy dodatkowo stosować niehormonalną metodę zapobiegania ciąży (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że cykl miesięczny powraca do normy w ciągu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia dienogestem w dawce 2 mg.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Nie obserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów u pacjentek przyjmujących leki zawierające dienogest.

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

Dawkowanie

Przyjmować 1 tabletę dziennie bez przerwy w stosowaniu leku, w przybliżenie o tej samej porze, w razie potrzeby popijając niewielką ilością płynu. Tabletki można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Tabletki należy przyjmować regularnie, niezależnie od krwawienia menstruacyjnego. Gdy skończą się tabletki z jednego opakowania, należy od razu rozpocząć przyjmowanie tabletek z następnego opakowania, bez przerwy w stosowaniu leku.

Leczenie można rozpocząć w dowolny dzień cyklu menstruacyjnego.

Stosowanie jakichkolwiek hormonalnych środków antykoncepcyjnych należy przerwać przed rozpoczęciem terapii lekiem Savis. W przypadku potrzeby antykoncepcji należy stosować niehormonalną metodę zapobiegania ciąży (np. metodę barierową).

Pominięcie przyjęcia tabletek

W przypadku pominięcia przyjęcia tabletki, wymiotów i/lub biegunki (które wystąpiły w ciągu 3–4 godzin po przyjęciu tabletki), skuteczność leku Savis może ulec zmniejszeniu. W przypadku pominięcia przyjęcia jednej lub kilku tabletek należy przyjąć 1 tabletę tak szybko, jak tylko kobieta o tym pamięta, a następną w regularnym czasie. Tabletkę, która nie została wchłonięta z powodu wymiotów lub biegunki, należy zastąpić inną tabletką.

Stosowanie u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma odpowiednich wskazań do stosowania leku Savis u pacjentek tej grupy.

Niewydolność wątroby

Lek jest przeciwwskazany u pacjentek z ciężkimi chorobami wątroby w aktualnym przebiegu lub w wywiadzie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek

Nie ma danych świadczących o konieczności dostosowania dawki u pacjentek z niewydolnością nerek.

Dzieci

Lek Savis nie jest wskazany do stosowania u dzieci przed nadejściem menarche.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dienogestu, tabletek 2 mg, zostały zbadane w trakcie niekontrolowanego badania trwającego 12 miesięcy u 111 pacjentek w wieku nastoletnim (12 – <18 lat) z klinicznie podejrzanym lub potwierdzonym endometriozą (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Skuteczność dienogestu, tabletek 2 mg, została wykazana w leczeniu endometriozę związanej z bólem miednicy u nastolatków (12–18 lat) przy ogólnie korzystnym profilu bezpieczeństwa i tolerancji leku.

Stosowanie dienogestu, tabletek 2 mg, u nastolatków w trakcie 12-miesięcznego okresu leczenia wiązało się ze spadkiem średniej wartości gęstości mineralnej kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa o 1,2%. Po zakończeniu leczenia BMD ponownie wzrastała u tych pacjentek.

Zaburzenia gęstości mineralnej kości mają szczególne znaczenie u nastolatków i w wczesnym okresie dojrzewania płciowego, będącym krytycznym okresem wzrostu kości. Nie wiadomo, czy zmniejszenie BMD u tej populacji wpłynie na osiągnięcie szczytowej masy kostnej i zwiększy ryzyko złamania kości w podeszłym wieku.

Dlatego lekarz powinien rozważyć korzyści wynikające ze stosowania dienogestu, tabletek 2 mg, oraz potencjalne ryzyka związane ze stosowaniem u każdego poszczególnego nastolatka (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie. Badania toksyczności ostrej przeprowadzone z dienogestem nie wskazywały na ryzyko wystąpienia ostrych działań niepożądanych w przypadku przypadkowego przyjęcia kilku dobowych dawek terapeutycznych. Nie istnieją żadne specyficzne środki przeciwdziałające. Stosowanie 20–30 mg dienogestu na dobę (co jest 10–15 razy wyższe niż dawka w tabletkach leku Savis) przez ponad 24 tygodnie było bardzo dobrze tolerowane.

Efekty uboczne

Efekty uboczne opisano zgodnie z klasyfikacją MedDRA.

Efekty uboczne najczęściej pojawiają się w pierwszych miesiącach stosowania leku i zanikają w trakcie leczenia. Możliwe są zmiany charakteru krwawień, takie jak plamienie, nieregularne krwawienia lub amenoreę.

Zgłoszono poniższe efekty uboczne podczas leczenia dyenogestem, tabletkami 2 mg. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas stosowania leku to ból głowy (9,0 %), dyskomfort w gruczołach piersiowych (5,4 %), depresyjny nastrój (5,1 %) oraz trądzik (5,1 %).

Ponadto stosowanie leku wpływa na charakter krwawień miesięcznych u większości kobiet. Charakter krwawień miesięcznych oceniano systematycznie, wykorzystując dzienniki pacjentek i analizowano metodą WHO w 90-dniowym okresie raportowania. W ciągu pierwszych 90 dni terapii dyenogestem, tabletkami 2 mg, zaobserwowano następujące rodzaje krwawień pod względem charakteru (n=290; 100 %): amenoreę (1,7 %), rzadkie krwawienia (27,2 %), częste krwawienia (13,4 %), nieregularne krwawienia (35,2 %), długotrwałe krwawienia (38,3 %), normalne krwawienie miesięczne, tj. nie należące do żadnej z powyższych kategorii (19,7 %). W ciągu czwartego okresu raportowania zaobserwowano następujące rodzaje krwawień (n=149; 100 %): amenoreę (28,2 %), rzadkie krwawienia (24,2 %), częste krwawienia (2,7 %), nieregularne krwawienia (21,5 %), długotrwałe krwawienia (4,0 %), normalne krwawienie miesięczne, tj. nie należące do żadnej z powyższych kategorii (22,8 %). Zmiany charakteru krwawień miesięcznych zgłaszano tylko rzadko jako efekty uboczne u pacjentek (patrz tabela efektów ubocznych).

W tabeli 1 wymieniono efekty uboczne zgodnie z klasyfikacją MedDRA (MedDRA SOCs), o których zgłaszano podczas stosowania leku, oraz ich częstość. W ramach każdej grupy działania niepożądane wymieniono w kolejności malejącej częstości: często (≥ 1/100 <1/10) i rzadko (≥ 1/1000 <1/100).

Częstość określono na podstawie połączonych danych czterech badań klinicznych z udziałem 332 pacjentek (100 %).

Tabela 1

Efekty uboczne, badania kliniczne fazy III, N= 332

Obserwowano również następujące działania niepożądane: utrzymywanie się folikuli, zwiększenie apetytu, reakcje nadwrażliwości.

Inne poważne działania niepożądane obserwowane podczas stosowania sterydowych hormonów płciowych – progestagenów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”): zakrzepica żylna i tętnicza, nadciśnienie tętnicze, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, nowotwory gruczołu piersiowego, guzy wątroby, uczucie dyskomfortu w plecach, chloasma, żółtaczka cholestatyczna, osteoporoza (patrz niżej), zmiany tolerancji glukozy lub wpływ na obwodową oporność na insulinę.

Spadek gęstości mineralnej tkanki kostnej

W trakcie niekontrolowanego badania klinicznego, w którym wzięło udział 111 pacjentek w wieku nastoletnim (od 12 do <18 roku życia), leczonych dienogestem w dawce 2 mg w tabletkach, u 103 pacjentek mierzono gęstość mineralną kości (BMD). U około 72% uczestników badania zaobserwowano spadek gęstości mineralnej odcinka lędźwiowego kręgosłupa (L2–L4) po 12 miesiącach stosowania leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania. Przechowywać we włościwej opakowaniu w celu ochrony przed wpływem światła.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 14 tabletek w blaszance; 2 lub 6 blaszanek w pudełku kartonowym.

Kategoria sprzedaży. Na receptę.

Producent. Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Gedeon Richter”, Węgry.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

N-1103, Budapeszt, ul. Demréi 19–21, Węgry.