Salazopyrin EN-Tabs

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego SALAZOPYRIN EN-TABs (SALAZOPYRIN en-tabs)

Skład:

substancja czynna: sulfasalazyna;

1 tabletka zawiera sulfasalazyny 500 mg, co odpowiada 535 mg sulfasalazyny z powidonom;

substancje pomocnicze: skrobia prażelatynizowana, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, acetyloftalan celulozy, glikol propylenowy, talk, makrogol, wosk karbowy, monostenian gliceryny, wosk biały.

Postać leku. Tabletki powlekane, odporne na działanie soku żołądkowego.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: eliptyczne, wypukłe tabletki żółto-pomarańczowe, powlekane powłoką odporną na sok żołądkowy, oznaczone literami „KPh” z jednej strony oraz kodem produktu „102” – z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzapalne stosowane w chorobach jelita. Kwas aminosalicylowy i związki pokrewne.

Kod ATC A07EC01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania sulfasalazyny oraz jej metabolitów – kwasu 5-aminosalicylowego i sulfapirydyny – może wiązać się z właściwościami przeciwzapalnymi i/lub immunomodulującymi, obserwowanymi u zwierząt i in vitro, z powinowactwem do tkanki łącznej i/lub z osiąganiem stosunkowo wysokich stężeń w płynach surowiczych, wątrobie i ścianie jelita, co wykazano w badaniach radioautograficznych na zwierzętach. Badania kliniczne w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, obejmujące podawanie sulfasalazyny, sulfapirydyny i kwasu 5-aminosalicylowego drogą doodbytniczą, wykazały, że główna działanie terapeutyczne może wynikać z cząsteczki kwasu 5-aminosalicylowego. Względny udział leku pierwotnego oraz głównych metabolitów w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów jest nieznany.

Farmakokinetyka.

Badania in vivo wykazały, że absolutna biodostępność sulfasalazyny po doustnym podaniu wynosi mniej niż 15% dla leku pierwotnego. W przewodzie pokarmowym sulfasalazyna jest metabolizowana przez bakterie jelitowe do powstania sulfapirydyny i kwasu 5-aminosalicylowego. Z tych dwóch substancji sulfapirydyna jest stosunkowo dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego i intensywniej metabolizowana, podczas gdy kwas 5-aminosalicylowy jest znacznie gorzej wchłaniany.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu 1 g sulfasalazyny przez 9 zdrowych mężczyzn wchłonięte zostało mniej niż 15% dawki sulfasalazyny w postaci leku pierwotnego.

Stężenia sulfasalazyny w osoczu, które można było oznaczyć, pojawiały się u zdrowych uczestników w ciągu 90 minut po doustnym przyjęciu leku. Maksymalne stężenia sulfasalazyny obserwowano w okresie od 3 do 12 godzin po jego podaniu doustnym, osiągając średnie stężenie szczytowe (6 μg/ml) po 6 godzinach. Jednocześnie szczytowe stężenia w osoczu krwi sulfapirydyny i kwasu 5-aminosalicylowego obserwowano około 10 godzin po podaniu leku. Dłuższy czas osiągnięcia stężenia szczytowego wskazuje na przejście leku przez przewód pokarmowy do dolnych odcinków jelita, gdzie następuje jego metabolizm z udziałem bakterii. Sulfapirydyna jest dobrze wchłaniana z jelita grubego, z oczekiwaną biodostępnością 60%. Według wyników tego samego badania, kwas 5-aminosalicylowy jest znacznie gorzej wchłaniany z przewodu pokarmowego, a jego oczekiwana biodostępność wynosi 10–30%.

Rozkład. Po wstrzyknięciu dożylnym obliczony objętość rozkładu dla sulfasalazyny wynosił 7,5 ± 1,6 l. Sulfasalazyna wiąże się w dużym stopniu z albuminą (>99,3%), podczas gdy sulfapirydyna wiąże się z albuminą jedynie w około 70%. Acetylosulfapirydyna, główny metabolit sulfapirydyny, wiąże się z białkami osocza krwi w około 90%.

Metabolizm. Jak wspomniano powyżej, sulfasalazyna jest metabolizowana przez bakterie jelitowe do powstania sulfapirydyny i kwasu 5-aminosalicylowego. Oколо 15% dawki sulfasalazyny jest wchłaniane w postaci leku pierwotnego i częściowo metabolizowane w wątrobie do tych samych związków. Zarejestrowany okres półtrwania sulfasalazyny w osoczu po wstrzyknięciu dożylnym wynosi 7,6 ± 3,4 godziny. Główną drogą metabolizmu sulfapirydyny jest acetylowanie, prowadzące do powstania acetylosulfapirydyny. Szybkość metabolizmu sulfapirydyny do acetylosulfapirydyny zależy od fenotypu acetylowania. U osób z szybkim acetylowaniem średni okres półtrwania sulfapirydyny w osoczu wynosi 10,4 godziny, podczas gdy u osób z wolnym acetylowaniem wynosi on 14,8 godziny. Sulfapirydyna może również być metabolizowana do 5-hydroksy-sulfapirydyny i N-acetylo-5-hydroksy-sulfapirydyny. Kwas 5-acetylosalicylowy jest głównie metabolizowany w wątrobie i jelitach do powstania N-acetylo-5-aminosalicylanu, a ta droga nie zależy od fenotypu acetylowania. Ze względu na niskie stężenia kwasu 5-acetylosalicylowego w osoczu krwi osiągane po podaniu doustnym, niemożliwe jest wiarygodne oszacowanie jego okresu półtrwania w osoczu.

Wydalanie. Wchłonięte sulfapirydyna i kwas 5-aminosalicylowy oraz ich metabolity są wydalane głównie z moczem w postaci wolnych metabolitów lub koniugatów glukuronidowych. Większość kwasu 5-aminosalicylowego pozostaje w światle jelita grubego i jest wydalana z kałem w postaci kwasu 5-aminosalicylowego i acetylo-5-aminosalicylanu. Obliczony klirens sulfasalazyny po podaniu dożylnym wynosił 1 l/godz. Szacuje się, że klirens nerkowy stanowił 37% całkowitego klirensu.

Osobne grupy pacjentów.

Osoby starsze. U pacjentów starszych z reumatoidalnym zapaleniem stawów obserwowano wydłużony okres półtrwania sulfasalazyny, sulfapirydyny oraz ich metabolitów w osoczu krwi. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane.

Dzieci. Opublikowano dane z małych badań przeprowadzonych u dzieci w wieku od 4 lat z wrzodziejącym zapaleniem jelita i zapalnymi chorobami jelita. W porównaniu z dorosłymi farmakokinetyka sulfasalazyny i sulfapirydyny słabo korelowała z wiekiem pacjenta lub podawaną dawką. Dotychczas nie przeprowadzono badań porównawczych mających na celu ustalenie obecności/braku istotnej różnicy w farmakokinetyce u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów i dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Metabolizm sulfapirydyny i acetylosulfapirydyny odbywa się za pomocą różnych enzymów, w związku z czym wyróżnia się dwie populacje: osoby z szybkim metabolizmem i osoby z wolnym metabolizmem. Ocenia się, że około 60% populacji rasy europejskiej należy do osób o fenotypie wolnego acetylowania. U tych osób obserwuje się wydłużony okres półtrwania sulfapirydyny w osoczu krwi (14,8 godziny w porównaniu z 10,4 godziny) oraz gromadzenie się wyższych stężeń sulfapirydyny w osoczu krwi w porównaniu z osobami o szybkim acetylowaniu. Kliniczne znaczenie tego faktu jest niejednoznaczne; jednak w małym badaniu farmakokinetycznym, w którym określano status acetylowania, u uczestników należących do grupy osób o wolnym acetylowaniu obserwowano wyższą częstość występowania działań niepożądanych.

Płeć. Płeć nie wpływa na poziom i strukturę metabolitów sulfasalazyny, sulfapirydyny ani kwasu 5-aminosalicylowego.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego o lekkim i umiarkowanym nasileniu oraz jako terapia wspomagająca przy wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego o ciężkim nasileniu; przedłużanie okresu remisji między ostrymi napadami wrzodziejącego zapalenia jelita grubego;
• leczenie pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których salicylanów lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) nie osiągnięto wystarczającej skuteczności terapeutycznej (np. niewystarczająca skuteczność terapeutyczna lub nietolerancja przy odpowiednim stosowaniu pełnych dawek jednego lub więcej NLPZ);
• leczenie młodzieńczego zapalenia stawów z zespołem poliartrody w przypadkach, gdy salicylany lub inne NLPZ były niewystarczająco skuteczne.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na sulfasalazynę, jej metabolity, sulfonamidy lub salicylany;
• niedrożność jelit lub obturacja dróg moczowych;
• porfiria, ponieważ donoszono o wytrącaniu się osadu przez sulfonamidy podczas ostrego napadu;
• ciężkie uszkodzenie nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min/1,73 m²) i/lub ciężkie uszkodzenie wątroby;
• wywiad napadów astmy ciężkiego nasilenia, pokrzywki, kataru czy innych reakcji alergicznych wywołanych przez kwas acetylosalicylowy lub inne NLPZ, ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznej zakończonej śmiercią.

Współdziałanie z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Donoszono o obniżeniu wchłaniania kwasu foliowego i digoksyny przy jednoczesnym stosowaniu z sulfasalazyną.

Zgłaszano supresję szpiku kostnego i białaczkę przy jednoczesnym stosowaniu tiopuryny-6-merkaptopuryny lub jej prolekowego prekursora azatiopryny z sulfasalazyną (dawkowanie doustne).

Jednoczesne stosowanie dawek dobowych sulfasalazyny 2 g i dawek tygodniowych metotreksatu 7,5 mg u 15 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (w badaniu interakcji leków) nie prowadziło do zmiany parametrów farmakokinetyki tych leków.

Dawki dobowe sulfasalazyny 2 g (maksymalnie 3 g) i dawki tygodniowe metotreksatu 7,5 mg (maksymalnie 15 mg) stosowano jako monoterapię lub w kombinacji u 310 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w trakcie dwóch kontrolowanych, 52-tygodniowych badań klinicznych. W ogólnym profilu toksyczności tej kombinacji zaobserwowano zwiększoną częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie nudności, w porównaniu z częstością obserwowaną przy stosowaniu tych leków oddzielnie.

Wskaźniki laboratoryjne. Było kilka doniesień o możliwym wpływie na wyniki badań laboratoryjnych (chromatografia cieczowa) normetanefryny w moczu, co prowadziło do wyników fałszywie dodatnich u pacjentów przyjmujących sulfasalazynę lub jej metabolit mesalaminy/mesalazyny.

Sulfasalazyna lub jej metabolit, sulfapirydyna, mogą zakłócać pochłanianie promieniowania ultrafioletowego, szczególnie przy 340 nm, i mogą utrudniać przeprowadzenie niektórych badań laboratoryjnych, które wykorzystują dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy lub dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy-fosforanowy do pomiaru pochłaniania promieniowania ultrafioletowego wokół tej długości fali. Przykłady takich badań mogą obejmować oznaczenie poziomu alaninotransaminazy, asparaginianotransaminazy, kinazy kreatynowej mięśni/ mózgu, amoniaku, tyroksyny lub glukozy. Fałszywe wyniki laboratoryjne są możliwe u pacjentów przyjmujących dawki sulfasalazyny przekraczające zalecane.

Szczególne zagadnienia stosowania.

Salazopyrin EN-Tabs jest wskazany szczególnie u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy nie tolerują tabletek bez powłoki zawierających sulfasalazynę z powodu niepożądanych działań ze strony przewodu pokarmowego i u których objawy te nie są głównie związane z wysokim stężeniem sulfapirydyny i jej metabolitów we krwi, np. u pacjentów doświadczających nudności i wymiotów po przyjęciu pierwszych dawek leku lub u pacjentów, u których zmniejszenie dawki nie zmniejszyło niepożądanych działań ze strony przewodu pokarmowego. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów powinni kontynuować zalecany odpoczynek i fizykoterapię. W przeciwieństwie do leków przeciwzapalnych, działanie Salazopyrinu EN-Tabs nie jest natychmiastowe. Zaleca się stosowanie leków przeciwbólowych i/lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych w terapii wspomagającej, przynajmniej do czasu pojawienia się efektu działania leku.

Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby oraz podwyższenia stężenia enzymów w surowicy krwi podczas leczenia kwasem 5-aminosalicylowym/preparatami mesalazyny u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Dlatego Salazopyrin EN-Tabs jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (patrz „Przeciwwskazania”). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z uszkodzeniem wątroby o lekkim i średnim nasileniu i stosować go tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają ryzyko dla pacjenta. Należy kontrolować funkcje wątroby przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo w trakcie leczenia. Zgłaszano przypadki uszkodzenia nerek, w tym nefropatię z minimalnymi zmianami i przewlekły nefryt międzywątkowy, związane ze stosowaniem mesalaminu i jego leków pro. Salazopyrin EN-Tabs jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek (patrz „Przeciwwskazania”). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z uszkodzeniem nerek o lekkim i średnim nasileniu i stosować go tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają ryzyko dla pacjenta. Należy kontrolować funkcje nerek przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo w trakcie leczenia. Zgłaszano śmiertelne przypadki związane z reakcjami nadwrażliwości, agranulocytozą, anemią aplastyczną, innymi dyskrazjami krwi, uszkodzeniem wątroby i nerek, nieodwracalnymi zmianami układu nerwowo-mięśniowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz włóknistym zapaleniem osierdzia podczas stosowania sulfasalazyny. Obecność takich objawów klinicznych jak ból gardła, podwyższona temperatura ciała, bladość, purpura lub żółtaczka może wskazywać na poważne zaburzenia krwi lub hepatotoksyczność. Pacjentom przyjmującym Salazopyrin EN-Tabs należy wykonać morfologię krwi oraz badanie moczu z dokładnym badaniem mikroskopijnym. W okresie oczekiwania na wyniki badania krwi należy przerwać leczenie sulfasalazyną. Należy przerwać stosowanie Salazopyrinu EN-Tabs, jeśli podczas terapii pogarsza się funkcja nerek.

Oligospermia i bezpłodność mogą występować u mężczyzn podczas leczenia sulfasalazyną. Po odstawieniu leku te efekty odwracają się w ciągu 2–3 miesięcy.

Zgłaszano poważne infekcje, w tym śmiertelne przypadki sepsy i zapalenia płuc. Niektóre infekcje były związane z agranulocytozą, neutropenią lub mielosupresją. W przypadku wystąpienia u pacjenta poważnej infekcji należy przerwać stosowanie leku. Podczas i po leczeniu należy dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem objawów i oznak infekcji. Pacjentowi, u którego podczas leczenia rozwinęła się nowa infekcja, należy natychmiast przeprowadzić kompletną diagnostykę w celu wykrycia infekcji i mielosupresji. Należy zachować ostrożność przy rozważaniu możliwości stosowania sulfasalazyny u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami w wywiadzie lub z towarzyszącymi chorobami lub jednoczesnym stosowaniem leków, które mogą sprzyjać rozwojowi infekcji.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości mogą wpływać na stan narządów wewnętrznych, powodując zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zapalenie mięśnia sercowego, zespół mononukleozopodobny (pseudomononukleozę), zmiany hematologiczne (w tym histiocytozę hemofagocytarną) i/lub zapalenie płuc, w tym z eozynofilową infiltracją.

Zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości, takie jak objawy skórne z eozynofilią i objawami systemowymi, u pacjentów przyjmujących sulfasalazynę. Nawet w przypadku braku objawów skórnych mogą pojawiać się wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak podwyższona temperatura ciała lub limfadenopatia. W przypadku wystąpienia takich objawów lub objawów klinicznych należy natychmiast przeprowadzić badanie pacjenta. Jeśli nie można wykluczyć innej przyczyny tych objawów lub objawów klinicznych, leczenie sulfasalazyną należy przerwać.

Zgłaszano inne poważne reakcje skórne związane ze stosowaniem sulfasalazyny, niektóre z nich zakończone śmiercią, w tym odspajanie się skóry (dermatyt eksfoliatywny), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz i ostre ogólnoustrojowe pustulopatyczne wypryski (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko rozwoju tych zjawisk jest najwyższe na wczesnym etapie terapii, a większość z nich pojawia się w pierwszym miesiącu leczenia.

Sulfasalazynę należy natychmiast odstawić przy pierwszych objawach ciężkich działań niepożądanych ze strony skóry lub innych objawach nadwrażliwości i rozważyć dalszą ocenę stanu pacjenta.

Należy monitorować pacjentów z nadwrażliwością na furosemid, diuretyki tiazydowe, inhibitory węglanu anhydrazy pod kątem objawów wysypki skórnej, zmian błon śluzowych lub innych objawów reakcji alergicznych ze względu na możliwość nadwrażliwości na lek Salazopyrin EN-Tabs u tych pacjentów.

Środki ostrożności.

Ogólne zasady. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z ciężką alergią lub astmą oskrzelową. Aby zapobiec krystalurii i powstawaniu kamieni, należy zapewnić odpowiednią ilość płynów. Pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy należy dokładnie monitorować pod kątem objawów anemii hemolitycznej. Reakcja ta jest zazwyczaj zależna od dawki. W przypadku wystąpienia reakcji toksycznych lub nadwrażliwości leczenie należy natychmiast przerwać.

Zgłaszano pojedyncze przypadki, w których tabletki leku Salazopyrin EN-Tabs nie ulegały rozpuszczeniu podczas przechodzenia przez przewód pokarmowy. W takim przypadku stosowanie leku należy natychmiast przerwać.

Informacja dla pacjentów.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia działań niepożądanych i konieczności dokładnego monitorowania medycznego. Pojawienie się bólu gardła, podwyższonej temperatury ciała, bladości, purpury lub żółtaczki może wskazywać na poważne zaburzenia krwi. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów z tej listy pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Pacjentów należy poinstruować, że lek należy przyjmować w dwóch równych dawkach, najlepiej po posiłku, a tabletki należy połykać całkowicie. Należy poinformować, że sulfasalazyna może powodować zmianę koloru moczu lub skóry na pomarańczowo-żółty.

Zapalenie wrzodziejące jelita grubego. Pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego powinni wiedzieć, że choroba rzadko ustępuje całkowicie, a ryzyko nawrotu może być znacznie zmniejszone po długotrwałym stosowaniu Salazopyrinu EN-Tabs w dawce utrzymującej.

Reumatoidalne zapalenie stawów. Reumatoidalne zapalenie stawów rzadko ustępuje całkowicie. Dlatego wskazane jest długotrwałe stosowanie leku. Dalsze monitorowanie pacjentów wymagających przyjmowania sulfasalazyny powinno być prowadzone przez lekarzy w celu ustalenia potrzeby długotrwałego leczenia.

Badania laboratoryjne. Przed rozpoczęciem stosowania Salazopyrinu EN-Tabs i co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące terapii należy wykonać morfologię krwi z rozmazem leukocytarnym oraz badania funkcji wątroby. W kolejnych trzech miesiącach te same badania należy wykonywać raz w miesiącu, a następnie co trzy miesiące i zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Podczas leczenia Salazopyrinem EN-Tabs należy również okresowo wykonywać morfologię moczu i oceniać funkcję nerek.

Może być wskazane oznaczenie stężenia sulfapirydyny w surowicy krwi, ponieważ stężenia powyżej 50 μg/ml są prawdopodobnie związane ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych.

Sulfasalazyna do stosowania doustnego hamuje wchłanianie i metabolizm kwasu foliowego. Może to prowadzić do jego niedoboru w organizmie (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”), co z kolei może potencjalnie prowadzić do rozwoju poważnych zaburzeń układu krwiotwórczego (takich jak makrocytoza i pancytopenia).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w czasie ciąży

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań sulfasalazyny u ciężarnych kobiet. Badania funkcji rozrodczych przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały brak zaburzeń funkcji rozrodczych u samic lub szkodliwego wpływu na płód. Ponieważ wyniki badań funkcji rozrodczych u zwierząt nie zawsze mogą przewidywać reakcje u ludzi, lek ten należy stosować w czasie ciąży tylko w przypadku absolutnej konieczności.

Zgłaszano przypadki wystąpienia wad rurki nerwowej u dzieci matek, które przyjmowały sulfasalazynę w czasie ciąży, jednak rola sulfasalazyny w powstawaniu tych wad nie została potwierdzona. Jednak doustne stosowanie sulfasalazyny hamuje wchłanianie i metabolizm kwasu foliowego, co może utrudniać uzupełnienie poziomu kwasu foliowego w organizmie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) i zmniejsza efekt suplementów kwasu foliowego stosowanych przed i po poczęciu, które jak wykazano, zmniejszają ryzyko wad rurki nerwowej.

Badania 1455 ciąż, w których stosowano sulfonamidy, w tym sulfasalazynę, wykazały, że przyjmowanie tej grupy leków nie wiąże się z wadami rozwoju płodu. Przegląd literatury medycznej obejmujący dane 1155 ciężarnych kobiet z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego wskazuje, że wyniki ciąż nie różnią się od oczekiwanych w populacji ogólnej.

Nie przeprowadzono badań klinicznych wpływu sulfasalazyny na wzrost, rozwój i dojrzewanie funkcjonalne dzieci matek, które przyjmowały lek w czasie ciąży.

Obserwacje kliniczne. Sulfasalazyna i jej metabolit sulfapirydyna przenikają przez łożysko i występują również w mleku matki. U noworodków sulfonamidy konkuruje z bilirubiną o miejsca wiązania w białkach osocza krwi i mogą powodować żółtaczkę jądrową. Chociaż wykazano, że zdolność sulfapirydyny do wypierania bilirubiny jest niewielka, należy monitorować noworodki pod kątem objawów żółtaczki jądrowej.

Zgłaszano przypadek agranulocytozy u dziecka, którego matka przyjmowała sulfasalazynę i prednizolon w czasie ciąży.

Stosowanie w czasie karmienia piersią

Sulfonamidy, w tym sulfasalazyna, przenikają do mleka matki (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży”, „Obserwacje kliniczne”). W mleku stwierdzono niewielkie ilości sulfasalazyny, natomiast stężenie aktywnego metabolitu, sulfapirydyny, w mleku wynosiło około 30–60% jej stężenia w surowicy krwi matki. Salazopyrin EN-Tabs należy stosować z ostrożnością u kobiet karmiących piersią.

Otrzymano ograniczoną liczbę doniesień o przypadkach krwawych stolców lub biegunki u dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące sulfasalazynę. W zarejestrowanych przypadkach, w których zgłaszano takie reakcje, krwawe stolce lub biegunka u dziecka ustępowały po odstawieniu sulfasalazyny przez matkę lub po przerwaniu karmienia piersią. Ze względu na ograniczoną liczbę danych, nie można potwierdzić ani wykluczyć związku przyczynowego między przyjmowaniem sulfasalazyny a krwawymi stolcami lub biegunką.

Należy monitorować stan dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące sulfasalazynę pod kątem objawów i objawów klinicznych biegunki i/lub krwawych stolców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Systematycznej oceny wpływu sulfasalazyny na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami nie przeprowadzono.

Sposób stosowania i dawki.

Ścieżka podania: stosować doustnie.

Dawkę leku Salazopyrin EN-Tabs w tabletkach należy dostosować indywidualnie u każdego pacjenta w zależności od skuteczności i tolerancji terapii.

Pacjentów należy poinstruować, aby przyjmowali Salazopyrin EN-Tabs w dwóch równych dawkach, najlepiej po posiłku, i połykali tabletki w całości.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Terapia wstępną

Dorośli: 3–4 g na dobę w równych dawkach, przyjmowanych w odstępach nie dłuższych niż 8 godzin. Można zalecić rozpoczęcie terapii niższymi dawkami, np. 1–2 g na dobę, w celu zmniejszenia możliwych niepożądanych działań ze strony przewodu pokarmowego. Jeśli do osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego konieczne jest stosowanie dawki dobowej powyżej 4 g, należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji toksycznych.

Dzieci w wieku od 6 lat: dawka 40–60 mg/kg masy ciała w ciągu 24 godzin, podzielona na 3–6 dawek. Lek nie jest zalecany dzieciom, u których dawka pojedyncza obliczona według masy ciała wynosi mniej niż 1 tabletka (500 mg).

Terapia utrzymaniowa

Dorośli: 2 g na dobę.

Dzieci w wieku od 6 lat: dawka 30 mg/kg masy ciała w ciągu 24 godzin, podzielona na 4 dawki. Lek nie jest zalecany dzieciom, u których dawka pojedyncza obliczona według masy ciała wynosi mniej niż 1 tabletka (500 mg).

Skuteczność leku Salazopyrin EN-Tabs w ostrym zapaleniu okrężnicy można oceniać na podstawie kryteriów klinicznych, w tym występowania podwyższonej temperatury ciała, zmian masy ciała, stopnia i częstości biegunki oraz krwawienia, a także wyników sigmoidoskopii i oceny próbek uzyskanych podczas biopsji. Często konieczne jest kontynuowanie przyjmowania leku, nawet jeśli objawy kliniczne, w tym biegunka, zostały skontrolowane. Jeśli podczas badania endoskopowego potwierdzono odpowiedni stopień poprawy, dawkę leku Salazopyrin EN-Tabs należy zmniejszyć do dawki utrzymaniowej. Jeśli biegunka powraca, dawkę należy zwiększyć do poprzednio skutecznej dawki.

Salazopyrin EN-Tabs jest szczególnie wskazany pacjentom, którzy nie mogą przyjmować tabletek sulfasalazyny bez powłoki ze względu na nietolerancję ze strony przewodu pokarmowego (np. utrata apetytu, nudności). Jeśli objawy nietolerancji ze strony żołądka (utrata apetytu, nudności, wymioty itp.) występują po zastosowaniu pierwszych kilku dawek leku Salazopyrin EN-Tabs, prawdopodobnie są one spowodowane wzrostem całkowitych stężeń sulfapirydyny w surowicy i mogą być zmniejszone poprzez zmniejszenie dawki dobowej leku Salazopyrin EN-Tabs o połowę, a następnie stopniowe jej zwiększanie w ciągu kilku dni. Jeśli nietolerancja ze strony żołądka utrzymuje się, stosowanie leku należy przerwać na 5–7 dni, a następnie ponownie rozpocząć od niższych dawek dobowych.

Reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych

2 g na dobę w dwóch równych dawkach. Zaleca się rozpoczęcie terapii niższymi dawkami leku Salazopyrin EN-Tabs, np. 0,5–1 g na dobę, w celu zmniejszenia możliwych niepożądanych działań ze strony przewodu pokarmowego. Zalecany schemat dawkowania przedstawiono poniżej.

W reumatoidalnym zapaleniu stawów skuteczność leku Salazopyrin EN-Tabs można oceniać na podstawie stopnia poprawy stanu, liczby stawów z aktywnym zapaleniem i jego nasilenia. Efekt terapeutyczny można zaobserwować już po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, jednak u niektórych pacjentów może być konieczne leczenie przez 12 tygodni, aby zaobserwować korzyści kliniczne. Można rozważyć możliwość zwiększenia dawki dobowej leku do 3 g, jeśli skuteczność kliniczna po 12 tygodniach jest niewystarczająca. Zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjenta podczas stosowania dawek powyżej 2 g na dobę.

Zalecany schemat dawkowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów u dorosłych:

Chłoniączkowy zapalenie stawów z zespołem poliartretycznym

Lek nie jest zalecany dzieciom, dla których dawka pojedyncza obliczona według ich masy ciała wynosi mniej niż 1 tabletę (500 mg).

Dzieci w wieku od 6 lat: 30–50 mg/kg masy ciała na dobę, podzielone na 2 równe dawki. Zazwyczaj maksymalna dawka wynosi 2 g na dobę. Aby zmniejszyć możliwą nietolerancję ze strony przewodu pokarmowego, terapię należy rozpoczynać od jednej czwartej lub jednej trzeciej planowanej dawki utrzymującej i zwiększać ją co tydzień, aż do osiągnięcia dawki utrzymującej po upływie miesiąca.

Niektórzy pacjenci mogą być wrażliwi na leczenie sulfasalazyną. Opisywano różne schematy dezynsensytyzacji, które okazały się skuteczne u 34 z 53 pacjentów, u 7 z 8 pacjentów oraz u 19 z 20 pacjentów. Schematy te zakładają rozpoczęcie terapii od początkowej całkowitej dawki dobowej 50–250 mg sulfasalazyny z podwajaniem dawki co 4–7 dni aż do osiągnięcia pożądanego poziomu terapeutycznego. Jeśli ponownie wystąpią objawy wrażliwości, należy przerwać leczenie lekiem. Dezynsensytyzacja nie może być stosowana u pacjentów z anamnezy agranulocytozy lub u pacjentów, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna po poprzednim przyjmowaniu sulfasalazyny.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów w wieku do 2 lat z wrzodziejącym zapaleniem jelita nie zostały ustalone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w leczeniu objawów i dolegliwości chłoniączkowego zapalenia stawów z zespołem poliartretycznym u pacjentów w wieku od 6 do 16 lat potwierdzono danymi z odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem dorosłych pacjentów z zapaleniem stawów. Ekstrapolacja danych z badań u dorosłych pacjentów z zapaleniem stawów na dzieci z chłoniączkowym zapaleniem stawów z zespołem poliartretycznym opiera się na podobieństwie choroby i skuteczności terapii w obu tych grupach pacjentów. Opublikowane wyniki badań potwierdzają możliwość ekstrapolacji danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania sulfasalazyny w chłoniączkowym zapaleniu stawów z zespołem poliartretycznym (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Opisywano wysoką częstość występowania niepożądanych zjawisk u pacjentów z ogólnoustrojowym przebiegiem chłoniączkowego zapalenia stawów. Stosowanie leku u dzieci z ogólnoustrojowym przebiegiem chłoniączkowego zapalenia stawów często prowadziło do wystąpienia reakcji przypominającej chorobę surowiczą. Reakcja ta była często ciężka i objawiała się podwyższeniem temperatury ciała, nudnościami, wymiotami, bólem głowy, wysypką oraz odchyleniem od normy wyników badań funkcji wątroby. Leczenie sulfasalazyną w ogólnoustrojowym przebiegu chłoniączkowego zapalenia stawów nie jest zalecane.

Przedawkowanie.

Istnieją dowody, że częstość i ciężkość reakcji toksycznych w przypadku przedawkowania są bezpośrednio powiązane z całkowitą stężeniem sulfapirydyny w surowicy krwi. Objawy przedawkowania mogą obejmować nudności, wymioty, zaburzenia żołądka i ból brzucha. W cięższych przypadkach mogą występować objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak senność, drgawki itp. Do kontroli procesu rekonwalescencji po przedawkowaniu można wykorzystać oznaczenia stężenia sulfapirydyny w surowicy krwi.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek mają zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności.

Nie ma potwierdzonych dokumentacją doniesień o przypadkach śmiertelnych spowodowanych przyjęciem znacznych pojedynczych dawek sulfasalazyny. Niemożliwe jest określenie LD50 u zwierząt laboratoryjnych, w szczególności u myszy, ponieważ najwyższa doustna dawka dobową sulfasalazyny, jaką można było podać (12 g/kg), nie prowadziła do skutku śmiertelnego. Regularne stosowanie sulfasalazyny w dawce 16 g na dobę w postaci tabletek nie prowadziło do skutku śmiertelnego u pacjentów.

Instrukcje w przypadku przedawkowania. W razie potrzeby przepłukanie żołądka lub stymulacja wymiotów oraz stosowanie środków przeczyszczających. Zasadowienie moczu. Przy prawidłowej funkcji nerek stosuje się intensywne nawadnianie organizmu. W przypadku oligurii ogranicza się ilość podanej cieczy i roztworów soli oraz prowadzi odpowiednie leczenie. W przypadku pełnej blokady nerek kryształami można przeprowadzić katetryzację moczowodów. Niska masa cząsteczkowa sulfasalazyny i jej metabolitów może sprzyjać ich wydalaniu za pomocą dializy.

Pacjentów należy przebadać pod kątem oznaczenia objawów rozwoju metheMOglobinemii lub siarkoheMOglobinemii. W przypadku wystąpienia tych stanów należy przepisać odpowiednią terapię.

Reakcje niepożądane.

Najczęstsze reakcje niepożądane związane z zastosowaniem sulfasalazyny w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego to: osłabienie apetytu, ból głowy, nudności, wymiotowanie, zaburzenia żołądka oraz odwracalna oligospermia. Reakcje te wystąpiły u około jednej trzeciej pacjentów. Rzadziej (u 1 na 30 pacjentów lub mniej) pojawiały się takie reakcje niepożądane jak: świąd, pokrzywka, wysypka, podwyższenie temperatury ciała, anemia z ciałkami Heinzego, anemia hemolityczna i cyjanozę. Doświadczenie wskazuje, że przy dawce dobowej 4 g lub wyższej, czy też przy stężeniach sułfapirydyny w surowicy krwi powyżej 50 μg/ml, częstość reakcji niepożądanych ma tendencję do wzrostu.

Zastosowanie sulfasalazyny u dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów wiązało się z występowaniem podobnych reakcji niepożądanych, choć częstość poszczególnych reakcji była wyższa. W badaniach nad reumatoidalnym zapaleniem stawów często odnotowywano następujące reakcje niepożądane: nudności (19%), niestrawność (13%), wysypkę (13%), ból głowy (9%), ból brzucha (8%), wymioty (8%), podwyższenie temperatury ciała (5%), zawroty głowy (4%), stomatytę (4%), świąd (4%), odchylenia od normy wyników badań funkcji wątroby (4%), leukopenię (3%) i trombocytopenię (1%). Otrzymano jedno zgłoszenie o 10% poziomie supresji immunoglobuliny. Reakcja ta rozwijała się powoli i rzadko towarzyszyły jej objawy kliniczne.

Ogólnie rzecz biorąc, reakcje niepożądane u pacjentów z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów są podobne do tych, które występują u dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, z wyjątkiem wysokiej częstości zespołu przypominającego chorobę surowiczą przy ogólnoustrojowym przebiegu młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów. W jednym z badań klinicznych zaobserwowano 10% poziom supresji immunoglobuliny.

Chociaż poniższa lista obejmuje jedynie niewielką liczbę reakcji niepożądanych zgłoszonych podczas stosowania tego konkretnego leku, podobieństwo farmakologiczne sulfonamidów sugeruje, że należy uwzględnić każdą z tych reakcji przy stosowaniu leku Salazopyrin EN-Tabs.

Reakcje niepożądane występujące rzadko lub bardzo rzadko

Zakażenia i inwazje: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzyczynowe, kolit pseudobłoniasty.

Z układu krwiotwórczego i limfatycznego: pancytopenia, anemia aplastyczna, agranulocytoza, anemia megaloblastyczna (makrocytarna), purpura, hipoprotrombinemia, metemoglobinemia, makrocytoza, wrodzona neutropenia i zespół mielodysplastyczny.

Z układu immunologicznego: rumień wielopostaciowy, nekroliza epidermy (zespoły Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza epidermy) z zaangażowaniem rogówki, odłuszczeniowe zapalenie skóry, wylewki lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), anafilaksja, zespół choroby surowiczej, choroba śródmiąższowa płuc, zapalenie płuc z lub bez eozynofilii, zapalenie naczyń, włókniste zapalenie pęcherzyków, zapalenie opłucnej, zapalenie osierdzia z lub bez tamponady, alergiczne zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie tętnic wieloosiowe, zespół typu toczeń, zapalenie wątroby i martwica wątroby z lub bez kompleksów immunologicznych, fulminantne zapalenie wątroby, które czasem prowadzi do przeszczepienia wątroby, ostra pustuliczna odmiana parapsoriazy (zespoły Muchy-Habermanna), rabdomioliza, fotouczulenie, artrologia, obrzęk okolicy oczodołowej, iniekcja spojówek i twardówki oka oraz łysienie, reakcje nadwrażliwości.

Z układu pokarmowego: zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie trzustki, biegunka krwista, zaburzenia wchłaniania kwasu foliowego, zaburzenia wchłaniania derywatu, stomatytę, biegunkę, bóle brzucha oraz enterokolitę neutropeniczną, nasilenie objawów wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Zaburzenia psychiczne: depresja.

Z układu nerwowego centralnego: zaburzenia smaku, mielit ośrodkowy, drgawki, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, poprzeczne uszkodzenie tylnej wiązki rdzenia kręgowego, zespół końskiego ogona, zespół Guillaina-Barré, encefalopatia, neuropatia obwodowa, osłabienie funkcji psychicznych, zawroty głowy, utrata słuchu, zaburzenia węchu, bezsenność, ataksja, halucynacje, szumy w uszach i senność.

Z nerek: toksyczna nefropatia z oligurią i anurią, zapalenie nerek, zespół nerczycowy, infekcje dróg moczowych, hematuria, krystaluria, proteinuria i zespół hemolityczno-mocznicowy, zapalenie śródmiąższowe nerek.

Inne reakcje: zmiana barwy moczu i zmiana barwy skóry, rumień, łysienie, obrzęk twarzy.

Sulfonamidy wykazują wyraźne podobieństwo chemiczne do niektórych leków przeciwdziałających tarczycy, diuretyków (acetylozolamid i tiazydy) oraz doustnych leków hipoglikemicznych. U pacjentów przyjmujących sulfonamidy rzadko występuje zwiększenie tarczycy, hipoglikemia, diureza.

Może występować krzyżowa wrażliwość z tymi lekami. Wydaje się, że szczury są szczególnie wrażliwe na działanie przeciwdziałające tarczycy sulfonamidów, a długotrwałe stosowanie tych związków u zwierząt tego gatunku prowadziło do złośliwych nowotworów tarczycy.

Zgłoszenia po rejestracji

Poniżej przedstawiono zjawiska wykryte w trakcie stosowania po rejestracji w praktyce klinicznej leków zawierających mesalazynę (lub metabolizowanych do jej powstania). Ponieważ zgłoszenia były przesyłane dobrowolnie z populacji o nieznanej liczebności, niemożliwe jest oszacowanie ich częstości. Zawarte zostały one ze względu na kombinację takich czynników jak poważność, częstość zgłaszania lub potencjalny związek przyczynowy z mesalazyną.

Z układu krwiotwórczego i limfatycznego: pseudomononukleoza.

Z serca: zapalenie mięśnia sercowego.

Z układu wątrobowo-żółciowego: zgłoszenia o hepatotoksyczności, w tym podwyższenie wskaźników badań funkcji wątroby (AST/GOT, ALT/GPT, GGTP, LDH, fosfataza alkaliczna, bilirubina), żółtaczka, żółtaczka cholestazowa, cyroza, zapalenie wątroby cholestazowe, cholestaza i możliwe uszkodzenie hepatocytarne, w tym martwica wątroby i niewydolność wątroby. Niektóre z tych przypadków prowadziły do śmiertelnego skutku. Zgłoszono jeden przypadek zespołu przypominającego zespół Kawasaki, obejmujący zmiany funkcji wątroby.

Z układu immunologicznego: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i metaboliczne: utrata apetytu, niedobór folianów.

Z układu moczowego: kamica nerkowa.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: kaszel, duszność, ból gardła i jamy ustnej.

Z skóry i tkanek podskórnych: obrzęk naczynioruchowy, purpura, toksyczna nekroliza epidermy/zespoły Stevensa-Johnsona, odłuszczeniowe zapalenie skóry, wylewki lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólnoustrojowa pustuliczna egzantema, toksyczna pustuloderma, rumień płaski, fotouczulenie, zespół Sjögrena.

Z układu naczyniowego: bladość.

Złego użytkowania leku i uzależnienie: nie zgłaszano.

Badania laboratoryjne: podwyższenie enzymów wątrobowych, indukcja autoantyciał.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

100 tabletek w butelce. 1 butelka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Recipharm Uppsala AB /

Recipharm Uppsala AB.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Bjorkgatan 30, Uppsala Domkyrkofors, Uppsala, 753 23, Szwecja /

Bjorkgatan 30, Uppsala Domkyrkofors, Uppsala, 753 23, Sweden.