Salazopyrin EN-Tabs

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SALAZOPİRİN en-tabs (SALAZOPYRIN en-tabs)

Composición:

Principio activo: sulfasalazina;

1 tableta contiene 500 mg de sulfasalazina, equivalente a 535 mg de sulfasalazina con povidona;

Excipientes: almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, ftalato de celulosa acetilada, propilenglicol, talco, macrogol, cera de carnauba, monoestearato de glicerol, cera blanca.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película, de liberación intestinal.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas elípticas, biconvexas, de color amarillo anaranjado, recubiertas con una película resistente al ácido gástrico, marcadas con las letras «KPh» en un lado y con el código del medicamento «102» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiinflamatorios utilizados en enfermedades intestinales. Ácido aminosalicílico y sustancias afines.

Código ATC A07EC01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

El mecanismo de acción de la sulfasalazina y sus metabolitos, el ácido 5-aminosalicílico y la sulfapiridina, podría estar relacionado con propiedades antiinflamatorias y/o inmunomoduladoras observadas en animales y en condiciones in vitro, con su afinidad por el tejido conectivo y/o con el logro de concentraciones relativamente altas en líquidos serosos, hígado y pared intestinal, como se ha demostrado en estudios radioautográficos en animales. Estudios clínicos en colitis ulcerosa, que incluyeron la administración de sulfasalazina, sulfapiridina y ácido 5-aminosalicílico por vía rectal, han mostrado que el efecto terapéutico principal podría deberse a la molécula de ácido 5-aminosalicílico. La contribución relativa del fármaco original y de sus principales metabolitos en la artritis reumatoide no se conoce.

Farmacocinética.

Estudios in vivo han demostrado que la biodisponibilidad absoluta de la sulfasalazina tras administración oral es inferior al 15 % para el fármaco original. En el intestino, la sulfasalazina es metabolizada por la flora bacteriana intestinal, produciendo sulfapiridina y ácido 5-aminosalicílico. De estas dos sustancias, la sulfapiridina se absorbe relativamente bien desde el intestino y se metaboliza intensamente, mientras que el ácido 5-aminosalicílico se absorbe mucho peor.

Absorción. Tras la administración oral de 1 g de sulfasalazina en 9 hombres sanos, menos del 15 % de la dosis de sulfasalazina se absorbió en forma del fármaco original.

Las concentraciones de sulfasalazina en suero detectables aparecieron en sujetos sanos dentro de los 90 minutos tras la administración oral del fármaco. Las concentraciones máximas de sulfasalazina se observan entre las 3 y 12 horas tras la administración oral, alcanzando una concentración pico media (6 µg/ml) a las 6 horas. Simultáneamente, los niveles máximos plasmáticos de sulfapiridina y ácido 5-aminosalicílico se observan aproximadamente a las 10 horas tras la administración del fármaco. Este tiempo más prolongado hasta alcanzar la concentración máxima sugiere que el fármaco atraviesa el tracto gastrointestinal hasta alcanzar las partes más bajas del intestino, donde se metaboliza mediante la acción bacteriana. La sulfapiridina se absorbe bien desde el intestino grueso, con una biodisponibilidad esperada del 60 %. Según los resultados del mismo estudio, el ácido 5-aminosalicílico se absorbe mucho peor desde el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad esperada del 10-30 %.

Disposición. Tras la inyección intravenosa, el volumen de distribución calculado para la sulfasalazina fue de 7,5 ± 1,6 l. La sulfasalazina se une en gran medida a la albúmina (> 99,3 %), mientras que la sulfapiridina se une a la albúmina aproximadamente en un 70 %. El acetilsulfapiridina, principal metabolito de la sulfapiridina, se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente en un 90 %.

Metabolismo. Como se indicó anteriormente, la sulfasalazina es metabolizada por bacterias intestinales, produciendo sulfapiridina y ácido 5-aminosalicílico. Aproximadamente el 15 % de la dosis de sulfasalazina se absorbe en forma del fármaco original y se metaboliza parcialmente en el hígado, produciendo los mismos compuestos. El período de semivida plasmática registrado tras la administración intravenosa de sulfasalazina es de 7,6 ± 3,4 horas. La vía principal del metabolismo de la sulfapiridina es la acetilación, formando acetilsulfapiridina. La velocidad del metabolismo de la sulfapiridina a acetilsulfapiridina depende del fenotipo de acetilación. En individuos con acetilación rápida, el período medio de semivida plasmática de la sulfapiridina es de 10,4 horas, mientras que en individuos con acetilación lenta es de 14,8 horas. La sulfapiridina también puede metabolizarse a 5-hidroxi-sulfapiridina y N-acetil-5-hidroxi-sulfapiridina. El ácido 5-acetilsalicílico se metaboliza principalmente en el hígado y el intestino a N-acetil-5-aminosalicílico, y esta vía no depende del fenotipo de acetilación. Debido a los bajos niveles de ácido 5-acetilsalicílico en plasma alcanzados tras la administración oral, no es posible evaluar con precisión su período de semivida plasmática.

Eliminación. La sulfapiridina y el ácido 5-aminosalicílico absorbidos, así como sus metabolitos, se excretan principalmente por la orina en forma de metabolitos libres o conjugados con glucurónido. La mayor parte del ácido 5-aminosalicílico permanece en la luz del intestino grueso y se excreta en las heces como ácido 5-aminosalicílico y ácido acetil-5-aminosalicílico. El aclaramiento calculado de la sulfasalazina tras administración intravenosa fue de 1 l/h. Según estimaciones, el aclaramiento renal representa el 37 % del aclaramiento total.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada con artritis reumatoide, se observó un período de semivida prolongado de la sulfasalazina, la sulfapiridina y sus metabolitos en plasma. El efecto clínico de este fenómeno no se conoce.

Pacientes pediátricos. Se han publicado datos de estudios pequeños realizados con niños a partir de 4 años de edad con colitis ulcerosa y enfermedad inflamatoria intestinal. En comparación con adultos, la farmacocinética de la sulfasalazina y la sulfapiridina mostró una correlación débil con la edad del paciente o con la dosis administrada. Hasta la fecha, no se han realizado estudios comparativos destinados a establecer la existencia o ausencia de diferencias significativas entre la farmacocinética en niños con artritis reumatoide juvenil y adultos con artritis reumatoide.

El metabolismo de la sulfapiridina y del acetilsulfapiridina se lleva a cabo mediante diferentes enzimas, por lo que se identifican dos poblaciones: individuos con metabolismo rápido e individuos con metabolismo lento. Aproximadamente el 60 % de la población de raza caucásica puede clasificarse como poseedora del fenotipo de acetilación lenta. En estos individuos se observa:

un período de semivida prolongado de la sulfapiridina en plasma (14,8 horas frente a 10,4 horas) y una acumulación de niveles más altos de sulfapiridina en plasma en comparación con individuos con acetilación rápida. La relevancia clínica de este hecho es incierta; sin embargo, en un pequeño estudio de farmacocinética en el que se determinó el estado de acetilación, los participantes con fenotipo de acetilación lenta presentaron una mayor frecuencia de eventos adversos.

Sexo. El sexo no influye en los niveles ni en el perfil de metabolitos de la sulfasalazina, la sulfapiridina o el ácido 5-aminosalicílico.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento de la colitis ulcerosa de leve a moderada, y como terapia de apoyo en la colitis ulcerosa grave; prolongación del período de remisión entre los episodios agudos de colitis ulcerosa;
• tratamiento de pacientes con artritis reumatoide en los que los salicilatos u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) han sido insuficientemente eficaces (por ejemplo, eficacia terapéutica insuficiente o intolerancia con la administración adecuada de dosis completas de uno o más AINE);
• tratamiento de la artritis reumatoide juvenil con síndrome poliarticular cuando los salicilatos u otros AINE han sido insuficientemente eficaces.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al sulfasalazina, sus metabolitos, sulfonamidas o salicilatos;
• obstrucción intestinal o del tracto urinario;
• porfiria, ya que se han notificado precipitaciones provocadas por sulfonamidas durante crisis agudas;
• afectación renal grave (velocidad de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m²) y/o afectación hepática grave;
• antecedentes de episodios de asma grave, urticaria, rinitis u otras reacciones alérgicas provocadas por el ácido acetilsalicílico u otros AINE, debido al riesgo de reacción anafiláctica con resultado letal.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Se ha observado una reducción en la absorción de ácido fólico y digoxina cuando se administran simultáneamente con sulfasalazina.

Se han notificado casos de supresión de la médula ósea y leucemia con la administración conjunta de tiopurina-6-mercaptopurina o su profármaco azatioprina con sulfasalazina (vía oral).

La administración simultánea de dosis diarias de sulfasalazina de 2 g y dosis semanales de metotrexato de 7,5 mg en 15 pacientes con artritis reumatoide (en un estudio de interacción de medicamentos) no provocó cambios en los parámetros farmacocinéticos de estos fármacos.

Dosis diarias de sulfasalazina de 2 g (máximo 3 g) y dosis semanales de metotrexato de 7,5 mg (máximo 15 mg) se administraron como monoterapia o en combinación a 310 pacientes con artritis reumatoide durante dos estudios clínicos controlados de 52 semanas. En el perfil general de toxicidad de esta combinación se observó un aumento en la frecuencia de eventos adversos gastrointestinales, especialmente náuseas, en comparación con la frecuencia observada con la administración individual de estos medicamentos.

Indicadores de laboratorio. Se han recibido varios informes sobre un posible efecto en los resultados de pruebas de laboratorio (cromatografía líquida) de normetanefrina en orina, que provocaron resultados falsos positivos en pacientes que recibían sulfasalazina o su metabolito mesalazina/mesalamina.

El sulfasalazina o su metabolito, la sulfapiridina, pueden interferir con la absorción de luz ultravioleta, especialmente a 340 nm, y pueden interferir con ciertas pruebas de laboratorio que utilizan dinucleótido de nicotinamida y adenina o dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina para medir la absorción de luz ultravioleta en torno a esta longitud de onda. Ejemplos de tales pruebas pueden incluir la determinación de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, creatina quinasa músculo-cerebral, amoniaco, tiroxina o glucosa. Resultados de laboratorio falsos son posibles en pacientes que reciben dosis de sulfasalazina superiores a las recomendadas.

Características de uso.

SALAZOPYRIN EN-tabletas, en particular, está indicado para pacientes con colitis ulcerosa que no pueden tomar tabletas de sulfasalazina sin recubrimiento entérico debido a intolerancia gastrointestinal y que presentan signos de que esta intolerancia no está principalmente relacionada con altos niveles de sulfapiridina y sus metabolitos en sangre, por ejemplo, pacientes con náuseas y vómitos tras la administración de las primeras dosis del medicamento o pacientes en quienes la reducción de la dosis no ha disminuido los efectos adversos gastrointestinales. Los pacientes con artritis reumatoide o artritis reumatoide juvenil deben continuar con el régimen de reposo y fisioterapia según las indicaciones clínicas. A diferencia de los medicamentos antiinflamatorios, el efecto de SALAZOPYRIN EN-tabletas no se observa de forma inmediata. Se recomienda un tratamiento concomitante con analgésicos y/o antiinflamatorios no esteroideos al menos hasta que se observe el efecto del medicamento.

Se han notificado casos de insuficiencia hepática y aumento de enzimas en suero durante el tratamiento con ácido 5-aminosalicílico/medicamentos de mesalazina en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Por tanto, SALAZOPYRIN EN-tabletas está contraindicado en pacientes con afectación hepática grave (ver «Contraindicaciones»). Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con afectación hepática de leve a moderada y solo debe usarse si el beneficio supera claramente el riesgo para el paciente. Se debe controlar la función hepática antes de iniciar la terapia y periódicamente durante el tratamiento. Se han notificado casos de afectación renal, incluyendo nefropatía de cambios mínimos y nefritis intersticial crónica, asociados con el uso de mesalamina y sus profármacos. SALAZOPYRIN EN-tabletas está contraindicado en pacientes con afectación renal grave (ver «Contraindicaciones»). Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con afectación renal de leve a moderada y solo debe usarse si el beneficio supera claramente el riesgo para el paciente. Se debe controlar la función renal antes de iniciar la terapia y periódicamente durante el tratamiento. Se han notificado casos fatales relacionados con el uso de sulfasalazina debidos a reacciones de hipersensibilidad, agranulocitosis, anemia aplásica, otras discrasias sanguíneas, afectación hepática y renal, alteraciones irreversibles del sistema nervioso muscular y central, y alveolitis fibrosante. La presencia de síntomas clínicos como dolor de garganta, fiebre, palidez, púrpura o ictericia puede indicar trastornos graves de la sangre o hepatotoxicidad. Los pacientes que reciben SALAZOPYRIN EN-tabletas deben someterse a un análisis completo de sangre y análisis de orina con examen microscópico detallado. Durante el período de espera de los resultados del análisis de sangre, debe suspenderse el tratamiento con sulfasalazina. Debe interrumpirse el uso de SALAZOPYRIN EN-tabletas si durante la terapia empeora la función renal.

La oligospermia y la infertilidad pueden ocurrir en hombres durante el tratamiento con sulfasalazina. Tras la suspensión del medicamento, estos efectos se revierten en un período de 2-3 meses.

Se han notificado infecciones graves, incluyendo sepsis fatal y neumonía. Algunas infecciones estuvieron asociadas con agranulocitosis, neutropenia o mielosupresión. En caso de infección grave en el paciente, debe suspenderse el uso del medicamento. Durante y después del tratamiento con el medicamento, debe vigilarse cuidadosamente al paciente en busca de signos y síntomas de infección. A todo paciente que desarrolle una nueva infección durante el tratamiento debe realizársele un examen diagnóstico completo e inmediato para detectar infección y mielosupresión. Debe tenerse precaución al considerar el uso de sulfasalazina en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas, enfermedades concomitantes o tratamiento concomitante con medicamentos que puedan favorecer el desarrollo de infecciones.

Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden afectar órganos internos, provocando hepatitis, nefritis, miocarditis, síndrome tipo mononucleosis (pseudomononucleosis), alteraciones hematológicas (incluyendo histiocitosis hemofagocítica) y/o neumonitis, incluyendo infiltración eosinofílica.

Se han notificado reacciones sistémicas graves de hipersensibilidad potencialmente mortales, como erupciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos, en pacientes que recibieron sulfasalazina. Incluso en ausencia de erupciones cutáneas, pueden aparecer signos tempranos de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía. Si están presentes estos signos o síntomas, debe evaluarse inmediatamente al paciente. Si no puede identificarse otra causa para estos signos o síntomas, debe suspenderse el tratamiento con sulfasalazina.

Se han notificado otras reacciones cutáneas graves relacionadas con el uso de sulfasalazina, algunas con desenlace fatal, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática generalizada aguda (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de estos eventos es mayor en las primeras etapas del tratamiento, y la mayoría ocurre durante el primer mes de tratamiento.

Debe suspenderse la sulfasalazina ante la primera aparición de signos y síntomas de reacciones adversas graves en la piel o de otros signos de hipersensibilidad, y debe considerarse una evaluación adicional.

Debe vigilarse a los pacientes con hipersensibilidad a furosemida, diuréticos tiazídicos o inhibidores de la anhidrasa carbónica en busca de signos de erupción cutánea, lesiones en membranas mucosas u otros signos de reacciones alérgicas, debido a la posible hipersensibilidad al medicamento SALAZOPYRIN EN-tabletas en estos pacientes.

Medidas preventivas.

Disposiciones generales. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alergia grave o asma bronquial. Para prevenir la cristaluria y la formación de cálculos, debe asegurarse una ingesta adecuada de líquidos. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en busca de signos de anemia hemolítica. Esta reacción suele ser dependiente de la dosis. En caso de reacciones tóxicas o de hipersensibilidad, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con el medicamento.

Se han notificado casos aislados en los que las tabletas de SALAZOPYRIN EN-tabletas no se desintegraron al pasar por el tracto gastrointestinal. En tal caso, debe suspenderse inmediatamente el uso del medicamento.

Información para los pacientes.

Debe informarse a los pacientes sobre la posibilidad de efectos adversos y la necesidad de un seguimiento médico cuidadoso. La aparición de dolor de garganta, fiebre, palidez, púrpura o ictericia puede indicar un trastorno grave de la sangre. Ante la aparición de cualquiera de estas reacciones, el paciente debe buscar atención médica inmediata.

Debe instruirse a los pacientes sobre la necesidad de tomar el medicamento en dos dosis iguales, preferiblemente después de las comidas, y de tragar las tabletas enteras. Debe informarse que la sulfasalazina puede provocar un cambio en el color de la orina o la piel a amarillo-anaranjado.

Colitis ulcerosa. Los pacientes con colitis ulcerosa deben saber que esta enfermedad rara vez desaparece por completo, pero el riesgo de recaída puede reducirse significativamente con el uso prolongado de SALAZOPYRIN EN-tabletas en dosis de mantenimiento.

Artritis reumatoide. La artritis reumatoide rara vez desaparece por completo. Por ello, se indica el uso prolongado del medicamento. El seguimiento adicional de los pacientes que requieren sulfasalazina debe realizarse por médicos para determinar la necesidad de tratamiento prolongado.

Análisis de laboratorio. Antes de iniciar el tratamiento con SALAZOPYRIN EN-tabletas y cada dos semanas durante los primeros tres meses de terapia, debe realizarse un análisis completo de sangre con fórmula leucocitaria y pruebas de función hepática. Durante los siguientes tres meses, estos análisis deben realizarse mensualmente, y posteriormente cada tres meses y según indicaciones clínicas. También debe realizarse periódicamente un análisis completo de orina y evaluación de la función renal durante el tratamiento con SALAZOPYRIN EN-tabletas.

Puede ser conveniente determinar los niveles séricos de sulfapiridina, ya que concentraciones superiores a 50 mcg/ml probablemente se asocian con una mayor frecuencia de reacciones adversas.

La sulfasalazina para uso oral inhibe la absorción y el metabolismo del ácido fólico. Esto puede provocar deficiencia de ácido fólico en el organismo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»), lo que a su vez puede provocar trastornos graves del sistema sanguíneo (como macrocitosis y pancitopenia).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Uso durante el embarazo

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con sulfasalazina en mujeres embarazadas. Estudios de reproducción realizados en ratas y conejos no mostraron signos de alteración de la función reproductiva femenina ni efectos perjudiciales sobre el feto. Dado que los resultados de estudios reproductivos en animales no siempre pueden predecir la respuesta en humanos, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si es absolutamente necesario.

Se han notificado casos de defectos del tubo neural en niños cuyas madres tomaron sulfasalazina durante el embarazo, aunque el papel de la sulfasalazina en la aparición de estos defectos no ha sido establecido. Sin embargo, la administración oral de sulfasalazina inhibe la absorción y el metabolismo del ácido fólico, lo que puede interferir con la reposición de ácido fólico en el organismo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y reducir el efecto de los suplementos de ácido fólico administrados antes y después de la concepción, cuya eficacia en la reducción del riesgo de defectos del tubo neural ha sido demostrada.

Un estudio de 1455 embarazos en los que se usaron sulfonamidas, incluyendo sulfasalazina, mostró que el uso de este grupo de medicamentos aparentemente no se asocia con malformaciones fetales. Una revisión de la literatura médica que incluyó datos de 1155 embarazadas con colitis ulcerosa indica que los resultados del embarazo no difieren de los esperados en la población general.

No se han realizado estudios clínicos sobre el efecto de la sulfasalazina en el crecimiento, desarrollo y maduración funcional de niños cuyas madres recibieron el medicamento durante el embarazo.

Observaciones clínicas. La sulfasalazina y su metabolito sulfapiridina atraviesan la placenta y también están presentes en la leche materna. En recién nacidos, las sulfonamidas compiten con la bilirrubina por los sitios de unión a las proteínas plasmáticas y pueden provocar ictericia nuclear. Aunque se ha demostrado que la capacidad de la sulfapiridina para desplazar la bilirrubina es baja, debe vigilarse a los recién nacidos en busca de signos de ictericia nuclear.

Se ha notificado un caso de agranulocitosis en un niño cuya madre tomó sulfasalazina y prednisona durante el embarazo.

Uso durante la lactancia

Las sulfonamidas, incluyendo la sulfasalazina, pasan a la leche materna (ver sección «Uso durante el embarazo», «Observaciones clínicas»). Se ha detectado una cantidad insignificante de sulfasalazina en la leche, mientras que los niveles del metabolito activo, sulfapiridina, en la leche alcanzan aproximadamente el 30-60 % de su concentración en el suero materno. Debe usarse SALAZOPYRIN EN-tabletas con precaución en mujeres que amamantan.

Se han recibido un número limitado de informes sobre casos de deposiciones sanguinolentas o diarrea en niños amamantados por madres que recibieron sulfasalazina. En los casos registrados, las deposiciones sanguinolentas o la diarrea en el niño desaparecieron tras suspender la sulfasalazina en la madre o interrumpir la lactancia. Debido a la escasez de datos, no puede confirmarse ni descartarse un vínculo causal entre el uso de sulfasalazina y las deposiciones sanguinolentas o diarrea.

Debe vigilarse a los niños amamantados por madres que toman sulfasalazina en busca de signos y síntomas de diarrea y/o deposiciones sanguinolentas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

El efecto de la sulfasalazina sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria no ha sido evaluado sistemáticamente.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración: vía oral.

La dosis del medicamento SALAZOPÍRIN EN-tabletas debe ajustarse según la eficacia y la tolerancia individual de cada paciente.

Se debe instruir a los pacientes para que tomen SALAZOPÍRIN EN-tabletas en dosis divididas iguales, preferiblemente después de las comidas, y que tragan las tabletas enteras.

Colitis ulcerosa

Terapia inicial

Adultos: 3–4 g por día en dosis iguales, con intervalos entre tomas no superiores a 8 horas. Puede recomendarse comenzar el tratamiento con dosis más bajas, por ejemplo 1–2 g por día, con el fin de reducir la posible intolerancia gastrointestinal. Si se requiere una dosis diaria superior a 4 g para alcanzar el efecto terapéutico deseado, debe tenerse en cuenta el aumento del riesgo de reacciones tóxicas.

Niños a partir de 6 años: dosis de 40–60 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dividida en 3–6 tomas. El medicamento no se recomienda en niños cuya dosis única, calculada según su peso corporal, sea inferior a 1 tableta (500 mg).

Terapia de mantenimiento

Adultos: 2 g por día.

Niños a partir de 6 años: dosis de 30 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, repartida en 4 tomas. El medicamento no se recomienda en niños cuya dosis única, calculada según su peso corporal, sea inferior a 1 tableta (500 mg).

La eficacia de SALAZOPÍRIN EN-tabletas en la colitis ulcerosa aguda puede evaluarse mediante criterios clínicos, como la presencia de fiebre, cambios en el peso corporal, grado y frecuencia de diarrea y sangrado, así como mediante los resultados de la sigmoidoscopia y la evaluación de las muestras obtenidas en biopsia. A menudo es necesario continuar el tratamiento aunque los síntomas clínicos, incluida la diarrea, hayan sido controlados. Si durante el examen endoscópico se confirma una mejora satisfactoria, la dosis de SALAZOPÍRIN EN-tabletas debe reducirse a la dosis de mantenimiento. Si la diarrea reaparece, la dosis debe aumentarse nuevamente a la dosis eficaz previa.

SALAZOPÍRIN EN-tabletas está especialmente indicado en pacientes que no pueden tomar tabletas de sulfasalazina sin recubrimiento debido a intolerancia gastrointestinal (por ejemplo, pérdida de apetito, náuseas). Si se observan síntomas de intolerancia gastrointestinal (pérdida de apetito, náuseas, vómitos, etc.) tras las primeras tomas de SALAZOPÍRIN EN-tabletas, es probable que estos se deban al aumento de los niveles séricos totales de sulfapiridina y pueden reducirse disminuyendo la dosis diaria de SALAZOPÍRIN EN-tabletas a la mitad, aumentándola gradualmente durante varios días. Si la intolerancia gastrointestinal persiste, debe suspenderse el tratamiento durante 5–7 días y luego reiniciarse con dosis diarias más bajas.

Artritis reumatoide en adultos

2 g por día en dos dosis iguales. Se recomienda comenzar el tratamiento con dosis más bajas de SALAZOPÍRIN EN-tabletas, por ejemplo 0,5–1 g por día, con el fin de reducir la posible intolerancia gastrointestinal. A continuación se indica el régimen posológico recomendado.

En la artritis reumatoide, el efecto de SALAZOPÍRIN EN-tabletas puede evaluarse según el grado de mejoría, el número de articulaciones con inflamación activa y su intensidad. La eficacia terapéutica puede observarse ya a las 4 semanas desde el inicio del tratamiento, aunque en algunos pacientes puede ser necesario un tratamiento de hasta 12 semanas para evidenciar beneficios clínicos. Puede considerarse el aumento de la dosis diaria hasta 3 g si la eficacia clínica a las 12 semanas es insuficiente. Se recomienda una vigilancia cuidadosa del paciente cuando se utilicen dosis superiores a 2 g por día.

Régimen posológico recomendado en artritis reumatoide en adultos:

Artritis reumatoide juvenil con síndrome poliarticular

El medicamento no se recomienda para niños cuya dosis única, calculada según su peso corporal, sea inferior a 1 comprimido (500 mg).

Niños a partir de 6 años: 30‒50 mg/kg de peso corporal por día, divididos en 2 dosis iguales. Habitualmente, la dosis máxima es de 2 g por día. Para reducir la posible intolerancia gastrointestinal, el tratamiento debe iniciarse con un cuarto o un tercio de la dosis de mantenimiento prevista, aumentando progresivamente cada semana hasta alcanzar la dosis de mantenimiento al cabo de un mes.

Algunos pacientes pueden ser sensibles al tratamiento con sulfasalazina. Se han descrito diversos esquemas de desensibilización que han sido eficaces en 34 de 53 pacientes, en 7 de 8 pacientes y en 19 de 20 pacientes. Estos esquemas implican comenzar el tratamiento con una dosis diaria total inicial de 50‒250 mg de sulfasalazina, duplicando la dosis cada 4‒7 días hasta alcanzar el nivel terapéutico deseado. Si reaparecen los síntomas de sensibilización, debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento. No se debe realizar desensibilización en pacientes con antecedentes de agranulocitosis ni en aquellos que hayan presentado una reacción anafilactoide tras un uso previo de sulfasalazina.

Niños.

No se han establecido la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes menores de 2 años con colitis ulcerosa.

La seguridad y eficacia del medicamento en el tratamiento de los signos y síntomas de la artritis reumatoide juvenil con síndrome poliarticular en pacientes de 6 a 16 años han sido confirmadas por datos de estudios clínicos bien controlados realizados en adultos con artritis reumatoide. La extrapolación de los datos de adultos con artritis reumatoide a niños con artritis reumatoide juvenil con síndrome poliarticular se basa en la similitud de la enfermedad y de la eficacia del tratamiento en ambos grupos de pacientes. Resultados publicados de estudios confirman la posibilidad de extrapolar los datos de seguridad y eficacia del uso de la sulfasalazina en la artritis reumatoide juvenil con síndrome poliarticular (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se han notificado altas tasas de eventos adversos en pacientes con artritis juvenil de curso sistémico. El uso del medicamento en niños con artritis reumatoide juvenil de curso sistémico ha provocado frecuentemente una reacción similar a la enfermedad del suero. Esta reacción suele ser grave y se manifiesta con fiebre, náuseas, vómitos, cefalea, erupciones cutáneas y alteraciones en los análisis de función hepática. No se recomienda el tratamiento con sulfasalazina en el curso sistémico de la artritis reumatoide juvenil.

Sobredosis.

Existen evidencias de que la frecuencia y gravedad de las reacciones tóxicas en caso de sobredosis están directamente relacionadas con la concentración sérica total de sulfapiridina. Los síntomas de sobredosis pueden incluir náuseas, vómitos, trastornos gastrointestinales y dolor abdominal. En casos más graves, pueden presentarse síntomas del sistema nervioso central, como somnolencia, convulsiones, etc. Los niveles séricos de sulfapiridina pueden utilizarse como indicadores para controlar el proceso de recuperación tras una sobredosis.

Los pacientes con alteraciones de la función renal tienen un riesgo aumentado de desarrollar toxicidad grave.

No existen casos documentados de muerte tras la ingestión de dosis elevadas de sulfasalazina en una sola toma. No ha sido posible determinar la LD50 en animales de laboratorio, como ratones, ya que la dosis oral diaria más alta que se pudo administrar (12 g/kg) no provocó la muerte. La administración regular de sulfasalazina en dosis de hasta 16 g por día en forma de comprimidos no ha provocado muerte en pacientes.

Instrucciones en caso de sobredosis. Cuando esté indicado, lavado gástrico o inducción del vómito y uso de purgantes. Alcalinización de la orina. Con función renal normal, se recomienda hidratación intensiva. En caso de oliguria, se debe limitar la cantidad de líquidos y soluciones salinas y aplicar el tratamiento adecuado. En caso de obstrucción total de los riñones por cristales, puede realizarse cateterización ureteral. La baja masa molecular de la sulfasalazina y sus metabolitos puede facilitar su eliminación mediante diálisis.

Los pacientes deben ser evaluados para detectar signos de desarrollo de metahemoglobinemia o sulfhemoglobinemia. En caso de presentarse estos estados, debe administrarse el tratamiento específico correspondiente.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el uso de sulfasalazina en la colitis ulcerosa fueron disminución del apetito, cefalea, náuseas, vómitos, trastornos gastrointestinales y oligospermia reversible. Estas reacciones ocurrieron aproximadamente en un tercio de los pacientes. Reacciones adversas como prurito, urticaria, erupciones cutáneas, fiebre, anemia con cuerpos de Heinz, anemia hemolítica y cianosis fueron menos frecuentes (1 de cada 30 pacientes o menos). La experiencia indica que cuando se utiliza una dosis diaria de 4 g o más, o cuando los niveles séricos totales de sulfapiridina superan los 50 mcg/ml, la frecuencia de reacciones adversas tiende a aumentar.

El uso de sulfasalazina en artritis reumatoide en adultos se asoció con reacciones adversas similares, aunque la frecuencia de algunas reacciones individuales fue mayor. En estudios sobre artritis reumatoide, las reacciones adversas más frecuentes fueron: náuseas (19 %), dispepsia (13 %), erupciones cutáneas (13 %), cefalea (9 %), dolor abdominal (8 %), vómitos (8 %), fiebre (5 %), mareo (4 %), estomatitis (4 %), prurito (4 %), alteraciones en las pruebas de función hepática (4 %), leucopenia (3 %) y trombocitopenia (1 %). Se recibió un informe sobre una supresión del 10 % en los niveles de inmunoglobulina. Esta reacción evolucionó lentamente en reversión y rara vez se asoció con síntomas clínicos.

En general, las reacciones adversas en pacientes con artritis reumatoide juvenil son similares a las observadas en adultos con artritis reumatoide, excepto por la alta frecuencia de un síndrome similar al de enfermedad del suero en el curso sistémico de la artritis reumatoide juvenil. En un estudio clínico se observó un 10 % de supresión de inmunoglobulina.

Aunque a continuación se enumera solo un número limitado de reacciones adversas notificadas con este medicamento específico, la similitud farmacológica de las sulfonamidas sugiere que todas estas reacciones deben tenerse en cuenta al utilizar el medicamento SALAZOPYRIN EN-tabletas.

Reacciones adversas que ocurren raramente o con poca frecuencia

Infecciones e invasiones: meningitis aséptica, colitis pseudomembranosa.

Del sistema sanguíneo y linfático: pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis, anemia megaloblástica (macrocítica), púrpura, hipoprotrombinemia, metahemoglobinemia, macrocitosis, neutropenia congénita y síndrome mielodisplásico.

Del sistema inmunitario: eritema multiforme, necrólisis epidérmica (síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica) con afectación de la córnea, dermatitis exfoliativa, erupciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), anafilaxia, síndrome de enfermedad del suero, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis con o sin eosinofilia, vasculitis, alveolitis fibrosante, pleuritis, pericarditis con o sin taponamiento, miocarditis alérgica, poliarteritis nodosa, síndrome tipo lúpico, hepatitis y necrosis hepática con o sin complejos inmunes, hepatitis fulminante que en ocasiones conduce al trasplante hepático, parapsoriasis papulosa vírica aguda (síndrome de Mucha-Habermann), rabdomiólisis, fotosensibilización, artralgia, edema periorbitario, inyección de la conjuntiva y de la túnica blanca del ojo y alopecia, reacciones de hipersensibilidad.

Del tracto gastrointestinal: hepatitis, insuficiencia hepática, pancreatitis, diarrea sanguinolenta, alteración en la absorción de ácido fólico, alteración en la absorción de digoxina, estomatitis, diarrea, dolor abdominal y enterocolitis neutrópénica, empeoramiento de la colitis ulcerosa.

Trastornos psíquicos: depresión.

Del sistema nervioso central: alteraciones del gusto, mielitis transversa, convulsiones, meningitis, lesión transversa del cordón posterior de la médula espinal, síndrome de cola de caballo, síndrome de Guillain-Barré, encefalopatía, neuropatía periférica, depresión de funciones psíquicas, mareo, pérdida auditiva, alteraciones del olfato, insomnio, ataxia, alucinaciones, acúfenos y somnolencia.

De los riñones: nefropatía tóxica con oliguria y anuria, nefritis, síndrome nefrótico, infecciones del tracto urinario, hematuria, cristaluria, proteinuria y síndrome hemolítico-urémico, nefritis intersticial.

Otras reacciones: cambio en el color de la orina y de la piel, eritema, alopecia, edema facial.

Las sulfonamidas tienen una similitud química definida con ciertos agentes tirostaticos, diuréticos (acetazolamida y tiazidas) y antidiabéticos orales. En pacientes que reciben sulfonamidas, rara vez se ha observado agrandamiento de la glándula tiroides, hipoglucemia y diuresis.

Puede existir sensibilidad cruzada con estos medicamentos. Es evidente que las ratas son particularmente sensibles a los efectos tirostaticos de las sulfonamidas, y la administración prolongada en este tipo de animales ha provocado tumores malignos en la glándula tiroides.

Notificaciones posteriores a la comercialización

A continuación se indican eventos detectados durante el uso poscomercialización en la práctica clínica de medicamentos que contienen mesalamina (o que se metabolizan hasta formarla). Dado que los informes se enviaron de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no es posible estimar su frecuencia. Estos eventos se incluyen debido a una combinación de factores como gravedad, frecuencia de notificación o posible relación causal con la mesalamina.

Del sistema sanguíneo y linfático: pseudomononucleosis.

Del corazón: miocarditis.

Del sistema hepatobiliar: informes de hepatotoxicidad, incluyendo elevación de las pruebas de función hepática (TGO/AST, TGP/ALT, GGT, LDH, fosfatasa alcalina, bilirrubina), ictericia, ictericia colestásica, cirrosis, hepatitis colestásica, colestasis y posible daño hepatocelular, incluyendo necrosis hepática e insuficiencia hepática. Algunos de estos casos condujeron a desenlace fatal. Se notificó un caso de un síndrome similar al de Kawasaki que incluía alteraciones en la función hepática.

Del sistema inmunitario: anafilaxia.

Del metabolismo y nutrición: pérdida de apetito, deficiencia de folatos.

Del sistema urinario: litiasis renal.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: tos, disnea, dolor orofaríngeo.

De la piel y tejido subcutáneo: angioedema, púrpura, necrólisis epidérmica tóxica/síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, erupciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), exantema pustuloso generalizado agudo, pustulosis tóxica, liquen plano, fotosensibilidad, síndrome de Gougerot-Sjögren.

De los vasos sanguíneos: palidez.

Abuso de medicamento y dependencia: no se han notificado.

Estudios de laboratorio: elevación de enzimas hepáticos, inducción de autoanticuerpos.

Notificación de reacciones adversas

Informar sobre reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

5 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

100 comprimidos por frasco. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Recipharm Uppsala AB /
Recipharm Uppsala AB.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Bjorkgatan 30, Uppsala Domkyrkofors, Uppsala, 753 23, Suecia /
Bjorkgatan 30, Uppsala Domkyrkofors, Uppsala, 753 23, Sweden.