Salazopirin EN-Tabs

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SALAZOPYRIN EN-TABS

Composizione:

Principio attivo: sulfasalazina;

1 compressa contiene 500 mg di sulfasalazina, corrispondente a 535 mg di sulfasalazina con povidone;

Eccipienti: amido pregelatinizzato, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, ftalato di cellulosa acetilata, propilenglicole, talco, macrogoli, cera carnauba, glicerolo monostearato, cera bianca.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite, a rilascio intestinale.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ellittiche, biconvesse, di colore giallo-arancione, rivestite con rivestimento a rilascio intestinale, marcate con le lettere «KPh» su un lato e con il codice del medicinale «102» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antinfiammatori utilizzati nelle malattie intestinali. Acido aminosalicilico e agenti simili.

Codice ATC A07EC01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meccanismo d'azione della sulfasalazina e dei suoi metaboliti, l'acido 5-aminosalicilico e la sulfapiridina, potrebbe essere correlato alle proprietà anti-infiammatorie e/o immunomodulanti osservate negli animali e in vitro, alla sua affinità per i tessuti connettivi e/o al raggiungimento di concentrazioni relativamente elevate nei liquidi sierosi, nel fegato e nella parete intestinale, come dimostrato in studi di autoradiografia animale. Studi clinici nel colite ulcerosa, comprendenti l'amministrazione di sulfasalazina, sulfapiridina e acido 5-aminosalicilico per via rettale, hanno mostrato che l'effetto terapeutico principale può essere attribuito alla molecola di acido 5-aminosalicilico. Il contributo relativo del farmaco originario e dei suoi principali metaboliti nell'artrite reumatoide non è noto.

Farmacocinetica.

Studi in vivo hanno dimostrato che la biodisponibilità assoluta della sulfasalazina dopo somministrazione orale è inferiore al 15% per il farmaco iniziale. Nell'intestino, la sulfasalazina viene metabolizzata dai batteri intestinali formando sulfapiridina e acido 5-aminosalicilico. Tra queste due sostanze, la sulfapiridina viene relativamente bene assorbita dall'intestino ed è intensamente metabolizzata, mentre l'acido 5-aminosalicilico viene assorbito molto meno.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di 1 g di sulfasalazina a 9 soggetti sani, meno del 15% della dose è stato assorbito come farmaco iniziale.

Concentrazioni di sulfasalazina nel siero ematico misurabili sono state osservate nei soggetti sani entro 90 minuti dall'assunzione orale del farmaco. Le concentrazioni massime di sulfasalazina si verificano tra 3 e 12 ore dopo l'assunzione orale, con una concentrazione media di picco (6 µg/ml) raggiunta dopo 6 ore. Nello stesso tempo, i livelli massimi plasmatici di sulfapiridina e di acido 5-aminosalicilico si osservano circa 10 ore dopo l'amministrazione del farmaco. Questo tempo più lungo per raggiungere la concentrazione di picco indica che il farmaco attraversa il tratto gastrointestinale fino alle porzioni inferiori dell'intestino, dove avviene il suo metabolismo batterico. La sulfapiridina viene ben assorbita dal colon con una biodisponibilità attesa del 60%. Secondo i risultati dello stesso studio, l'acido 5-aminosalicilico viene assorbito dal tratto gastrointestinale molto meno efficacemente, con una biodisponibilità attesa compresa tra il 10% e il 30%.

Distribuzione. Dopo iniezione endovenosa, il volume di distribuzione calcolato per la sulfasalazina è stato di 7,5 ± 1,6 l. La sulfasalazina si lega in larga misura all'albumina (>99,3%), mentre la sulfapiridina si lega all'albumina solo per circa il 70%. L'acetilsulfapiridina, il principale metabolita della sulfapiridina, si lega alle proteine plasmatiche per circa il 90%.

Metabolismo. Come indicato in precedenza, la sulfasalazina viene metabolizzata dai batteri intestinali formando sulfapiridina e acido 5-aminosalicilico. Circa il 15% della dose di sulfasalazina viene assorbito come farmaco iniziale e viene parzialmente metabolizzato nel fegato formando le stesse sostanze. L'emivita plasmatica registrata dopo somministrazione endovenosa di sulfasalazina è di 7,6 ± 3,4 ore. La via principale di metabolismo della sulfapiridina è l'acetilazione, che porta alla formazione di acetilsulfapiridina. La velocità di metabolismo della sulfapiridina in acetilsulfapiridina dipende dal fenotipo di acetilazione. Nei soggetti con acetilazione rapida, l'emivita media plasmatica della sulfapiridina è di 10,4 ore, mentre nei soggetti con acetilazione lenta è di 14,8 ore. La sulfapiridina può anche essere metabolizzata a 5-idrossi-sulfapiridina e N-acetil-5-idrossi-sulfapiridina. L'acido 5-acetilsalicilico viene principalmente metabolizzato nel fegato e nell'intestino a N-acetil-5-aminosalicilico, un percorso che non dipende dal fenotipo di acetilazione. A causa delle basse concentrazioni plasmatiche di acido 5-acetilsalicilico raggiunte dopo somministrazione orale, non è possibile valutare con precisione il suo emivita plasmatica.

Eliminazione. La sulfapiridina e l'acido 5-aminosalicilico assorbiti, insieme ai loro metaboliti, vengono principalmente eliminati attraverso l'urina come metaboliti liberi o coniugati glucuronide. La maggior parte dell'acido 5-aminosalicilico rimane nel lume del colon ed è eliminata con le feci come acido 5-aminosalicilico e acido acetil-5-aminosalicilico. Il clearance calcolato della sulfasalazina dopo somministrazione endovenosa è stato di 1 l/ora. Secondo le stime, il clearance renale rappresenta il 37% del clearance totale.

Popolazioni speciali.

Anziani. Nei pazienti anziani con artrite reumatoide si è osservato un prolungamento dell'emivita plasmatica della sulfasalazina, della sulfapiridina e dei loro metaboliti. L'effetto clinico di questo fenomeno non è noto.

Bambini. Sono stati pubblicati dati di studi di piccole dimensioni condotti su bambini di età superiore ai 4 anni con colite ulcerosa e malattia infiammatoria intestinale. Rispetto agli adulti, la farmacocinetica della sulfasalazina e della sulfapiridina ha mostrato una scarsa correlazione con l'età del paziente o con la dose assunta. Finora non sono stati condotti studi comparativi volti a determinare la presenza/assenza di differenze significative tra la farmacocinetica nei bambini con artrite reumatoide giovanile e negli adulti con artrite reumatoide.

Il metabolismo della sulfapiridina e dell'acetilsulfapiridina avviene tramite enzimi diversi, per cui si distinguono due popolazioni: soggetti con metabolismo rapido e soggetti con metabolismo lento. Circa il 60% della popolazione di razza caucasica può essere classificato come avente un fenotipo con acetilazione lenta. In questi soggetti si osserva un'emivita plasmatica prolungata della sulfapiridina (14,8 ore rispetto a 10,4 ore) e un accumulo di livelli plasmatici più elevati di sulfapiridina rispetto ai soggetti con acetilazione rapida. Il significato clinico di questo fatto è controverso; tuttavia, in un piccolo studio di farmacocinetica in cui è stato determinato lo stato di acetilazione, nei partecipanti con acetilazione lenta della sulfapiridina si è osservata una frequenza più elevata di effetti indesiderati.

Sesso. Il sesso non influenza il livello né la struttura dei metaboliti di sulfasalazina, sulfapiridina o acido 5-aminosalicilico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento della colite ulcerosa da lieve a moderata e come terapia di mantenimento nella colite ulcerosa grave; prolungamento del periodo di remissione tra le crisi acute di colite ulcerosa;
• trattamento di pazienti con artrite reumatoide in cui salicilati o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) si sono dimostrati insufficientemente efficaci (ad esempio, efficacia terapeutica inadeguata o intolleranza nonostante l’assunzione di dosi terapeutiche adeguate di uno o più FANS);
• trattamento dell’artrite reumatoide giovanile con sindrome poliarticolare nei casi in cui salicilati o altri FANS si sono dimostrati insufficientemente efficaci.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al sulfasalazina, ai suoi metaboliti, alle sulfonamide o ai salicilati;
• ostruzione intestinale o delle vie urinarie;
• porfiria, poiché sono stati riportati episodi acuti indotti da sulfonamide;
• compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m²) e/o compromissione epatica grave;
• anamnesi di crisi di asma grave, orticaria, rinite o altre reazioni allergiche indotte dall’acido acetilsalicilico o da altri FANS, a causa del rischio di reazioni anafilattiche con esito fatale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È stata riportata una riduzione dell’assorbimento dell’acido folico e della digossina quando somministrati contemporaneamente al sulfasalazina.

Sono stati riportati casi di soppressione del midollo osseo e leucemia con l’associazione di 6-mercaptopurina o del suo profarmaco azatioprina al sulfasalazina (per via orale).

L’associazione di dosi giornaliere di sulfasalazina da 2 g e dosi settimanali di metotrexato da 7,5 mg in 15 pazienti con artrite reumatoide (in uno studio sull’interazione tra farmaci) non ha determinato modifiche nei parametri farmacocinetici di questi medicinali.

Dosi giornaliere di sulfasalazina da 2 g (fino a 3 g) e dosi settimanali di metotrexato da 7,5 mg (fino a 15 mg) sono state somministrate come monoterapia o in associazione a 310 pazienti con artrite reumatoide in due studi clinici controllati della durata di 52 settimane. Nel profilo tossicologico complessivo di questa associazione si è osservato un aumento della frequenza di effetti indesiderati gastrointestinali, in particolare nausea, rispetto alla frequenza osservata con i singoli farmaci somministrati separatamente.

Parametri di laboratorio. Sono stati riportati alcuni casi di possibile interferenza con i risultati di laboratorio (cromatografia liquida) della normetanefrina nelle urine, che ha portato a risultati falsamente positivi in pazienti trattati con sulfasalazina o con il suo metabolita mesalazina/mesalamina.

Il sulfasalazina o il suo metabolita, la sulfapiridina, possono interferire con l’assorbimento della radiazione ultravioletta, in particolare a 340 nm, e possono pertanto interferire con alcuni esami di laboratorio che utilizzano il dinucleotide di nicotinammide-adenina o il dinucleotide fosfato di nicotinammide-adenina per misurare l’assorbimento della radiazione ultravioletta a questa lunghezza d’onda. Esempi di tali esami possono includere la determinazione dei livelli di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, creatina chinasi muscolo-cerebrale, ammoniaca, tiroxina o glucosio. Risultati di laboratorio falsati sono possibili in pazienti che assumono dosi di sulfasalazina superiori a quelle raccomandate.

Caratteristiche d'uso.

Salazopirin EN-Tabs è particolarmente indicato per i pazienti con colite ulcerosa che non tollerano le compresse di sulfasalazina non rivestite a causa di effetti avversi gastrointestinali e nei quali vi siano segni che tale intolleranza non sia principalmente correlata ad alti livelli ematici di sulfapiridina e dei suoi metaboliti, ad esempio pazienti che manifestano nausea e vomito dopo le prime somministrazioni del farmaco o pazienti nei quali la riduzione della dose non ha attenuato gli effetti avversi gastrointestinali. I pazienti affetti da artrite reumatoide o artrite reumatoide giovanile devono continuare a seguire le terapie di riposo e fisioterapiche indicate. A differenza dei farmaci antinfiammatori, l'effetto di Salazopirin EN-Tabs non è immediato. Si raccomanda un trattamento concomitante con analgesici e/o farmaci antinfiammatori non steroidei almeno fino all'insorgenza dell'effetto del farmaco.

Sono stati riportati casi di insufficienza epatica e aumento degli enzimi epatici sierici durante il trattamento con acido 5-aminosalicilico/preparati di mesalazina in pazienti con anamnesi di malattia epatica. Pertanto Salazopirin EN-Tabs è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere «Controindicazioni»). È necessario prestare cautela nell'uso del farmaco nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata e il farmaco deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera significativamente il rischio per il paziente. È necessario monitorare la funzionalità epatica prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento. Sono stati riportati casi di nefropatia, inclusa nefropatia da minime modificazioni e nefrite interstiziale cronica, associati all'uso di mesalamina e dei suoi pro-farmaci. Salazopirin EN-Tabs è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (vedere «Controindicazioni»). È necessario prestare cautela nell'uso del farmaco nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e il farmaco deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera significativamente il rischio per il paziente. È necessario monitorare la funzionalità renale prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento. Sono stati riportati casi fatali associati all'uso di sulfasalazina dovuti a reazioni di ipersensibilità, agranulocitosi, anemia aplastica, altre discrasie ematiche, danno epatico e renale, alterazioni irreversibili del sistema nervoso centrale e neuromuscolare e alveolite fibrosante. La comparsa di sintomi clinici come dolore alla gola, febbre, pallore, porpora o ittero può indicare gravi alterazioni ematiche o epatotossicità. Ai pazienti in trattamento con Salazopirin EN-Tabs devono essere effettuati un emocromo completo e un'analisi delle urine con attenta valutazione microscopica. Durante l'attesa dei risultati ematici, il trattamento con sulfasalazina deve essere sospeso. È necessario interrompere l'assunzione di Salazopirin EN-Tabs se si verifica un peggioramento della funzionalità renale durante la terapia.

Oligospermia e sterilità possono verificarsi negli uomini in trattamento con sulfasalazina. Tali effetti sono reversibili entro 2-3 mesi dall'interruzione del farmaco.

Sono state riportate infezioni gravi, inclusi casi fatali di sepsi e polmonite. Alcune infezioni sono state associate ad agranulocitosi, neutropenia o mielosoppressione. In caso di infezione grave, l'uso del farmaco deve essere interrotto. Durante e dopo il trattamento è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni e sintomi di infezione. Nei pazienti che sviluppano una nuova infezione durante il trattamento è necessario effettuare immediatamente un esame diagnostico completo per identificare l'infezione e la mielosoppressione. È necessario prestare cautela nell'uso di sulfasalazina in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche o con malattie concomitanti o in trattamento concomitante con farmaci che possono favorire lo sviluppo di infezioni.

Gravi reazioni di ipersensibilità possono interessare gli organi interni, causando epatite, nefrite, miocardite, sindrome mononucleosica (pseudomononucleosi), alterazioni ematiche (in particolare istiocitosi emofagica) e/o pneumonite, inclusa infiltrazione eosinofila.

Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali, come eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici, in pazienti trattati con sulfasalazina. Anche in assenza di eruzioni cutanee, possono manifestarsi segni precoci di ipersensibilità, come febbre o linfadenopatia. In caso di comparsa di tali segni o sintomi, è necessario effettuare immediatamente un'accurata valutazione del paziente. Se non è possibile identificare un'altra causa di tali segni o sintomi, il trattamento con sulfasalazina deve essere interrotto.

Sono state riportate altre gravi reazioni cutanee associate all'uso di sulfasalazina, alcune con esito fatale, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e pustolosi esantematica generalizzata acuta (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare tali reazioni è maggiore nelle fasi iniziali della terapia e la maggior parte si verifica entro il primo mese di trattamento.

Il sulfasalazina deve essere sospeso alla prima comparsa di segni e sintomi di gravi reazioni avverse cutanee o di altri segni di ipersensibilità e deve essere valutata la necessità di ulteriori accertamenti.

È necessario monitorare attentamente i pazienti con ipersensibilità alla furosemide, ai diuretici tiazidici o agli inibitori dell'anidrasi carbonica per rilevare segni di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri sintomi di reazioni allergiche, a causa della possibile cross-ipersensibilità al farmaco Salazopirin EN-Tabs in questi pazienti.

Precauzioni.

Disposizioni generali. Il farmaco deve essere somministrato con cautela in pazienti con grave allergia o asma bronchiale. Per prevenire la cristalluria e la formazione di calcoli, è necessario garantire un adeguato apporto idrico. I pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di anemia emolitica. Tale reazione è generalmente dose-dipendente. In caso di reazioni tossiche o di ipersensibilità, il trattamento con il farmaco deve essere immediatamente interrotto.

Sono stati riportati casi isolati in cui le compresse di Salazopirin EN-Tabs non si sono disgregate durante il transito gastrointestinale. In tale evenienza, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Informazioni per i pazienti.

I pazienti devono essere informati della possibilità di effetti indesiderati e della necessità di un attento monitoraggio medico. L'insorgenza di dolore alla gola, febbre, pallore, porpora o ittero può indicare un grave disturbo ematico. In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico.

I pazienti devono essere istruiti a prendere il farmaco in due dosi uguali, preferibilmente dopo i pasti, e a deglutire le compresse intere. È necessario informarli che il sulfasalazina può causare un cambiamento del colore dell'urina o della pelle in giallo-arancione.

Colite ulcerosa. I pazienti con colite ulcerosa devono sapere che questa raramente scompare completamente, ma il rischio di riacutizzazione può essere significativamente ridotto con un uso prolungato di Salazopirin EN-Tabs alla dose di mantenimento.

Artrite reumatoide. L'artrite reumatoide raramente scompare completamente. Pertanto è indicato un trattamento prolungato. Il monitoraggio successivo dei pazienti che richiedono l'assunzione di sulfasalazina deve essere effettuato dal medico per determinare la necessità di un uso prolungato del farmaco.

Analisi di laboratorio. Prima dell'inizio del trattamento con Salazopirin EN-Tabs e ogni due settimane durante i primi tre mesi di terapia, devono essere effettuati un emocromo completo con formula leucocitaria e test di funzionalità epatica. Nei successivi tre mesi, tali esami devono essere ripetuti mensilmente, poi ogni tre mesi e in base alle indicazioni cliniche. Durante il trattamento con Salazopirin EN-Tabs è inoltre necessario effettuare periodicamente un'analisi delle urine e valutare la funzionalità renale.

Può essere utile determinare i livelli ematici di sulfapiridina, poiché concentrazioni superiori a 50 µg/ml sono probabilmente associate a un aumento della frequenza di reazioni avverse.

Il sulfasalazina per uso orale inibisce l'assorbimento e il metabolismo dell'acido folico. Ciò può causare carenza di questa vitamina (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»), con conseguente rischio di gravi disturbi ematici (come macrocitosi e pancitopenia).

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Uso in gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati con sulfasalazina in donne in gravidanza. Studi sulla riproduzione effettuati su ratti e conigli hanno dimostrato l'assenza di effetti tossici sulla riproduzione femminile o sul feto. Tuttavia, poiché i risultati degli studi sugli animali non sempre possono prevedere la risposta nell'uomo, questo medicinale deve essere usato in gravidanza solo in caso di assoluta necessità.

Sono stati riportati casi di difetti del tubo neurale in neonati di madri che hanno assunto sulfasalazina durante la gravidanza, ma il ruolo del farmaco in tali malformazioni non è stato chiarito. Tuttavia, l'assunzione orale di sulfasalazina inibisce l'assorbimento e il metabolismo dell'acido folico, ostacolando il ripristino dei livelli di acido folico nell'organismo (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e riducendo l'efficacia degli integratori di acido folico assunti prima e dopo il concepimento, che sono noti per ridurre il rischio di difetti del tubo neurale.

Uno studio su 1455 gravidanze in cui sono stati usati sulfonamidi, compreso il sulfasalazina, ha mostrato che l'assunzione di questi farmaci non è associata a malformazioni fetali. Una revisione della letteratura medica, comprendente dati su 1155 donne in gravidanza con colite ulcerosa, indica che gli esiti delle gravidanze non differiscono da quelli attesi nella popolazione generale.

Non sono stati condotti studi clinici sull'effetto del sulfasalazina sulla crescita, lo sviluppo e la maturazione funzionale dei bambini nati da madri trattate durante la gravidanza.

Osservazioni cliniche. Il sulfasalazina e il suo metabolita sulfapiridina attraversano la placenta e sono presenti anche nel latte materno. Nei neonati, i sulfonamidi competono con la bilirubina per i siti di legame alle proteine plasmatiche e possono causare ittero nucleare. Sebbene si sia dimostrato che la capacità della sulfapiridina di dislocare la bilirubina sia limitata, è necessario monitorare i neonati per rilevare segni di ittero nucleare.

È stato riportato un caso di agranulocitosi in un neonato la cui madre aveva assunto sulfasalazina e prednisone durante la gravidanza.

Uso durante l'allattamento

I sulfonamidi, in particolare il sulfasalazina, passano nel latte materno (vedere sezione «Uso in gravidanza». «Osservazioni cliniche»). Nel latte è stata riscontrata una quantità trascurabile di sulfasalazina, mentre i livelli del metabolita attivo, la sulfapiridina, nel latte sono pari al 30-60% di quelli nel siero materno. L'uso di Salazopirin EN-Tabs deve essere effettuato con cautela nelle donne che allattano.

Sono stati riportati pochi casi di evacuazioni ematiche o diarrea nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento con sulfasalazina. Nei casi registrati, tali sintomi nei neonati sono scomparsi dopo l'interruzione del sulfasalazina da parte della madre o la sospensione dell'allattamento. A causa del numero limitato di dati, non è possibile confermare né escludere un legame causale tra l'assunzione di sulfasalazina e la comparsa di evacuazioni ematiche o diarrea.

È necessario monitorare i lattanti allattati al seno da madri in trattamento con sulfasalazina per rilevare segni e sintomi di diarrea e/o evacuazioni ematiche.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

L'effetto del sulfasalazina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è stato sistematicamente valutato.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Via di somministrazione: somministrare per via orale.

Il dosaggio di Salazopirin EN-Tabs in compresse deve essere aggiustato in base all'efficacia e alla tollerabilità per ciascun paziente singolarmente.

I pazienti devono essere istruiti ad assumere Salazopirin EN-Tabs in due dosi uguali, preferibilmente dopo i pasti, ingoiando le compresse intere.

Colite ulcerosa

Terapia iniziale

Adulti: 3–4 g al giorno in dosi uguali, con intervalli tra le assunzioni non superiori a 8 ore. Si può raccomandare di iniziare la terapia con dosi più basse, ad esempio 1–2 g al giorno, per ridurre la possibile insorgenza di intolleranza a carico del tratto gastrointestinale. Se per ottenere l'effetto terapeutico desiderato è necessario utilizzare una dose giornaliera superiore a 4 g, si deve considerare il rischio aumentato di reazioni tossiche.

Bambini a partire dai 6 anni: dose di 40–60 mg/kg di peso corporeo ogni 24 ore, suddivisa in 3–6 somministrazioni. Il medicinale non è raccomandato per bambini per i quali la dose singola calcolata in base al peso corporeo risulti inferiore a 1 compressa (500 mg).

Terapia di mantenimento

Adulti: 2 g al giorno.

Bambini a partire dai 6 anni: dose di 30 mg/kg di peso corporeo ogni 24 ore, suddivisa in 4 somministrazioni. Il medicinale non è raccomandato per bambini per i quali la dose singola calcolata in base al peso corporeo risulti inferiore a 1 compressa (500 mg).

L'efficacia di Salazopirin EN-Tabs nella colite ulcerosa acuta può essere valutata mediante criteri clinici, in particolare la presenza di febbre, variazioni del peso corporeo, grado e frequenza di diarrea e sanguinamento, nonché i risultati della sigmoidoscopia e la valutazione dei campioni ottenuti mediante biopsia. Spesso è necessario continuare l'assunzione del medicinale anche se i sintomi clinici, compresa la diarrea, sono stati controllati. Se durante l'esame endoscopico viene confermato un adeguato miglioramento, la dose di Salazopirin EN-Tabs deve essere ridotta a quella di mantenimento. Se la diarrea ricompare, la dose deve essere aumentata fino alla precedente dose efficace.

Salazopirin EN-Tabs è particolarmente indicato per i pazienti che non possono assumere compresse di sulfasalazina non rivestite a causa di intolleranza a carico del tratto gastrointestinale (ad esempio riduzione dell'appetito, nausea). Se sintomi di intolleranza gastrica (riduzione dell'appetito, nausea, vomito, ecc.) si manifestano con le prime somministrazioni di Salazopirin EN-Tabs, è probabile che siano dovuti all'aumento dei livelli sierici totali di sulfapiridina e possono essere ridotti dimezzando la dose giornaliera di Salazopirin EN-Tabs, con successivo aumento graduale nel corso di alcuni giorni. Se l'intolleranza gastrica persiste, l'assunzione del medicinale deve essere sospesa per 5–7 giorni, per poi essere ripresa con dosi giornaliere più basse.

Artrite reumatoide negli adulti

2 g al giorno in due dosi uguali. Si raccomanda di iniziare la terapia con dosi più basse di Salazopirin EN-Tabs, ad esempio 0,5–1 g al giorno, per ridurre la possibile insorgenza di intolleranza a carico del tratto gastrointestinale. Di seguito è riportato il regime posologico raccomandato.

Nell'artrite reumatoide, l'effetto di Salazopirin EN-Tabs può essere valutato in base al grado di miglioramento dello stato clinico, al numero di articolazioni con infiammazione attiva e alla loro intensità. L'efficacia terapeutica si manifesta già dopo 4 settimane dall'inizio del trattamento, ma in alcuni pazienti può essere necessario un trattamento fino a 12 settimane prima di osservare vantaggi clinici. È possibile considerare un aumento della dose giornaliera fino a 3 g se l'efficacia clinica dopo 12 settimane è insufficiente. Si raccomanda un attento monitoraggio del paziente quando si utilizza una dose superiore a 2 g al giorno.

Regime posologico raccomandato per l'artrite reumatoide negli adulti:

Artrite reumatoide giovanile con sindrome poliarticolare

Il medicinale non è raccomandato per i bambini per i quali la dose singola calcolata in base al peso corporeo è inferiore a 1 compressa (500 mg).

Bambini di età pari o superiore a 6 anni: 30-50 mg/kg di peso corporeo al giorno, suddivisi in 2 dosi uguali. Solitamente la dose massima è di 2 g al giorno. Per ridurre la possibile intolleranza a carico del tratto gastrointestinale, il trattamento deve essere iniziato con un quarto o un terzo della dose di mantenimento prevista, aumentando progressivamente la dose ogni settimana fino al raggiungimento della dose di mantenimento entro un mese.

Alcuni pazienti possono risultare sensibili al trattamento con sulfasalazina. Sono state riportate diverse procedure di desensibilizzazione risultate efficaci in 34 su 53 pazienti, in 7 su 8 pazienti e in 19 su 20 pazienti. Tali procedure prevedono di iniziare il trattamento con una dose giornaliera iniziale totale di 50-250 mg di sulfasalazina, raddoppiando la dose ogni 4-7 giorni fino al raggiungimento del livello terapeutico desiderato. Se ricorrono nuovamente sintomi di sensibilizzazione, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto. La desensibilizzazione non deve essere effettuata in pazienti con anamnesi di agranulocitosi o in pazienti che hanno manifestato una reazione anafilattoide in seguito a un precedente trattamento con sulfasalazina.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei pazienti di età inferiore ai 2 anni con colite ulcerosa non sono state stabilite.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nel trattamento dei segni e dei sintomi dell'artrite reumatoide giovanile con sindrome poliarticolare nei pazienti di età compresa tra 6 e 16 anni sono supportate dai dati di studi clinici controllati adeguati condotti su pazienti adulti con artrite reumatoide. L'estrapolazione dei dati ottenuti nei pazienti adulti con artrite reumatoide ai bambini con artrite reumatoide giovanile con sindrome poliarticolare si basa sulla similarità della malattia e dell'efficacia terapeutica nei due gruppi di pazienti. I risultati pubblicati degli studi confermano la possibilità di estrapolare i dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso della sulfasalazina nell'artrite reumatoide giovanile con sindrome poliarticolare (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

È stato riportato un'elevata frequenza di eventi avversi nei pazienti con artrite giovanile a decorso sistemico. L'uso del medicinale nei bambini con artrite reumatoide giovanile a decorso sistemico ha spesso causato una reazione simile alla malattia da siero. Tale reazione era spesso grave e si manifestava con febbre, nausea, vomito, cefalea, eruzioni cutanee e alterazioni degli esami di funzionalità epatica. Il trattamento con sulfasalazina nell'artrite reumatoide giovanile a decorso sistemico non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Esistono evidenze che la frequenza e la gravità delle reazioni tossiche in caso di sovradosaggio sono direttamente correlate alla concentrazione totale di sulfapiridina nel siero. I sintomi del sovradosaggio possono includere nausea, vomito, disturbi gastrici e dolore addominale. Nei casi più gravi possono manifestarsi sintomi a carico del sistema nervoso centrale, come sonnolenza, convulsioni, ecc. Per monitorare il recupero dopo un sovradosaggio, possono essere utilizzati i valori della concentrazione di sulfapiridina nel siero.

I pazienti con alterazioni della funzionalità renale hanno un rischio aumentato di sviluppare tossicità grave.

Non esistono casi documentati di esiti letali in seguito all'assunzione di singole dosi elevate di sulfasalazina. Non è stato possibile determinare la DL50 negli animali da laboratorio, in particolare nei topi, poiché la dose orale giornaliera più elevata di sulfasalazina somministrabile (12 g/kg) non ha causato esiti letali. L'assunzione cronica di sulfasalazina fino a 16 g al giorno sotto forma di compresse non ha causato esiti letali nei pazienti.

Indicazioni in caso di sovradosaggio. Se necessario, lavanda gastrica o induzione del vomito e somministrazione di lassativi. Alcalinizzazione dell'urina. Con funzionalità renale normale, si effettua un'intensa idratazione. In caso di oliguria, si limita l'apporto di liquidi e soluzioni saline e si attua un trattamento appropriato. In caso di completa ostruzione renale da cristalli, può essere effettuata la cateterizzazione ureterale. Il basso peso molecolare della sulfasalazina e dei suoi metaboliti può favorire la loro eliminazione mediante dialisi.

I pazienti devono essere sottoposti a controllo per rilevare segni di sviluppo di metemoglobinemia o sulfemoglobinemia. In presenza di tali condizioni, si deve istituire un'appropriata terapia.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni associate all'uso di sulfasalazina nel colite ulcerosa sono state riduzione dell'appetito, cefalea, nausea, vomito, disturbi gastrici e oligospermia reversibile. Queste reazioni si sono verificate in circa un terzo dei pazienti. Reazioni avverse come prurito, orticaria, eruzioni cutanee, aumento della temperatura corporea, anemia con corpuscoli di Heinz, anemia emolitica e cianosi si sono verificate meno frequentemente (1 caso su 30 pazienti o meno). L'esperienza clinica indica che con dosi giornaliere di 4 g o superiori, oppure con livelli sierici totali di sulfapiridina superiori a 50 mcg/ml, la frequenza di effetti indesiderati tende ad aumentare.

L'uso di sulfasalazina nel trattamento dell'artrite reumatoide negli adulti è stato associato a reazioni avverse simili, sebbene la frequenza di alcune reazioni fosse più elevata. Negli studi sull'artrite reumatoide, le reazioni avverse più frequenti sono state: nausea (19%), dispepsia (13%), eruzioni cutanee (13%), cefalea (9%), dolore addominale (8%), vomito (8%), aumento della temperatura corporea (5%), vertigini (4%), stomatite (4%), prurito (4%), alterazioni degli esami di funzionalità epatica (4%), leucopenia (3%) e trombocitopenia (1%). È stato riportato un singolo caso di inibizione dell'immunoglobulina del 10%. Questa reazione ha avuto un decorso reversibile lento e raramente si è accompagnata a sintomi clinici.

In generale, gli effetti indesiderati nei pazienti con artrite reumatoide giovanile sono simili a quelli osservati negli adulti con artrite reumatoide, con l'eccezione di una maggiore frequenza del quadro simile alla malattia da siero nel decorso sistemico dell'artrite reumatoide giovanile. In uno studio clinico è stato osservato un livello del 10% di inibizione dell'immunoglobulina.

Sebbene l'elenco seguente riporti solo un numero limitato di reazioni avverse segnalate con questo specifico medicinale, la somiglianza farmacologica dei sulfamidici suggerisce che ciascuna di queste reazioni debba essere considerata possibile anche con l'uso di Salazopirin EN-Tabs.

Reazioni avverse che si verificano raramente o non frequentemente

Infezioni e infestazioni: meningite asettica, colite pseudomembranosa.

Patologie del sistema emolinfopoietico: pancitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi, anemia megaloblastica (macrocitica), purpura, ipoprotrombinemia, metemoglobinemia, macrocitosi, neutropenia congenita e sindrome mielodisplastica.

Patologie del sistema immunitario: eritema multiforme, necrolisi epidermica (sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica) con coinvolgimento della cornea, dermatite esfoliativa, eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), anafilassi, sindrome da malattia da siero, malattia polmonare interstiziale, pneumonite con o senza eosinofilia, vasculite, alveolite fibrosante, pleurite, pericardite con o senza tamponamento, miocardite allergica, poliarterite nodosa, sindrome da lupus, epatite e necrosi epatica con o senza complessi immunitari, epatite fulminante che talvolta richiede trapianto epatico, parapsoriasi papulosa acuta generalizzata (sindrome di Mucha-Habermann), rabdomiolisi, fotosensibilizzazione, artralgia, edema periorbitale, iniezione della congiuntiva e della sclera e alopecia, reazioni di ipersensibilità.

Patologie del sistema gastrointestinale: epatite, insufficienza epatica, pancreatite, diarrea ematica, alterata assorbimento dell'acido folico, alterata assorbimento della digossina, stomatite, diarrea, dolore addominale e enterocolite neutropenica, peggioramento della colite ulcerosa.

Disturbi psichici: depressione.

Patologie del sistema nervoso centrale: alterazioni del gusto, mielite trasversa, convulsioni, meningite, lesione trasversa del cordone posteriore del midollo spinale, sindrome della cauda equina, sindrome di Guillain-Barré, encefalopatia, neuropatia periferica, depressione delle funzioni psichiche, vertigini, perdita dell'udito, alterazioni dell'olfatto, insonnia, atassia, allucinazioni, tinnito e sonnolenza.

Patologie renali: nefropatia tossica con oliguria e anuria, nefrite, sindrome nefrotica, infezioni delle vie urinarie, ematuria, cristalluria, proteinuria e sindrome emolitico-uremica, nefrite interstiziale.

Altre reazioni: cambiamento del colore delle urine e della pelle, eritema, alopecia, edema del viso.

I sulfamidici presentano una somiglianza chimica definita con alcuni agenti tireostatici, diuretici (acetazolamide e tiazidici) e ipoglicemizzanti orali. Nei pazienti in trattamento con sulfamidici si possono raramente verificare ingrandimento della tiroide, ipoglicemia e diuresi.

Con questi farmaci può verificarsi una sensibilità crociata. È noto che i ratti sono particolarmente sensibili agli effetti tireostatici dei sulfamidici e che l'uso prolungato in questi animali ha portato a tumori maligni della tiroide.

Segnalazioni post-commercializzazione

Di seguito sono riportati eventi identificati durante l'uso post-commercializzazione nella pratica clinica di medicinali contenenti mesalazina (o che si metabolizzano a mesalazina). Poiché le segnalazioni sono state effettuate su base volontaria in una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimarne con precisione la frequenza. Questi eventi sono stati inclusi sulla base di una combinazione di fattori quali gravità, frequenza di segnalazione o possibile relazione causale con la mesalazina.

Patologie del sistema emolinfopoietico: pseudomononucleosi.

Patologie cardiache: miocardite.

Patologie epatobiliari: segnalazioni di epatotossicità, in particolare aumento degli enzimi epatici (AST/SGOT, ALT/SGPT, GGT, LDH, fosfatasi alcalina, bilirubina), ittero, ittero colestatico, cirrosi, epatite colestatica, colestasi e possibile danno epatocellulare, inclusi necrosi epatica e insufficienza epatica. Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. È stato riportato un caso di sindrome simile alla malattia di Kawasaki, con alterazioni della funzionalità epatica.

Patologie del sistema immunitario: anafilassi.

Patologie del metabolismo e della nutrizione: perdita di appetito, carenza di folati.

Patologie renali e urinarie: nefrolitiasi.

Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino: tosse, dispnea, dolore orofaringeo.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: angioedema, purpura, necrolisi epidermica tossica/sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatosi pustolosa tossica, lichen planus, fotosensibilità, sindrome di Gougerot-Sjögren.

Patologie vascolari: pallore.

Abuso di medicinali e dipendenza: non segnalato.

Esami di laboratorio: aumento degli enzimi epatici, induzione di autoanticorpi.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

100 compresse in un flacone. 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Recipharm Uppsala AB.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Bjorkgatan 30, Uppsala Domkyrkofors, Uppsala, 753 23, Svezia /
Bjorkgatan 30, Uppsala Domkyrkofors, Uppsala, 753 23, Sweden.