Салазопирин en-табс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА САЛАЗОПИРИН en-табс (SALAZOPYRIN en-tabs)

Состав:

действующее вещество: sulfasalazine;

1 таблетка содержит сульфасалазина 500 мг, что соответствует 535 мг сульфасалазина с повидоном;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлозы ацетилфталат, пропиленгликоль, тальк, макрогол, воск карнаубский, глицерол моностеарат, воск белый.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства: эллиптические выпуклые таблетки желто-оранжевого цвета, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, маркированные буквами «КPh» с одной стороны и кодом препарата «102» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовоспалительные средства, применяемые при заболеваниях кишечника. Аминсалициловая кислота и аналогичные средства.

Код АТС А07Е С01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия сульфасалазина и его метаболитов — 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина — может быть связан с противовоспалительными и/или иммуномодулирующими свойствами, наблюдаемыми у животных и in vitro, с его сродством к соединительной ткани и/или с достижением относительно высокой концентрации в серозных жидкостях, печени и стенке кишечника, что было продемонстрировано в радиоавтографических исследованиях на животных. Клинические исследования при язвенном колите, включавшие ректальное введение сульфасалазина, сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты, показали, что основное терапевтическое действие, вероятно, обусловлено молекулой 5-аминосалициловой кислоты. Относительный вклад исходного лекарственного средства и его основных метаболитов при ревматоидном артрите неизвестен.

Фармакокинетика.

Исследования in vivo показали, что абсолютная биодоступность сульфасалазина при пероральном применении составляет менее 15 % от исходного лекарственного средства. В кишечнике сульфасалазин метаболизируется кишечными бактериями с образованием сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты. Из этих двух соединений сульфапирдин относительно хорошо абсорбируется из кишечника и интенсивно метаболизируется, тогда как 5-аминосалициловая кислота абсорбируется значительно хуже.

Абсорбция. После перорального приема 1 г сульфасалазина девятью здоровыми мужчинами абсорбировалось в виде исходного лекарственного средства менее 15 % дозы сульфасалазина.

Концентрации сульфасалазина в сыворотке крови, определяемые у здоровых участников, появлялись в течение 90 минут после перорального приема препарата. Максимальные концентрации сульфасалазина наблюдались в интервале от 3 до 12 часов после его перорального приема, достигая средней пиковой концентрации (6 мкг/мл) через 6 часов. Одновременно пиковые уровни в плазме крови сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты наблюдались примерно через 10 часов после применения препарата. Более длительное время достижения пиковой концентрации свидетельствует о прохождении препарата через желудочно-кишечный тракт до нижних отделов кишечника, где происходит его метаболизм с участием бактерий. Сульфапирдин хорошо абсорбируется из толстого кишечника с ожидаемой биодоступностью 60 %. Согласно результатам того же исследования, 5-аминосалициловая кислота абсорбируется из желудочно-кишечного тракта значительно хуже, а ее ожидаемая биодоступность составляет 10–30 %.

Распределение. После внутривенной инъекции рассчитанный объем распределения для сульфасалазина составил 7,5 ± 1,6 л. Сульфасалазин в значительной степени связывается с альбумином (> 99,3 %), тогда как сульфапирдин связывается с альбумином примерно на 70 %. Ацетилсульфапирдин, основной метаболит сульфапиридина, связывается с белками плазмы крови примерно на 90 %.

Метаболизм. Как указано выше, сульфасалазин метаболизируется кишечными бактериями с образованием сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты. Приблизительно 15 % дозы сульфасалазина абсорбируется в виде исходного лекарственного средства и частично метаболизируется в печени с образованием тех же соединений. Зарегистрированный период полувыведения из плазмы крови при внутривенном введении сульфасалазина составляет 7,6 ± 3,4 часа. Основным путем метаболизма сульфапиридина является ацетилирование с образованием ацетилсульфапиридина. Скорость метаболизма сульфапиридина с образованием ацетилсульфапиридина зависит от фенотипа ацетилирования. У лиц с быстрым ацетилированием средний период полувыведения сульфапиридина из плазмы крови составляет 10,4 часа, тогда как у лиц с медленным ацетилированием он составляет 14,8 часа. Сульфапирдин может также метаболизироваться до 5-гидрокси-сульфапиридина и N-ацетил-5-гидрокси-сульфапиридина. 5-аминосалициловая кислота преимущественно метаболизируется в печени и кишечнике с образованием N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты, причем этот путь не зависит от фенотипа ацетилирования. Из-за низких уровней 5-аминосалициловой кислоты в плазме крови, достигаемых после перорального приема, невозможно достоверно оценить ее период полувыведения из плазмы крови.

Выведение. Абсорбированные сульфапирдин и 5-аминосалициловая кислота и их метаболиты преимущественно выводятся с мочой в виде свободных метаболитов или глюкуронидных конъюгатов. Большая часть 5-аминосалициловой кислоты остается в просвете толстого кишечника и выводится с калом в виде 5-аминосалициловой кислоты и ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Рассчитанный клиренс сульфасалазина после внутривенного введения составил 1 л/ч. По оценкам, почечный клиренс составил 37 % от общего клиренса.

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов с ревматоидным артритом наблюдался удлиненный период полувыведения сульфасалазина, сульфапиридина и их метаболитов из плазмы крови. Клиническое значение этого явления неизвестно.

Дети. Опубликованы данные о проведении небольших исследований с участием детей в возрасте от 4 лет с язвенным колитом и воспалительными заболеваниями кишечника. По сравнению со взрослыми фармакокинетика сульфасалазина и сульфапиридина слабо коррелировала с возрастом пациента или принятой дозой. До настоящего времени не проводились сравнительные исследования, целью которых было бы установление наличия/отсутствия достоверных различий между фармакокинетикой у детей с ювенильным ревматоидным артритом и у взрослых с ревматоидным артритом.

Метаболизм сульфапиридина и ацетилсульфапиридина осуществляется с помощью различных ферментов, поэтому выделяют две популяции: лица с быстрым метаболизмом и лица с медленным метаболизмом. Приблизительно 60 % популяции европеоидной расы можно отнести к лицам с фенотипом медленного ацетилирования. У этих лиц будет наблюдаться

удлиненный период полувыведения сульфапиридина из плазмы крови (14,8 часа по сравнению с 10,4 часа) и накопление более высоких уровней сульфапиридина в плазме крови по сравнению с лицами с быстрым ацетилированием. Клиническое значение этого факта неоднозначно; однако в небольшом исследовании фармакокинетики, в котором определялся статус ацетилирования, у участников с медленным ацетилированием сульфапиридина наблюдалась более высокая частота возникновения нежелательных явлений.

Пол. Пол не влияет на уровень и структуру метаболитов сульфасалазина, сульфапиридина или 5-аминосалициловой кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение язвенного колита от легкой до средней степени тяжести и в качестве вспомогательной терапии при язвенном колите тяжелой степени; поддержание ремиссии между острыми приступами язвенного колита;
• лечение пациентов с ревматоидным артритом, у которых салицилаты или другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) были недостаточно эффективны (например, недостаточная терапевтическая эффективность или непереносимость при соответствующем применении полных доз одного или нескольких НПВП);
• лечение ювенильного ревматоидного артрита с полиартрическим синдромом в случаях, когда салицилаты или другие НПВП были недостаточно эффективны.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к сульфасалазину, его метаболитам, сульфонамидам или салицилатам;
• кишечная непроходимость или обструкция мочевыводящих путей;
• порфирия, поскольку сообщалось о провоцировании сульфонамидами обострения острого приступа;
• тяжелые поражения почек (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м²) и/или тяжелые поражения печени;
• наличие в анамнезе приступов тяжелой бронхиальной астмы, крапивницы, ринита или других аллергических реакций, вызванных ацетилсалициловой кислотой или другими НПВП, в связи с риском развития анафилактической реакции с летальным исходом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Отмечалось снижение абсорбции фолиевой кислоты и дигоксина при их одновременном применении с сульфасалазином.

Сообщалось о подавлении костного мозга и лейкемии при одновременном применении тиопурин-6-меркаптопурина или его пролекарства азатиоприна с сульфасалазином (перорального применения).

Одновременное применение сульфасалазина в дозе 2 г в сутки и метотрексата в дозе 7,5 мг в неделю у 15 пациентов с ревматоидным артритом (в исследовании взаимодействия лекарственных средств) не приводило к изменению фармакокинетических показателей этих препаратов.

Суточные дозы сульфасалазина 2 г (максимум 3 г) и недельные дозы метотрексата 7,5 мг (максимум 15 мг) применяли как монотерапию или в комбинации у 310 пациентов с ревматоидным артритом в ходе двух контролируемых 52-недельных клинических исследований. В общем профиле токсичности этой комбинации отмечено повышение частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно тошноты, по сравнению с частотой, наблюдаемой при применении этих лекарственных средств по отдельности.

Лабораторные показатели. Было несколько сообщений о возможном влиянии на результаты лабораторных показателей (жидкостной хроматографии) норметанефрина в моче, что приводило к ложноположительному результату у пациентов, принимавших сульфасалазин или его метаболит месаламин/месалазин.

Сульфасалазин или его метаболит сульфапиридин могут мешать поглощению ультрафиолетового излучения, особенно при 340 нм, и могут мешать проведению некоторых лабораторных исследований, использующих никотинамид-аденин-динуклеотид или никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат для измерения поглощения ультрафиолета вблизи этой длины волны. Примеры таких анализов могут включать определение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинкиназы мышц/мозга, аммиака, тироксина или глюкозы. Возможны ложные лабораторные результаты у пациентов, получающих дозы сульфасалазина, превышающие рекомендованные.

Особенности применения.

САЛАЗОПИРИН EN-табс, в частности, показан пациентам с язвенным колитом, которые не могут принимать таблетки сульфасалазина без оболочки из-за непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта и у которых имеются признаки того, что эта непереносимость в основном не связана с высокими уровнями сульфапиридина и его метаболитов в крови, например пациентам с тошнотой и рвотой при приёме первых нескольких доз препарата или пациентам, у которых снижение дозы не уменьшило побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Пациентам с ревматоидным артритом или ювенильным ревматоидным артритом необходимо продолжать поддерживать режим отдыха и физиотерапевтические процедуры по показаниям. В отличие от противовоспалительных лекарственных средств, эффект препарата САЛАЗОПИРИН EN-табс наступает не сразу. Рекомендуется проводить сопутствующую терапию анальгетиками и/или нестероидными противовоспалительными препаратами по крайней мере до появления эффекта препарата.

Сообщалось о печеночной недостаточности и повышении уровня ферментов в сыворотке крови при лечении 5-аминосалициловой кислотой/препаратами месалазина у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе. Поэтому САЛАЗОПИРИН EN-табс противопоказан пациентам с тяжелыми поражениями печени (см. «Противопоказания»). Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с поражением печени легкой и средней степени тяжести и применять препарат только при условии, что польза от его применения значительно превышает риск для пациента. Необходимо контролировать функции печени до начала терапии и периодически в течение лечения. Сообщения о поражении почек, включая нефропатию минимальных изменений и хронический интерстициальный нефрит, были связаны с применением месаламина и его про-препаратов. САЛАЗОПИРИН EN-табс противопоказан пациентам с тяжелыми поражениями почек (см. «Противопоказания»). Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с поражением почек легкой и средней степени тяжести и применять препарат только при условии, что польза от его применения значительно превышает риск для пациента. Необходимо контролировать функции почек до начала терапии и периодически в течение лечения. Сообщалось о летальных случаях, связанных с применением сульфасалазина, вследствие реакций гиперчувствительности, агранулоцитоза, апластической анемии, других дисразий крови, поражений печени и почек, необратимых изменений нервно-мышечной и центральной нервной системы и фиброзирующего альвеолита. Наличие таких клинических симптомов, как боль в горле, повышение температуры тела, бледность, пурпура или желтуха, может быть признаком серьезных нарушений со стороны крови или гепатотоксичности. Пациентам, получающим САЛАЗОПИРИН EN-табс, необходимо провести общий анализ крови, а также анализ мочи с тщательным микроскопическим исследованием. В период ожидания результатов анализа крови необходимо прекратить лечение сульфасалазином. Необходимо прекратить прием САЛАЗОПИРИН EN-табс, если во время терапии ухудшается функция почек.

Олигоспермия и бесплодие могут возникать у мужчин на фоне терапии сульфасалазином. После отмены препарата эти эффекты обратимы в течение 2–3 месяцев.

Сообщалось о серьезных инфекциях, включая летальный сепсис и пневмонию. Некоторые инфекции были связаны с агранулоцитозом, нейтропенией или миелосупрессией. При возникновении у пациента серьезной инфекции необходимо прекратить применение препарата. Во время и после лечения препаратом необходимо внимательно отслеживать состояние пациентов на предмет выявления признаков и симптомов инфекции. Пациенту, у которого во время лечения препаратом развилась новая инфекция, необходимо провести немедленное и полное диагностическое обследование для выявления инфекции и миелосупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при рассмотрении возможности применения сульфасалазина пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или сопутствующими заболеваниями или одновременным применением лекарственных средств, которые могут способствовать развитию инфекций у пациента.

Тяжелые реакции гиперчувствительности могут влиять на состояние внутренних органов, вызывая гепатит, нефрит, миокардит, мононуклеозоподобный синдром (псевдомононуклеоз), патологические изменения со стороны крови (в частности, гемофагоцитарный гистиоцитоз) и/или пневмонит, включая эозинофильную инфильтрацию.

Сообщалось о тяжелых системных реакциях гиперчувствительности, угрожающих жизни, например, лекарственных высыпаниях с эозинофилией и системными симптомами, у пациентов, получавших сульфасалазин. Даже если высыпаний не наблюдается, могут появляться ранние признаки гиперчувствительности, например повышение температуры тела или лимфаденопатия. При наличии таких признаков или симптомов необходимо немедленно обследовать состояние пациента. Если невозможно выявить другую причину развития этих признаков или симптомов, лечение сульфасалазином необходимо прекратить.

Сообщалось о других серьезных кожных реакциях, связанных с применением сульфасалазина, некоторые из которых имели летальный исход, в частности экссудативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития этих явлений наиболее высок на ранних этапах терапии, и большинство из них возникает в первый месяц лечения.

Сульфасалазин необходимо отменить при первом появлении признаков и симптомов тяжелых побочных реакций со стороны кожи или других признаков гиперчувствительности и рассмотреть возможность дальнейшей оценки.

Следует мониторить состояние пациентов с гиперчувствительностью к фуросемиду, тиазидным диуретикам, ингибиторам карбоангидразы на предмет выявления признаков высыпаний на коже, поражений слизистых оболочек или других проявлений аллергических реакций из-за возможной гиперчувствительности к препарату САЛАЗОПИРИН EN-табс у таких пациентов.

Профилактические меры.

Общие положения. Препарат необходимо назначать с осторожностью пациентам с тяжелой аллергией или бронхиальной астмой. Для предотвращения кристаллурии и образования камней необходимо обеспечить поступление достаточного количества жидкости в организм. За пациентами с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы необходимо внимательно наблюдать на предмет выявления признаков гемолитической анемии. Эта реакция обычно зависит от дозы. При возникновении токсических реакций или реакций гиперчувствительности лечение препаратом следует немедленно прекратить.

Сообщалось о единичных случаях, когда таблетки препарата САЛАЗОПИРИН EN-табс при прохождении через желудочно-кишечный тракт не разрушались. В таком случае применение препарата необходимо немедленно прекратить.

Информация для пациентов.

Пациентов необходимо проинформировать о возможности возникновения побочных эффектов и необходимости тщательного медицинского наблюдения. Появление боли в горле, повышения температуры тела, бледности, пурпуры или желтухи может указывать на серьезное нарушение со стороны крови. При появлении любого из этих признаков пациенту необходимо обратиться за медицинской помощью.

Пациентов необходимо проинструктировать, что прием препарата должен быть в двух равных дозах, желательно после еды, и таблетки нужно глотать целиком. Следует сообщить, что сульфасалазин может приводить к изменению цвета мочи или кожи на оранжево-желтый.

Язвенный колит. Пациенты с язвенным колитом должны знать, что язвенный колит редко исчезает полностью, а риск возникновения обострения может значительно снижаться после длительного применения препарата САЛАЗОПИРИН EN-табс в поддерживающей дозе.

Ревматоидный артрит. Ревматоидный артрит редко исчезает полностью. Поэтому показано длительное применение препарата. Дальнейшее наблюдение за пациентами, которым требуется прием сульфасалазина, должны проводить врачи, чтобы определить необходимость длительного применения препарата.

Лабораторные анализы. До начала применения препарата САЛАЗОПИРИН EN-табс и каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии необходимо проводить общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и анализы функции печени. В течение следующих трех месяцев такие же анализы необходимо проводить один раз в месяц, а затем каждые три месяца и по клиническим показаниям. Также периодически во время лечения препаратом САЛАЗОПИРИН EN-табс необходимо проводить общий анализ мочи и оценивать функцию почек.

Может быть целесообразным определение уровней сульфапиридина в сыворотке крови, поскольку концентрации выше 50 мкг/мл, вероятно, связаны с повышенной частотой возникновения побочных реакций.

Сульфасалазин для перорального применения подавляет абсорбцию и метаболизм фолиевой кислоты. Это может привести к ее дефициту в организме (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), что, в свою очередь, потенциально может привести к развитию серьезных расстройств со стороны кроветворной системы (таких как макроцитоз и панцитопения).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение во время беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований сульфасалазина с участием беременных женщин не проводилось. Исследования репродуктивной функции, проведенные на крысах и кроликах, продемонстрировали отсутствие признаков нарушения репродуктивной функции самок или вредного влияния на плод. Поскольку результаты исследований репродуктивной функции у животных не всегда способны прогнозировать реакцию у человека, этот лекарственный препарат следует применять в период беременности только в случае крайней необходимости.

Сообщалось о случаях возникновения дефектов нервной трубки у детей, матери которых принимали в период беременности сульфасалазин, однако роль сульфасалазина в возникновении этих дефектов не установлена. Однако пероральное применение сульфасалазина подавляет абсорбцию и метаболизм фолиевой кислоты, что может препятствовать пополнению уровня фолиевой кислоты в организме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и уменьшает эффект добавок с фолиевой кислотой, которые применяются до и после зачатия и, как показано, уменьшают риск дефектов нервной трубки.

Исследования 1455 беременностей, во время которых применяли сульфонамиды, включая сульфасалазин, показали, что прием этой группы лекарственных средств, очевидно, не сопровождается пороками развития плода. Обзор медицинской литературы, включавший данные 1155 беременных женщин с язвенным колитом, свидетельствует о том, что результаты беременностей не отличались от ожидаемых в общей популяции.

Клинические исследования влияния сульфасалазина на рост, развитие и функциональное созревание детей, матери которых получали препарат в период беременности, не проводились.

Клинические наблюдения. Сульфасалазин и его метаболит сульфапирдин проникают через плаценту и также присутствуют в грудном молоке. У новорожденных сульфонамиды конкурируют с билирубином за места связывания в белках плазмы крови и могут вызывать ядерную желтуху. Хотя показано, что способность сульфапиридина вытеснять билирубин незначительна, необходимо проводить наблюдение за новорожденными на предмет выявления признаков ядерной желтухи.

Сообщалось о случае агранулоцитоза у ребенка, мать которого принимала в период беременности сульфасалазин и преднизон.

Применение в период кормления грудью

Сульфонамиды, в частности сульфасалазин, проникают в грудное молоко (см. раздел «Применение в период беременности». «Клинические наблюдения»). В молоке определялась незначительная концентрация сульфасалазина, тогда как уровни активного метаболита — сульфапиридина — в молоке составляли около 30–60 % от его уровня в сыворотке крови матери. Необходимо с осторожностью применять САЛАЗОПИРИН EN-табс женщинам, которые кормят грудью.

Поступало ограниченное количество сообщений о случаях кровянистых испражнений или диареи у детей, которых кормили грудью матери, получавшие сульфасалазин. В зарегистрированных случаях, где сообщалось о таких реакциях, кровянистые испражнения или диарея у ребенка исчезали после прекращения применения сульфасалазина матерью или прекращения грудного вскармливания. Из-за ограниченного количества данных причинно-следственная связь между приемом сульфасалазина и кровянистыми испражнениями или диареей не может быть подтверждена или опровергнута.

Необходимо наблюдать за состоянием детей, которых кормят грудью матери, принимающие сульфасалазин, на предмет выявления признаков и симптомов диареи и/или кровянистых испражнений.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние сульфасалазина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами систематически не оценивалось.

Способ применения и дозы.

Путь введения: применять перорально.

Дозу препарата САЛАЗОПИРИН EN-табс в таблетках необходимо корректировать в зависимости от эффективности и переносимости у каждого конкретного пациента.

Пациентов необходимо проинструктировать о приёме САЛАЗОПИРИН EN-табс в двух равных дозах, желательно после еды, и глотать таблетки целиком.

Язвенный колит

Начальная терапия

Взрослые: 3–4 г в сутки в равных дозах с интервалами между приёмами не более 8 часов. Можно рекомендовать начинать терапию с более низких доз, например 1–2 г в сутки, с целью уменьшения возможной непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта. Если для достижения желаемого терапевтического эффекта необходимо применять суточную дозу свыше 4 г, следует учитывать повышенный риск развития токсических реакций.

Дети в возрасте от 6 лет: доза 40–60 мг/кг массы тела в течение каждого 24-часового периода, разделённая на 3–6 приёмов. Препарат не рекомендуется детям, для которых разовая доза, рассчитанная по массе тела, составляет менее 1 таблетки (500 мг).

Поддерживающая терапия

Взрослые: 2 г в сутки.

Дети в возрасте от 6 лет: доза 30 мг/кг массы тела в течение каждого 24-часового периода, разделённая на 4 приёма. Препарат не рекомендуется детям, для которых разовая доза, рассчитанная по массе тела, составляет менее 1 таблетки (500 мг).

Эффективность препарата САЛАЗОПИРИН EN-табс при остром язвенном колите можно оценивать по клиническим критериям, в частности по наличию повышенной температуры тела, изменениям массы тела, степени и частоте диареи и кровотечения, а также по результатам сигмоскопии и оценке образцов, полученных при биопсии. Часто необходимо продолжать приём препарата, даже если клинические симптомы, включая диарею, были контролируемыми. Если при эндоскопическом исследовании подтверждена удовлетворительная степень улучшения состояния, дозу препарата САЛАЗОПИРИН EN-табс следует снизить до поддерживающей. Если диарея возникает вновь, дозу необходимо повысить до предыдущей эффективной дозы.

САЛАЗОПИРИН EN-табс, в частности, показан пациентам, которые не могут принимать таблетки сульфасалазина без оболочки из-за непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта (например, снижение аппетита, тошнота). Если симптомы непереносимости со стороны желудка (снижение аппетита, тошнота, рвота и т.д.) наблюдаются при применении первых нескольких доз препарата САЛАЗОПИРИН EN-табс, они, вероятно, вызваны повышением суммарных уровней сульфапиридина в сыворотке крови и могут быть уменьшены при снижении суточной дозы препарата САЛАЗОПИРИН EN-табс вдвое с последующим постепенным её повышением в течение нескольких дней. Если непереносимость со стороны желудка сохраняется, применение препарата следует прекратить на 5–7 дней, а затем возобновить с более низких суточных доз.

Ревматоидный артрит у взрослых

2 г в сутки в двух равных дозах. Рекомендуется начинать терапию с более низких доз препарата САЛАЗОПИРИН EN-табс, например 0,5–1 г в сутки, с целью уменьшения возможной непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуемый режим дозирования приведён ниже.

При ревматоидном артрите эффект препарата САЛАЗОПИРИН EN-табс можно оценивать по степени улучшения состояния, количеству суставов с активным воспалением и его выраженности. Терапевтический эффект наблюдается уже через 4 недели после начала лечения препаратом, однако у некоторых пациентов может возникнуть необходимость в лечении в течение 12 недель до выявления клинических преимуществ. Может быть рассмотрена возможность повышения суточной дозы препарата до 3 г, если клиническая эффективность через 12 недель является недостаточной. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента при применении дозы свыше 2 г в сутки.

Рекомендуемый режим дозирования при ревматоидном артрите у взрослых:

Ювенильный ревматоидный артрит с полиартрическим синдромом

Препарат не рекомендуется детям, для которых разовая доза, рассчитанная по их массе тела, составляет менее 1 таблетки (500 мг).

Дети в возрасте от 6 лет: 30–50 мг/кг массы тела в сутки, разделённые на 2 равные дозы. Обычно максимальная доза составляет 2 г в сутки. Для уменьшения возможной непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта терапию следует начинать с четверти или трети запланированной поддерживающей дозы и повышать её каждую неделю до достижения поддерживающей дозы в течение одного месяца.

Отдельные пациенты могут быть чувствительны к лечению сульфасалазином. Сообщалось о различных схемах десенсибилизации, которые были эффективны у 34 из 53 пациентов, у 7 из 8 пациентов и у 19 из 20 пациентов. Эти схемы предполагают, что терапию следует начинать с начальной суммарной суточной дозы 50–250 мг сульфасалазина с удвоением дозы каждые 4–7 дней до достижения желаемого терапевтического уровня. Если повторно возникают симптомы сенсибилизации, необходимо прекратить лечение препаратом. Проведение десенсибилизации пациентам с анамнезом агранулоцитоза или пациентам, у которых наблюдалась анафилактоидная реакция на предыдущий приём сульфасалазина, противопоказано.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам в возрасте до 2 лет с язвенным колитом не установлены.

Безопасность и эффективность применения препарата при лечении признаков и симптомов ювенильного ревматоидного артрита с полиартрическим синдромом у пациентов в возрасте от 6 до 16 лет подтверждены данными соответствующих хорошо контролируемых исследований с участием взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Экстраполяция данных у взрослых пациентов с ревматоидным артритом на детей с ювенильным ревматоидным артритом с полиартрическим синдромом основана на сходстве заболевания и эффективности терапии у этих двух групп пациентов. Опубликованные результаты исследований подтверждают возможность экстраполяции данных о безопасности и эффективности применения сульфасалазина при ювенильном ревматоидном артрите с полиартрическим синдромом (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о высокой частоте нежелательных явлений у пациентов с системным течением ювенильного артрита. Применение препарата у детей с системным течением ювенильного ревматоидного артрита часто приводило к возникновению реакции, подобной сывороточной болезни. Эта реакция часто была тяжёлой и проявлялась повышением температуры тела, тошнотой, рвотой, головной болью, сыпью и отклонением от нормы результатов анализов функции печени. Лечение сульфасалазином при системном течении ювенильного ревматоидного артрита не рекомендуется.

Передозировка.

Имеются данные о том, что частота и тяжесть токсических реакций при передозировке прямо связаны с суммарной концентрацией сульфапиридида в сыворотке крови. Симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту, расстройство желудка и боли в животе. В более тяжёлых случаях могут наблюдаться симптомы со стороны центральной нервной системы, в частности сонливость, судороги и т.д. Для контроля процесса выздоровления после передозировки можно использовать показатели концентрации сульфапиридида в сыворотке крови.

Пациенты с нарушениями функции почек имеют повышенный риск развития тяжёлой токсичности.

Нет документально подтверждённых сообщений о летальных случаях вследствие приёма значительных однократных доз сульфасалазина. Невозможно определить LD50 у лабораторных животных, в частности у мышей, поскольку самая высокая пероральная суточная доза сульфасалазина, которую можно было ввести (12 г/кг), не приводила к летальному исходу. Регулярное применение сульфасалазина в дозе 16 г в сутки в виде таблеток не приводило к летальному исходу у пациентов.

Инструкции при передозировке. По показаниям — промывание желудка или стимуляция рвоты и применение слабительных препаратов. Щелочение мочи. При нормальной функции почек проводят интенсивное насыщение организма водой. При наличии олигурии ограничивают количество введённой жидкости и солевых растворов и проводят соответствующее лечение. При полной блокаде почек кристаллами возможно проведение катетеризации мочеточников. Низкая молекулярная масса сульфасалазина и его метаболитов может способствовать их выведению с помощью диализа.

Пациенты должны быть обследованы на выявление признаков развития метгемоглобинемии или сульфгемоглобинемии. При наличии этих состояний назначают соответствующую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением сульфасалазина при язвенном колите, были снижение аппетита, головная боль, тошнота, рвота, расстройства желудка и обратимая олигоспермия. Эти реакции возникали примерно у одной трети пациентов. Такие побочные реакции, как зуд, крапивница, сыпь, повышение температуры тела, анемия с тельцами Гейнца, гемолитическая анемия и цианоз, возникали реже (1 на 30 пациентов или менее). Опыт показывает, что при применении суточной дозы 4 г или более, либо при суммарных уровнях сульфапиридина в сыворотке крови выше 50 мкг/мл частота побочных реакций имеет тенденцию к увеличению.

Применение сульфасалазина при ревматоидном артрите у взрослых сопровождалось возникновением подобных побочных реакций, хотя частота отдельных реакций была выше. В исследованиях ревматоидного артрита часто отмечались такие побочные реакции: тошнота (19 %), диспепсия (13 %), сыпь (13 %), головная боль (9 %), боль в животе (8 %), рвота (8 %), повышение температуры тела (5 %), головокружение (4 %), стоматит (4 %), зуд (4 %), отклонения в результатах анализов функции печени (4 %), лейкопения (3 %) и тромбоцитопения (1 %). Поступило одно сообщение о 10 % уровне подавления иммуноглобулина. Эта реакция имела медленное обратное развитие и редко сопровождалась клиническими симптомами.

В целом побочные реакции у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом были схожи с теми, что наблюдаются у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, за исключением высокой частоты синдрома, подобного сывороточной болезни, при системном течении ювенильного ревматоидного артрита. В одном клиническом исследовании наблюдался 10 % уровень подавления иммуноглобулина.

Хотя в перечне ниже приведено лишь небольшое количество побочных реакций, о которых сообщалось при применении этого конкретного лекарственного средства, фармакологическая схожесть сульфаниламидов предполагает, что при применении препарата САЛАЗОПИРИН EN-табс следует учитывать каждую из этих реакций.

Побочные реакции, которые возникают нечасто или редко

Инфекции и инвазии: асептический менингит, псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз, мегалобластная (макроцитарная) анемия, пурпура, гипопротромбинемия, метгемоглобинемия, макроцитоз, врождённая нейтропения и миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы: мультиформная эритема, эпидермальный некролиз (синдром Стивенса – Джонсона/токсический эпидермальный некролиз) с поражением роговицы, экссудативный дерматит, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), анафилаксия, синдром сывороточной болезни, интерстициальное заболевание лёгких, пневмонит с или без эозинофилии, васкулит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит с или без тампонады, аллергический миокардит, узелковый полиартериит, волчаночноподобный синдром, гепатит и некроз печени с или без иммунных комплексов, фульминантный гепатит, который иногда приводит к трансплантации печени, острый вирусоподобный парапсориаз (синдром Мухи – Габермана), рабдомиолиз, фотосенсибилизация, артралгия, периорбитальный отёк, инъекция конъюнктивы и белочной оболочки глаза и алопеция, реакции гиперчувствительности.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, кровянистая диарея, нарушение абсорбции фолиевой кислоты, нарушение абсорбции дигоксина, стоматит, диарея, боли в животе и нейтропенический энтероколит, обострение язвенного колита.

Психические расстройства: депрессия.

Со стороны центральной нервной системы: нарушения вкуса, поперечный миелит, судороги, менингит, поперечное поражение заднего канатика спинного мозга, синдром конского хвоста, синдром Гийена – Барре, энцефалопатия, периферическая нейропатия, подавление психических функций, головокружение, потеря слуха, нарушения обоняния, бессонница, атаксия, галлюцинации, шум в ушах и сонливость.

Со стороны почек: токсическая нефропатия с олигурией и анурией, нефрит, нефротический синдром, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, кристаллурия, протеинурия и гемолитико-уремический синдром, интерстициальный нефрит.

Другие реакции: изменение цвета мочи и изменение цвета кожи, эритема, алопеция, отёк лица.

Сульфаниламиды имеют определённую химическую схожесть с некоторыми тиреостатическими средствами, диуретиками (ацетазоламид и тиазиды) и пероральными гипогликемическими препаратами. У пациентов, получающих сульфаниламиды, редко возникает увеличение зоба, гипогликемия, диурез.

С этими средствами может наблюдаться перекрёстная чувствительность. Очевидно, что крысы особенно чувствительны к тиреостатическим эффектам сульфаниламидов, а длительное применение их у животных этого вида приводило к злокачественным опухолям щитовидной железы.

Послерегистрационные сообщения

Ниже приведены явления, выявленные во время пострегистрационного применения в клинической практике препаратов, содержащих месалазин (или метаболизирующихся до его образования). Поскольку сообщения поступали добровольно от популяции неизвестной численности, оценить их частоту невозможно. Эти явления были включены из-за сочетания таких факторов, как тяжесть, частота регистрации или потенциальная причинная связь с месалазином.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: псевдомононуклеоз.

Со стороны сердца: миокардит.

Со стороны гепатобилиарной системы: сообщения о гепатотоксичности, в частности повышение показателей анализа функции печени (АСТ/СГОТ, АЛТ/СГПТ, ГГТ, ЛДГ, щелочная фосфатаза, билирубин), желтуха, холестатическая желтуха, цирроз, холестатический гепатит, холестаз и возможное гепатоцеллюлярное поражение, включая некроз печени и печеночную недостаточность. Некоторые из этих случаев приводили к летальному исходу. Сообщался один случай синдрома, подобного синдрому Кавасаки, включавшего изменения функции печени.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: потеря аппетита, недостаточность фолатов.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, одышка, боль в орофаринге.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отёк, пурпура, токсический эпидермальный некролиз/синдром Стивенса – Джонсона, экссудативный дерматит, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз, токсическая пустулодерма, красный плоский лишай, фоточувствительность, синдром Гужеро – Шегрена.

Со стороны сосудов: бледность.

Злоупотребление лекарственным средством и зависимость от него: не сообщалось.

Лабораторные исследования: повышение ферментов печени, индукция аутоантител.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 100 таблеток в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Реціфарм Уппсала АБ /
Recipharm Uppsala AB.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бйоркгатан 30, Уппсала Домкіркофорс, Уппсала, 753 23, Швеция /
Bjorkgatan 30, Uppsala Domkyrkofors, Uppsala, 753 23, Sweden.