Roxipim

INSTRUKCJA dot. stosowania leku ROXIPIM (ROXIPIME)

Skład:

substancja czynna: cefepim;

1 fiolka leku zawiera cefepim (w postaci cefepimu dihydrochloranu monohydratu) 1,0 g;

substancja pomocnicza: arginina;

1 ampułka rozpuszczalnika zawiera wody do wstrzykiwań 10 ml.

Postać farmaceutyczna. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: lek − proszek od białego do bladoróżowego koloru, rozpuszczalnik − przejrzysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. β-laktamowe antybiotyki.

Kod ATX J01D E01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Substancja czynna leku, cefepim, to β-laktamowy antybiotyk z grupy cefalosporyn IV generacji o szerokim spektrum działania, przeznaczony do stosowania parenteralnego. Wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej.

Aktywny wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym większości szczepów opornych na aminoglikozydy lub cefalosporyny III generacji.

Cefepim charakteryzuje się wysoką odpornością na działanie większości β-laktamaz, ma niską powinowactwo do β-laktamaz kodowanych przez geny chromosomowe oraz szybko przenika do wnętrza bakterii Gram-ujemnych.

Wewnątrz komórek bakteryjnych molekularnymi celami działania cefepimu są białka wiążące penicylinę (PBP). W badaniach Escherichia coli i Enterobacter cloacae cefepim wykazywał najwyższe powinowactwo do PBP3, PBP2, PBP1a i PBP1b. Stopień wiązania cefepimu z białkiem wiążącym penicylinę PBP2 znacznie przewyższa powinowactwo innych cefalosporyn przeznaczonych do stosowania parenteralnego, co może zwiększać aktywność antybakteryjną cefepimu.

Umiarkowane powinowactwo cefepimu do PBP 1a i 1b również wpływa na jego bakteriobójcze działanie.

Stosunek MBK (minimalne stężenie bakteriobójcze) do MIC (minimalne stężenie hamujące) dla cefepimu wynosi poniżej 2 dla ponad 80% izolatów wszystkich wrażliwych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.

W badaniach in vitro wykazano działanie synergistyczne cefepimu z aminoglikozydami wobec izolatów Pseudomonas aeruginosa.

Stopień oporności poszczególnych szczepów bakterii może się różnić w zależności od regionu geograficznego i zmieniać w czasie. Dlatego zaleca się uwzględnienie lokalnych danych dotyczących oporności mikroorganizmów przed rozpoczęciem leczenia.

Cefepim wykazuje aktywność wobec następujących mikroorganizmów.

Aerobowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus i Staphylococcus epidermidis (w tym szczepy produkujące β-laktamazy); inne szczepy stafilokoków, w tym Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes (streptokoki grupy A); Streptococcus agalactiae (streptokoki grupy B); Streptococcus pneumoniae (w tym szczepy o średnim poziomie oporności na penicylinę – MIC od 0,1 do 1 μg/ml); inne streptokoki β-hemolityczne (grupy C, G, F); Streptococcus bovis (grupa D); streptokoki grupy Viridans.

Większość szczepów enterokoków, np. Enterococcus faecalis, oraz stafilokoki oporne na metycylinę są oporne na większość cefalosporyn, w tym na cefepim.

Aerobowe bakterie Gram-ujemne: Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffii); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp. (w tym Citrobacter diversus, Citrobacter freundii); Campylobacter jejuni; Enterobacter spp. (w tym Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii); Escherichia coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (w tym szczepy produkujące β-laktamazy); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Klebsiella spp. (w tym K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae); Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (w tym szczepy produkujące β-laktamazy); Neisseria gonorrhoeae (w tym szczepy produkujące β-laktamazy); Neisseria meningitidis; Pantoea agglomerans (znany jako Enterobacter agglomerans); Proteus spp. (w tym Proteus mirabilis, Proteus vulgaris); Providencia spp. (w tym Providencia rettgeri, Providencia stuartii); Pseudomonas spp. (w tym Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri); Salmonella spp.; Serratia spp. (w tym Serratia marcescens, Serratia liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Cefepim jest nieaktywny wobec wielu szczepów Stenotrophomonas maltophilia (wcześniej znany jako Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia)).

Beztlenowce: Bacteroides spp.; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Prevotella melaninogenicus (wcześniej znany jako Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp.

Cefepim jest nieaktywny wobec Bacteroides fragilis i Clostridium difficile.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Cefepim jest całkowicie wchłaniany po wstrzyknięciu do mięśnia.

Średnie stężenia cefepimu w osoczu krwi u zdrowych dorosłych mężczyzn w różnych odstępach czasu po jednorazowym dożylnej (i.v.) i domięśniowej (i.m.) podaniu dawek 0,5 mg, 1 mg, 2 mg przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Rozkład.

Terapeutyczne stężenia cefepimu w różnych tkankach i płynach przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Metabolizm.

Cefepim ulega metabolizacji do N-metylopiperdyny, która szybko przekształca się w tlenek N-metylopiperdyny. W moczu wykryto około 85 % niezmienionej dawki podanego cefepimu, mniej niż 1 % N-metylopiperdyny, 6,8 % tlenku N- i 2,5 % epimeru cefepimu. Stopień wiązania cefepimu z białkami osocza krwi wynosi średnio 16,4 % i nie zależy od jego stężenia w osoczu krwi.

Wydalanie.

Po podaniu dawek od 250 mg do 2 g okres półtrwania (T1/2) cefepimu wynosi średnio około 2 godziny. U zdrowych ochotników, którzy otrzymywali cefepim w dawkach do 2 g dożylnie co 8 godzin przez 9 dni, nie zaobserwowano jego kumulacji w organizmie. Średni całkowity klirens wynosi 120 ml/min. Cefepim jest prawie całkowicie wydalany przez nerki, głównie przez filtrację kłębuszkową (średni klirens nerkowy wynosi 110 ml/min).

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Pacjenci z mukowiscydozą.

Klinicznie istotne poprawy zaobserwowano u pacjentów z mukowiscydozą przyjmujących cefepim w ostrym zapaleniu płuc (n=24, średni wiek 15 lat, zakres wieku 5–47 lat). Terapia antybiotykami może nie prowadzić do eradykacji bakterii u tych pacjentów. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki cefepimu u chorych na mukowiscydozę.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek T1/2 wydłuża się, przy czym obserwuje się zależność liniową między całkowitym klirensiem a kliremsem kreatyniny. W przypadku zaburzeń funkcji nerek należy dostosować dawkowanie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Średni T1/2 u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek wymagających dializy wynosi 13 godzin przy hemodializie i 19 godzin przy ciągłej dializie opłucnowej.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby po podaniu jednorazowej dawki cefepimu 1 g farmakokinetyka nie ulegała zmianie. Dostosowanie dawki cefepimu nie jest konieczne w tej grupie pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Po jednorazowym dożylnej podaniu 1 g cefepimu zdrowym ochotnikom w wieku powyżej 65 lat zaobserwowano wzrost pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) oraz zmniejszenie klirensu nerkowego w porównaniu z młodymi ochotnikami. U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki cefepimu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci.

Badania farmakokinetyki cefepimu przeprowadzono u dzieci w wieku od 2 miesięcy do 11 lat po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu leku co 8 i co 12 godzin. Po jednorazowej dożylnej iniekcji całkowity klirens z organizmu i objętość rozłożenia w stanie stacjonarnym wynosiły średnio odpowiednio 3,3 ml/min/kg i 0,3 l/kg. Wydalanie niezmienionego cefepimu z moczem wynosiło 60,4 % podanej dawki, a średni klirens nerkowy wynosił 2 ml/min/kg.

Po wielokrotnym dożylnej podaniu stężenie cefepimu w osoczu krwi w stanie równowagi nie różniło się od stężenia po podaniu jednorazowym, z wyjątkiem nieznacznej akumulacji.

Inne parametry farmakokinetyczne u niemowląt i dzieci nie różniły się zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu, a także przy różnych schematach dawkowania (8 lub 12 godzin).

Wiek i płeć pacjentów nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę cefepimu.

Po wstrzyknięciu do mięśnia maksymalne stężenie cefepimu w osoczu krwi w stanie równowagi wynosiło średnio 68 μg/ml i osiągane było po 0,75 godziny.

Po 8 godzinach od wstrzyknięcia do mięśnia średnie stężenie cefepimu w osoczu krwi wynosiło 6 μg/ml. Bezpośrednia biodostępność cefepimu po wstrzyknięciu do mięśnia wynosiła średnio 82 %.

Biodostępność cefepimu po wstrzyknięciu do mięśnia wynosiła średnio 82 %.

Stężenia cefepimu (± odchylenie standardowe) w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) i osoczu krwi oraz stosunek stężeń w płynie mózgowo-rdzeniowym/osoczu krwi u niemowląt i dzieci przedstawiono w tabeli 3*.

Tabela 3

* Wiek pacjentów wahał się od 3,1 miesiąca do 12 lat ze standardowym odchyleniem 2,6 (3,0) roku. U pacjentów z podejrzeniem infekcji ośrodkowego układu nerwowego dawka cefepimu wynosiła 50 mg/kg masy ciała podawana dożylnie w ciągu 5–20 minut co 8 godzin. Stężenia w osoczu krwi oraz w PŁM oznaczano na końcu wlewu w 2. lub 3. dniu stosowania cefepimu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dorośli.

Leczenie następujących infekcji wywołanych mikroorganizmami wrażliwymi na cefepim:

• infekcje dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie płuc i zapalenie oskrzeli);
• skomplikowane i nieskomplikowane infekcje dróg moczowych (w tym nerczycę);
• infekcje skóry i tkanek miękkich;
• infekcje jamy brzusznej (w tym zapalenie otrzewnej i infekcje dróg żółciowych);
• infekcje ginekologiczne;
• bakteriemia wywołana lub prawdopodobnie wywołana którąkolwiek z powyższych infekcji;
• gorączka neutropeniczna*;
• profilaktyka infekcji chirurgicznych podczas wykonywania zabiegów w obrębie jamy brzusznej.

Dzieci.

Leczenie następujących infekcji wywołanych mikroorganizmami wrażliwymi na cefepim:

• zapalenie płuc;
• skomplikowane i nieskomplikowane infekcje dróg moczowych (w tym nerczycę);
• infekcje skóry i tkanek miękkich;
• sepsę;
• gorączkę neutropeniczną*;
• bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

* Cefepim stosuje się jako monoterapię w leczeniu empirycznym pacjentów z gorączką neutropeniczną. U pacjentów z wysokim ryzykiem ciężkich infekcji (np. po niedawnej przeszczepie szpiku kostnego, z hipotensją tętniczą, z nowotworami układu krwiotwórczego lub z ciężką lub długotrwałą neutropenią) monoterapia może być niewystarczająca. Takim pacjentom wskazane jest skojarzone leczenie antybakteryjne (patrz podrozdział „Farmakodynamika” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Terapię empiryczną cefepimem można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań wrażliwości, z późniejszą korektą wyboru antybiotyku i schematu leczenia w razie potrzeby.

Cefepim można stosować jako monoterapię przed zidentyfikowaniem patogenu, ponieważ wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych.

U pacjentów z ryzykiem mieszanej infekcji tlenowej i beztlenowej, szczególnie w przypadku możliwego występowania mikroorganizmów opornych na cefepim (patrz podrozdział „Farmakodynamika” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”), zaleca się rozpoczęcie wspomagającego leczenia lekiem przeciwbakteryjnym beztlenowym przed zidentyfikowaniem patogenu. Po zidentyfikowaniu patogenu i ustaleniu wrażliwości na cefepim leczenie należy dostosować do wyników badań.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na cefepim i/lub na inne substancje pomocnicze leku oraz/lub na inne antybiotyki z grupy cephalosporyn, β-laktamowe antybiotyki (np. penicyliny, karbapenemy, monobaktamy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji nie były prowadzone.

Antykoagulantsy, trombolityki, leki przeciwpłytkowe.

Podczas jednoczesnego stosowania możliwe nasilenie krwawienia.

Probenecyd.

Podczas jednoczesnego stosowania nasila się i wydłuża działanie cefepimu z powodu spowolnienia jego wydalania.

Leki/napoje zawierające alkohol.

Podczas jednoczesnego stosowania możliwe wystąpienie reakcji typu disulfiram lub antabus z nudnościami i wymiotami.

Bakteriostatyczne środki antybakteryjne.

Podczas jednoczesnego stosowania możliwe zmniejszenie skuteczności cefepimu.

Badania laboratoryjne.

Stosowanie cefepimu może prowadzić do fałszywie dodatnich wyników oznaczania stężenia glukozy w moczu. Z tego powodu do oznaczania stężenia glukozy w moczu zaleca się stosowanie testów enzymatycznych z wykorzystaniem glukozo-oksydazy.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Zwiększony ryzyko reakcji nadwrażliwości.

Podobnie jak przy stosowaniu innych antybiotyków β-laktamowych, donoszono o rozwoju ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zakończonych zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie ustalić, czy u chorego wcześniej występowały reakcje nadwrażliwości natychmiastowego typu na cefepim, cefalosporyny, penicyliny, inne β-laktamowe antybiotyki lub inne leki.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem astmy lub skłonnością do alergii. Na początku leczenia pacjent powinien znajdować się pod ścisłą obserwacją.

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie. Ciężkie reakcje nadwrażliwości mogą wymagać zastosowania adrenaliny i innych form terapii.

Aktywność przeciwbakteryjna cefepimu.

Przed zastosowaniem leku należy przeprowadzić odpowiednie testy w celu identyfikacji mikroorganizmu wywołującego infekcję (lub mikroorganizmów) oraz określenia wrażliwości na cefepim (patrz podrozdział „Farmakodynamika” w sekcji „Właściwości farmakologiczne”).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) lub w innych stanach, które mogą wpływać na funkcję nerek, dawkę leku należy dostosować w celu skompensowania wolniejszego wydalania przez nerki. Ponieważ przy stosowaniu cefepimu w dawkach zalecanych u pacjentów z niewydolnością nerek lub w innych stanach, które mogą wpływać na funkcję nerek, może dochodzić do przedłużonego utrzymywania się antybiotyku w osoczu, dawkę utrzymującą cefepimu należy zmniejszyć. Przy ustalaniu kolejnej dawki leku należy uwzględnić stopień zaburzenia funkcji nerek, ciężkość infekcji oraz wrażliwość mikroorganizmu na cefepim (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

W trakcie nadzoru po wprowadzeniu na rynek cefepimu odnotowano ciężkie działania niepożądane stanowiące zagrożenie dla życia lub przypadki zakończone śmiercią: encefalopatię (zaburzenia świadomości, w tym dezorientację, halucynacje, stupor i śpiączkę), mioklonie oraz drgawki. Większość przypadków dotyczyła pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, którzy stosowali dawki cefepimu przekraczające zalecane; rzadziej dotyczyły one pacjentów otrzymujących dawki dostosowane do funkcji nerek. W większości przypadków objawy nefrotoksyczności były odwracalne i ustępowały po przerwaniu stosowania cefepimu i/lub po hemodializie. W niektórych przypadkach donoszono o zgonie.

Ryzyko biegunki związanej z Clostridium difficile.

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym cefepimu, obserwowano występowanie biegunki związanej z Clostridium difficile (CDAD), której nasilenie może wahać się od łagodnej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone śmiercią. Dlatego ważne jest, aby brać pod uwagę możliwość tego rozpoznania u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania antybiotyków rozwija się biegunka. Należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem rozwoju CDAD, ponieważ przypadki jej wystąpienia zgłaszano nawet dwa miesiące po zakończeniu terapii antybakteryjnej. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia CDAD należy odstawić antybiotykoterapię, która nie działa na Clostridium difficile.

Ryzyko superinfekcji.

Długotrwałe stosowanie cefepimu może prowadzić do rozwoju superinfekcji. W przypadku rozwoju superinfekcji należy podjąć odpowiednie działania.

Stosowanie jednoczesne z potencjalnie nefrotoksycznymi lekami.

Podczas jednoczesnego stosowania cefepimu z potencjalnie nefrotoksycznymi lekami, takimi jak aminoglikozydy lub silne środki moczopędne, należy dokładnie monitorować funkcję nerek.

Pacjenci w wieku podeszłym.

W trakcie badań klinicznych z udziałem ponad 6400 dorosłych pacjentów (35 % w wieku 65 lat i więcej, 16 % w wieku 75 lat i więcej), przy stosowaniu standardowej zalecanej dawki dla dorosłych, skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo cefepimu można było porównać z takimi u młodszych pacjentów dorosłych z prawidłową funkcją nerek. Obserwowano nieznaczne wydłużenie T1/2 oraz obniżenie klirensu nerkowego w porównaniu z młodszymi ochotnikami. Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ponieważ cefepim wydalany jest głównie przez nerki, istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia reakcji toksycznych u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. U pacjentów w wieku podeszłym, u których bardziej prawdopodobne jest obniżenie funkcji nerek, dawkę należy dobrać z ostrożnością oraz monitorować funkcję nerek (patrz podrozdział „Farmakodynamika” w sekcji „Właściwości farmakologiczne” oraz sekcja „Działania niepożądane”).

Ciężkie działania niepożądane obserwowano u pacjentów w wieku podeszłym z niewydolnością nerek po stosowaniu standardowych dawek cefepimu, takie jak odwracalna encefalopatia (zaburzenia świadomości, w tym dezorientacja, halucynacje, stupor i śpiączka), mioklonie, drgawki (w tym niekoniczynacyjny stan padaczkowy) oraz/lub niewydolność nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych.

W okresie stosowania cefepimu mogą być uzyskiwane dodatnie wyniki testu Coombsa bez hemolizy. Podobnie jak przy stosowaniu innych cefalosporyn, podczas leczenia cefepimem mogą występować fałszywie dodatnie wyniki testów glikozurii przeprowadzonych metodami opartymi na redukcji miedzi (z użyciem roztworu Benedicta, roztworu Fehlinga lub tabletek „Clinistix”). W związku z tym w czasie stosowania leku do oznaczania glukozy w moczu zaleca się stosowanie enzymatycznych testów opartych na glukozo-oksydazie.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. W badaniach reprodukcyjnych przeprowadzonych na myszach, szczurach i królikach nie stwierdzono bezpośredniego lub pośredniego wpływu na rozwój płodu. Brakuje wystarczających badań przedklinicznych oceniających wpływ cefepimu na płodność, rozwój płodu, poród i rozwój poporodowy. Leku należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią.

Cefepim przenika do mleka matki w niewielkich ilościach. Leku należy stosować z ostrożnością w czasie karmienia piersią i tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka.

Płodność.

W badaniach na szczurach nie obserwowano negatywnego wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu cefepimu na płodność człowieka. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Badania nie były prowadzone. Jednakże przy stosowaniu cefepimu możliwe są działania niepożądane (zaburzenia świadomości, zawroty głowy, dezorientacja lub halucynacje), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania” oraz „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest przeznaczony do podania dożylnego lub domięśniowego. Dawkowanie leku oraz sposób podania zależą od ciężkości zakażenia, czynności nerek i ogólnego stanu pacjenta.

Sposób stosowania.

Podanie dożylne.

Lek podaje się dożylnie pacjentom z ciężkimi lub zagrażającymi życiu infekcjami, szczególnie w przypadku ryzyka rozwoju szoku septycznego.

W celu przygotowania roztworu do iniekcji dożylnej proszek leku należy rozpuścić w jednym z następujących rozcieńczalników (patrz tabela „Przygotowanie roztworu do podania domięśniowego i dożylnego” poniżej):

• woda do wstrzykiwań;
• 5 % roztwór glukozy do wstrzykiwań;
• 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań.

Przygotowany roztwór leku należy podawać dożylnie powoli w ciągu 3–5 minut.

W celu infuzji dożylnej przygotowany roztwór leku (przygotowanie patrz wyżej) należy dodać do fiolki zawierającej roztwór infuzyjny kompatybilny i podawać przez co najmniej 30 minut. Przygotowany roztwór leku o stężeniu 1–40 mg/ml jest kompatybilny z następującymi roztworami:

• 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań;
• 5 % lub 10 % roztwór glukozy do wstrzykiwań;
• 1/6 M roztwór mleczanu sodu do wstrzykiwań;
• 5 % roztwór glukozy do wstrzykiwań i 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań;
• roztwór Ringer’a mleczanowy do wstrzykiwań i 5 % roztwór glukozy do wstrzykiwań.

Przygotowany roztwór jest stabilny przez 24 godziny w temperaturze 15–25 °C lub przez 7 dni w temperaturze 2–8 °C.

Podanie domięśniowe.

Proszek leku należy rozpuścić w jednym z następujących rozcieńczalników (objętości rozcieńczalników patrz w tabeli „Przygotowanie roztworu do podania domięśniowego i dożylnego” poniżej):

• woda do wstrzykiwań;
• 5 % roztwór glukozy do wstrzykiwań;
• 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań;
• woda do wstrzykiwań z parabenami lub alkoholem benzylowym o działaniu bakteriostatycznym;
• 0,5 % lub 1,0 % roztwór chlorku lidokainy do wstrzykiwań*.

Przygotowany roztwór jest stabilny przez 24 godziny w temperaturze 15–25 °C lub przez 7 dni w temperaturze 2–8 °C.

Przygotowany roztwór leku należy podawać głęboko domięśniowo do dużego obszaru mięśniowego (np. do zewnętrznego górnego kwadrantu mięśnia pośladkowego). Dawkę do 1 g można podać w postaci jednorazowej iniekcji. Maksymalną dawkę 2 g należy podawać w postaci dwóch iniekcji w różne miejsca.

*Ponieważ iniekcje domięśniowe leku są zazwyczaj bezbolesne, w większości przypadków nie ma potrzeby stosowania roztworu chlorku lidokainy jako rozcieńczalnika.

Przygotowanie roztworu do podania domięśniowego i dożylnego

Tabela 4

Nie można mieszać leku z innymi lekami w jednej strzykawce lub w jednym pojemniku na wlew.

Tak jak w przypadku większości antybiotyków β-laktamowych, roztworu cefepimu nie należy dodawać do roztworu metronidazolu, wancomycyny, gentamycyny, siarczanu tobramycyny ani siarczanu netilmicyny z powodu niezgodności fizycznej lub chemicznej. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie z cefepimem, każdy z tych leków należy podawać oddzielnie.

Przed podaniem przygotowanego roztworu leku należy upewnić się, że roztwór nie zawiera zanieczyszczeń mechanicznych. Nie należy stosować leku w obecności cząstek obcych.

Tak jak w przypadku innych cefalosporyn, przygotowany roztwór leku może mieć kolor żółto-brązowy, co nie wpływa na jego aktywność ani jakość.

Reżim dawkowania.

Dorośli i dzieci o masie ciała > 40 kg z prawidłową funkcją nerek.

Zalecany reżim dawkowania dla dorosłych i dzieci o masie ciała > 40 kg z prawidłową funkcją nerek* przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

*Zwykle leczenie trwa 7–10 dni; cięższe infekcje mogą wymagać dłuższego leczenia. W przypadku leczenia empirycznego gorączki u chorych z neutropenią zwykle leczenie trwa nie krócej niż 7 dni lub do ustąpienia neutropenii.

Profilaktyka infekcji chirurgicznych podczas zabiegów wewnątrzbrzusznych (dorośli).

60 minut przed rozpoczęciem zabiegu chirurgicznego należy podać 2 g leku dożylnie w formie infuzji trwającej 30 minut. Natychmiast po zakończeniu infuzji należy podać pacjentowi 0,5 g metronidazolu dożylnie. Ze względu na niestabilność farmaceutyczną metronidazolu i cefepimu nie wolno mieszać ich w jednym fiolce z roztworem do infuzji (patrz rozdział „Niezgodność”). Przed podaniem metronidazolu zaleca się przepłukać zestaw do infuzji cieczą zgodną z lekiem. W przypadku długotrwałych operacji (ponad 12 godzin) po 12 godzinach od podania pierwszej dawki leku należy powtórnie podać taką samą dawkę cefepimu, a następnie metronidazol.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek należy dostosować dawkowanie leku w celu skompensowania zmniejszonej szybkości wydalania cefepimu przez nerki. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego stopnia zaburzeniami funkcji nerek powinna być taka sama jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Zalecane dawki utrzymujące u dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Tabela 6

* Na podstawie danych farmakokinetycznych u pacjentów poddawanych hemodializie należy zmniejszyć dawkę leku.

U pacjentów poddawanych hemodializę, dawka początkowa leku w pierwszym dniu terapii wynosi 1 g, a dalsza dawka dobową utrzymującą wynosi 0,5 g we wszystkich infekcjach z wyjątkiem gorączkowej neutropenii, w której dawka dobową utrzymującą wynosi 1 g. W dniu przeprowadzenia hemodializy lek należy podawać po zakończeniu dializy. Roztwór leku należy podawać w miarę możliwości o tej samej porze każdego dnia.

Jeśli znana jest jedynie stężenie kreatyniny w osoczu w stanie równowagi, klirens kreatyniny (CLcr) można obliczyć za pomocą wzorów Cockcroft-Gaulta:

Mężczyźni:

CLcr (ml/min) =

Kobiety:

CLcr (ml/min) = CLcr (u mężczyzn) × 0,85

Pacjenci poddawani dializie.

Podczas 3-godzinnego hemodializy z organizmu usuwa się około 68 % podanej dawki cefepimu. W przypadku ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD) lek można stosować w dawkach zalecanych dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek, np. 0,5 g, 1 g lub 2 g, w zależności od ciężkości infekcji, z odstępami między dawkami

48 godziny.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Korekta dawki nie jest wymagana.

Dzieci w wieku od 1 do 2 miesięcy.

Doświadczenie w stosowaniu cefepimu u dzieci w wieku do 2 miesięcy jest ograniczone. Dzieciom w wieku 1–2 miesięcy cefepim można stosować wyłącznie w stanach zagrożenia życia w dawce 30 mg/kg co 12 lub 8 godzin, w zależności od ciężkości infekcji. Dawki cefepimu 50 mg/kg dla pacjentów w wieku powyżej 2 miesięcy i 30 mg/kg dla pacjentów w wieku 1–2 miesięcy można porównać z dawką 2 g dla dorosłych. Pacjenci z tej grupy wiekowej powinni być pod ścisłą kontrolą lekarską podczas stosowania leku.

Dzieci z prawidłową czynnością nerek w wieku powyżej 2 miesięcy.

Zapalenie płuc, infekcje dróg moczowych, infekcje skóry i tkanek miękkich.

Zwykła zalecana dawka dla dzieci o masie ciała ≤ 40 kg wynosi 50 mg/kg co 12 godzin przez 10 dni. W przypadku cięższych infekcji odstępy między dawkami mogą być skrócone do 8 godzin.

<Sepsis, bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i leczenie empiryczne gorączkowej neutropenii.

Zwykła zalecana dawka dla dzieci o masie ciała ≤ 40 kg wynosi 50 mg/kg co 8 godzin przez 7–10 dni.

Dla dzieci o masie ciała > 40 kg schemat dawkowania jest analogiczny jak u dorosłych. Dawka dla dzieci nie powinna przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dla dorosłych (2 g co 8 godzin).

Doświadczenie w stosowaniu cefepimu w sposób wewnątrzmięśniowy u dzieci jest ograniczone.

Dzieci z zaburzeniami czynności nerek.

Ponieważ cefepim jest wydalany głównie przez nerki, dawkę leku u dzieci z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować, wydłużając odstępy między dawkami i/lub zmniejszając dawkę zgodnie z zalecanymi dawkami utrzymującymi dla dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Przy znanej wartości stężenia kreatyniny w osoczu krwi klirens kreatyniny oblicza się według następujących wzorów:

Szybkość klirensu Clcr (ml/min/1,73 m2) =

lub

CLcr (ml/min/1,73 m²) =

Pacjenci w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym ze względu na większe prawdopodobieństwo obniżenia funkcji nerek lek należy stosować ostrożnie oraz monitorować czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się korektę dawkowania.

Dzieci.

Lek można stosować u dzieci od 1 miesiąca życia.

Przedawkowanie.

Objawy.

Objawy przedawkowania obejmują encefalopatię (występującą z zaburzeniami świadomości, halucynacjami, stuporem, śpiączką), mioklonie, drgawki (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Leczenie.

W przypadku przedawkowania należy prowadzić terapię objawową. W przypadku istotnego przekroczenia zalecanych dawek cefepimu, szczególnie u chorych z zaburzeniami czynności nerek, należy przeprowadzać dializę hemodyfuzyjną. Dializa otrzewnowa jest nieskuteczna. Przypadki przypadkowego przedawkowania obserwowano po stosowaniu wysokich dawek cefepimu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Działania niepożądane.

Podczas stosowania innych cephalosporyn zaobserwowano następujące działania niepożądane: zespół Stevensa-Johnsona, erytema wielopostaciowa, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, toksyczna neuropatia, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, krwawienie oraz wyniki fałszywie dodatnie w oznaczeniu poziomu glukozy w moczu.

W badaniach klinicznych z udziałem cefepimu (n=5598) najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były reakcje ze strony przewodu pokarmowego oraz reakcje nadwrażliwości.

Ze strony układu odpornościowego:

często – wysypka; rzadziej – świąd, pokrzywka; bardzo rzadko – anafilaksja.

Ze strony układu nerwowego:

rzadziej – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku; bardzo rzadko – drgawki.

Ze strony przewodu pokarmowego:

często – biegunka; rzadziej – nudności, wymioty, kandydoza błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie okrężnicy (w tym pseudobłoniaste zapalenie okrężnicy); rzadko – ból brzucha, zaparcia, kandydoza.

Inne reakcje:

często – reakcje w miejscu podania przy wlewie dożylnym, w tym zapalenie żył, stan zapalny i ból w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego; rzadziej – gorączka, zapalenie pochwy, rumień;

rzadko – rozszerzenie naczyń, duszność, świąd narządów płciowych, dreszcze, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia przy wlewie dożylnym.

Doświadczenie po rejestracji.

Poniższe działania niepożądane sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadziej (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie częstości występowania na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Infekcje i inwazje:

rzadziej – kandydoza błony śluzowej jamy ustnej, infekcje pochwy; rzadko – kandydoza.

Ze strony krwi i układu limfatycznego:

często – anemia, eozynofilia; rzadziej – trombocytopenia, leukopenia, neutropenia; częstość nieznana – anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, agranulocytoza.

Ze strony układu odpornościowego:

rzadko – reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy; częstość nieznana – wstrząs anafilaktyczny.

Ze strony psychiki:

częstość nieznana – dezorientacja, halucynacje.

Ze strony układu nerwowego:

rzadziej – ból głowy; rzadko – drgawki, parestezje, dysgezja, zawroty głowy; częstość nieznana – śpiączka, stupor, encefalopatia, zmieniony stan świadomości, mioklonus.

Ze strony układu krążenia:

często – zapalenie żył w miejscu podania; rzadko – rozszerzenie naczyń; częstość nieznana – krwawienie.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

rzadko – duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego:

często – biegunka; rzadziej – pseudobłoniaste zapalenie okrężnicy, zapalenie okrężnicy, nudności, wymioty; rzadko – ból brzucha, zaparcia; częstość nieznana – zaburzenia przewodu pokarmowego.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

często – wysypka; rzadziej – rumień, pokrzywka, świąd; częstość nieznana – toksyczne martwicze zapalenie nabłonka*, zespół Stevensa-Johnsona*, erytema wielopostaciowa*.

Ze strony nerek i dróg moczowych:

częstość nieznana – zaburzenia funkcji nerek, toksyczna nefropatia*.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

częstość nieznana – świąd w okolicy narządów płciowych.

Ogólne i zaburzenia w miejscu podania:

często – reakcje w miejscu wlewu, ból w miejscu podania, stan zapalny w miejscu podania; rzadziej – gorączka, stan zapalny w miejscu wlewu; rzadko – dreszcze.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych:

bardzo często – dodatni wynik próby Coombsa; często – podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, alaninotransferazy (ALT), aspартaminotransferazy (AST), podwyższenie bilirubiny w osoczu krwi, wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie częściowego czasu tromboplastynowego; rzadziej – podwyższenie poziomu mocznika we krwi, kreatyniny we krwi; częstość nieznana – wynik fałszywie dodatni w oznaczeniu poziomu glukozy w osoczu moczu*.

*Działania niepożądane, które zazwyczaj występują przy stosowaniu innych leków z grupy cephalosporyn.

Dzieci.

Profil bezpieczeństwa cefepimu u noworodków i dzieci jest podobny do profilu u dorosłych. Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych była wysypka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy systemu opieki zdrowotnej powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu farmakonadzoru.

Okres ważności.

Preparat Roxipim – 3 lata.

Roztwórnik – 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu chronionym przed światłem i niedostępnym dla dzieci.

Przygotowany roztwór nadaje się do stosowania przez 24 godziny w temperaturze 15–25 °C lub przez 7 dni w temperaturze 2–8 °C.

Niezgodność.

Nie wolno mieszać leku z innymi lekami w jednej strzykawce ani w jednym fiolce do wlewu. Należy stosować wyłącznie rozcieńczalniki wymienione w rozdziale „Sposób stosowania i dawki”.

Tak jak w przypadku większości antybiotyków β-laktamowych, roztwór cefepimu nie powinien być dodawany do roztworu metronidazolu, wancomycyny, gentamycyny, tobramycyny ani netilmycyny z powodu niezgodności fizycznej lub chemicznej. Jeśli konieczna jest terapia towarzysząca z cefepimem, każdy z tych leków należy podawać oddzielnie.

Opakowanie.

1 fiolka z proszkiem w zestawie z 1 ampułką rozcieńczalnika (wody do wstrzykiwań), po 10 ml w pudełku kartonowym.

Kategoria recepturowa.

Na receptę.

Producent.

PharmaVision San. ve Tic. A.S.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Davutpasa Cad. No:145 Zeytinburnu Istanbul, Turkey.

Wniosek składający.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.