Roxipim

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ROXIPIME (ROXIPIME)

Composizione:

Principio attivo: cefepime;

1 flacone del medicinale contiene cefepime (sotto forma di cefepime diidrocloruro monoidrato) 1,0 g;

Sostanza ausiliaria: arginina;

1 fiala di solvente contiene acqua per preparazioni iniettabili 10 ml.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: il medicinale è una polvere di colore bianco o giallo pallido; il solvente è una soluzione incolore e limpida.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Antibiotici beta-lattamici.

Codice ATC J01D E01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La sostanza attiva del medicinale, il cefepime, è un antibiotico cefalosporinico β-lattamico di quarta generazione ad ampio spettro di azione per somministrazione parenterale. Esplica un'azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare.

È attivo nei confronti di batteri Gram-positivi e Gram-negativi, compresi la maggior parte dei ceppi resistenti agli aminoglicosidi o alle cefalosporine di terza generazione.

Il cefepime è altamente resistente all'azione della maggior parte delle β-lattamasi, presenta scarsa affinità per le β-lattamasi codificate da geni cromosomici e penetra rapidamente nei batteri Gram-negativi.

All'interno delle cellule batteriche, i bersagli molecolari del cefepime sono le proteine leganti la penicillina (PBP). Negli studi condotti su Escherichia coli e Enterobacter cloacae, il cefepime ha mostrato la più alta affinità per PBP3, PBP2, PBP1a e PBP1b. Il grado di legame del cefepime con la proteina legante la penicillina PBP2 supera significativamente l'affinità di altre cefalosporine per uso parenterale, il che potrebbe aumentare l'attività antibatterica del cefepime.

Una moderata affinità del cefepime per PBP 1a e 1b contribuisce inoltre al grado della sua attività battericida.

Il rapporto CMB (concentrazione minima battericida)/CMI (concentrazione minima inibitoria) per il cefepime è inferiore a 2 per oltre l'80% degli isolati di tutti i batteri sensibili Gram-positivi e Gram-negativi.

Negli studi in vitro su isolati di Pseudomonas aeruginosa è stata osservata un'azione sinergica tra cefepime e aminoglicosidi.

La diffusione della resistenza di specifici ceppi batterici può variare geograficamente e nel tempo. Pertanto, è consigliabile tenere conto delle informazioni sulla resistenza dei microrganismi proprie della singola area geografica prima di iniziare il trattamento.

Il cefepime è attivo nei confronti dei seguenti microrganismi.

Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis (inclusi i ceppi produttori di β-lattamasi); altri ceppi di stafilococchi, inclusi Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes (streptococchi di gruppo A); Streptococcus agalactiae (streptococchi di gruppo B); Streptococcus pneumoniae (inclusi i ceppi con resistenza moderata alla penicillina – CMI da 0,1 a 1 µg/ml); altri streptococchi β-emolitici (gruppi C, G, F); Streptococcus bovis (gruppo D); streptococchi del gruppo Viridans.

La maggior parte dei ceppi di enterococchi, ad esempio Enterococcus faecalis, e gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti alla maggior parte degli antibiotici cefalosporinici, inclusi il cefepime.

Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffii); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp. (inclusi Citrobacter diversus, Citrobacter freundii); Campylobacter jejuni; Enterobacter spp. (inclusi Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii); Escherichia coli; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (inclusi i ceppi produttori di β-lattamasi); Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Klebsiella spp. (inclusi K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae); Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (inclusi i ceppi produttori di β-lattamasi); Neisseria gonorrhoeae (inclusi i ceppi produttori di β-lattamasi); Neisseria meningitidis; Pantoea agglomerans (noto come Enterobacter agglomerans); Proteus spp. (inclusi Proteus mirabilis, Proteus vulgaris); Providencia spp. (inclusi Providencia rettgeri, Providencia stuartii); Pseudomonas spp. (inclusi Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri); Salmonella spp.; Serratia spp. (inclusi Serratia marcescens, Serratia liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Il cefepime è inattivo nei confronti di molti ceppi di Stenotrophomonas maltophilia (noto come Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia)).

Anaerobi: Bacteroides spp.; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Prevotella melaninogenicus (noto come Bacteroides melaninogenicus); Veillonella spp.

Il cefepime è inattivo nei confronti di Bacteroides fragilis e Clostridium difficile.

Farmacocinetica.

Absorbimento.

Il cefepime viene completamente assorbito dopo somministrazione intramuscolare.

Le concentrazioni plasmatiche medie di cefepime in uomini adulti sani, rilevate a diversi intervalli di tempo dopo somministrazione endovenosa (e.v.) e intramuscolare (i.m.) in singole dosi di 0,5 mg, 1 mg e 2 mg, sono riportate nella tabella 1.

Tabella 1

Distribuzione.

Le concentrazioni terapeutiche di cefepime in diversi tessuti e liquidi sono riportate nella tabella 2.

Tabella 2

Metabolismo.

Cefepime viene metabolizzato in N-metilpirrolidina, che si trasforma rapidamente nel suo ossido N-metilpirrolidina. Nelle urine viene escreta circa l'85 % della dose somministrata di cefepime in forma invariata, meno dell'1 % di N-metilpirrolidina, il 6,8 % di N-ossido e il 2,5 % dell'epimero di cefepime. Il grado di legame del cefepime con le proteine plasmatiche è mediamente pari al 16,4 % e non dipende dalla sua concentrazione nel plasma.

Eliminazione.

Dopo somministrazione di dosi comprese tra 250 mg e 2 g, il tempo di dimezzamento (T1/2) del cefepime è mediamente di circa 2 ore. In volontari sani che avevano ricevuto cefepime per via endovenosa fino a 2 g ogni 8 ore per 9 giorni, non è stata osservata alcuna cumulazione del farmaco nell'organismo. La clearance totale media è di 120 ml/min. Il cefepime viene eliminato quasi esclusivamente attraverso i reni, principalmente mediante filtrazione glomerulare (la clearance renale media è di 110 ml/min).

Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con fibrosi cistica.

Un miglioramento clinicamente significativo è stato osservato in pazienti con fibrosi cistica trattati con cefepime per infezioni polmonari acute (n=24, età media 15 anni, intervallo di età 5–47 anni). La terapia antibiotica potrebbe non determinare l'eradicazione batteriologica in questi pazienti. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica del cefepime nei pazienti con fibrosi cistica.

Pazienti con compromissione della funzione renale.

Nei pazienti con diversi gradi di insufficienza renale, il T1/2 aumenta, mostrando una relazione lineare tra clearance totale e clearance della creatinina. In caso di compromissione della funzione renale, è necessario adattare la posologia (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il T1/2 medio nei pazienti con grave compromissione della funzione renale sottoposti a dialisi è di 13 ore con emodialisi e di 19 ore con dialisi peritoneale continua.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica che hanno ricevuto una dose singola di 1 g di cefepime, la farmacocinetica non è risultata alterata. Non è necessario alcun adattamento della posologia del cefepime in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani.

Dopo somministrazione endovenosa singola di 1 g di cefepime in volontari sani di età superiore ai 65 anni, è stata osservata un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e una riduzione della clearance renale rispetto ai volontari giovani. Nei pazienti anziani con compromissione della funzione renale, si raccomanda un adattamento della posologia del cefepime (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini.

Studi di farmacocinetica del cefepime sono stati condotti in bambini di età compresa tra 2 mesi e 11 anni, dopo somministrazione singola o multipla del farmaco ogni 8 o ogni 12 ore. Dopo iniezione endovenosa singola, la clearance totale media corporea e il volume di distribuzione allo stato stazionario sono stati mediamente di 3,3 ml/min/kg e 0,3 l/kg, rispettivamente. L'escrezione urinaria di cefepime invariato è stata pari al 60,4 % della dose somministrata, mentre la clearance renale media è stata di 2 ml/min/kg.

Dopo somministrazioni endovenose ripetute, la concentrazione plasmatica di cefepime allo stato stazionario non differiva da quella osservata dopo somministrazione singola, ad eccezione di una minima accumulazione.

Altri parametri farmacocinetici nei neonati e nei bambini non hanno mostrato differenze né dopo somministrazione singola né dopo somministrazione ripetuta, né in relazione ai diversi regimi posologici (ogni 8 o 12 ore).

Età e sesso dei pazienti non hanno avuto un’influenza significativa sulla farmacocinetica del cefepime.

Dopo somministrazione intramuscolare, la concentrazione massima plasmatica di cefepime allo stato stazionario è stata mediamente di 68 µg/ml, raggiunta dopo 0,75 ore.

Otto ore dopo la somministrazione intramuscolare, la concentrazione plasmatica media di cefepime era di 6 µg/ml. La biodisponibilità assoluta del cefepime dopo iniezione intramuscolare è stata mediamente dell'82 %.

La biodisponibilità del cefepime dopo iniezione intramuscolare è stata mediamente dell'82 %.

Le concentrazioni di cefepime (± deviazione standard) nel liquido cerebrospinale (LCS), nel plasma e il rapporto tra le concentrazioni nel liquido cerebrospinale e nel plasma nei neonati e nei bambini sono riportate nella tabella 3*.

Tabella 3

* L'età dei pazienti variava da 3,1 mesi a 12 anni con una deviazione standard di 2,6 (3,0) anni. Nei pazienti con sospetta infezione del sistema nervoso centrale, la dose di cefepime era di 50 mg/kg di peso corporeo, somministrata per via endovenosa nell'arco di 5-20 minuti ogni 8 ore. Le concentrazioni nel plasma sanguigno e nel liquido cerebrospinale sono state determinate alla fine dell'infusione, nel secondo o terzo giorno di trattamento con cefepime.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti.

Trattamento delle seguenti infezioni causate da microrganismi sensibili al cefepime:

• infezioni delle basse vie respiratorie (compresi polmonite e bronchite);
• infezioni complicate e non complicate delle vie urinarie (compresi pielonefrite);
• infezioni della cute e dei tessuti molli;
• infezioni intra-addominali (compresi peritonite e infezioni delle vie biliari);
• infezioni ginecologiche;
• batteriemia causata o presumibilmente causata da una delle infezioni sopra elencate;
• neutropenia febbrile*;
• profilassi delle infezioni chirurgiche in corso di interventi intra-addominali.

Bambini.

Trattamento delle seguenti infezioni causate da microrganismi sensibili al cefepime:

• polmonite;
• infezioni complicate e non complicate delle vie urinarie (compresi pielonefrite);
• infezioni della cute e dei tessuti molli;
• setticemia;
• neutropenia febbrile*;
• meningite batterica.

* Il cefepime può essere utilizzato come monoterapia per il trattamento empirico di pazienti con neutropenia febbrile. Nei pazienti con alto rischio di sviluppare infezioni gravi (ad esempio, con recente trapianto di midollo osseo, con ipotensione arteriosa, con malattie ematologiche maligne o con neutropenia grave o prolungata), la monoterapia può risultare insufficiente. A tali pazienti è indicata una terapia antibiotica combinata (vedere il paragrafo «Farmacodinamica» della sezione «Proprietà farmacologiche»).

La terapia empirica con cefepime può essere iniziata prima di ottenere i risultati dei test di sensibilità, con successiva eventuale modifica della scelta dell'antibiotico e del regime terapeutico, se necessario.

Il cefepime può essere utilizzato come monoterapia prima dell'identificazione del patogeno, poiché possiede un ampio spettro di attività antibatterica nei confronti di microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi.

Nei pazienti a rischio di infezione mista aerobia e anaerobia, specialmente in caso di possibile presenza di microrganismi non sensibili al cefepime (vedere il paragrafo «Farmacodinamica» della sezione «Proprietà farmacologiche»), si raccomanda di iniziare un trattamento concomitante con un agente anti-anaerobici fino all'identificazione del patogeno. Dopo l'identificazione del microrganismo e la determinazione della sua sensibilità al cefepime, il trattamento deve essere adeguato in base ai risultati dei test.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al cefepime e/o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, e/o ad altri antibiotici della classe delle cefalosporine, antibiotici β-lattamici (ad esempio, penicilline, carbapenemi, monobactami).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione.

Anticoagulanti, trombolitici, antiaggreganti.

L'associazione può potenziare il rischio di emorragia.

Probenecid.

L'associazione potenzia e prolunga l'effetto del cefepime a causa del rallentamento della sua eliminazione.

Farmaci/bevande contenenti alcol.

L'associazione può causare una reazione simile al disulfiram o all'antabuse, con nausea e vomito.

Antibiotici batteriostatici.

L'associazione può determinare una riduzione dell'efficacia del cefepime.

Esami di laboratorio.

L'uso del cefepime può causare risultati falsamente positivi nel dosaggio della glucosuria. Per questo motivo, per la determinazione del glucosio nelle urine si raccomandano test enzimatici con glucosio ossidasi.

Caratteristiche d'uso.

Rischio di reazioni di ipersensibilità.

Come con l'uso di altri antibiotici β-lattamici, sono stati segnalati sviluppi di reazioni di ipersensibilità gravi, inclusi esiti letali. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, è necessario accertare con precisione se il paziente ha precedentemente manifestato reazioni di ipersensibilità di tipo immediato a cefepime, cefalosporine, penicilline, altri antibiotici β-lattamici o ad altri farmaci.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma o predisposizione alle allergie. All'inizio del trattamento il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio.

In caso di comparsa di una reazione allergica, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato. Le reazioni gravi di ipersensibilità possono richiedere l'uso di adrenalina e di altre forme di terapia.

Attività antibatterica del cefepime.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, per identificare il microrganismo responsabile (o i microrganismi) e determinarne la sensibilità al cefepime, devono essere effettuati i test appropriati (vedere la sezione «Farmacodinamica» della sezione «Proprietà farmacologiche»).

Uso nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) o in altre condizioni che possono compromettere la funzionalità renale, la dose del medicinale deve essere aggiustata al fine di compensare la ridotta velocità di eliminazione renale. Poiché l'uso di cefepime alle dosi abituali in pazienti con insufficienza renale o in altre condizioni che possono alterare la funzionalità renale può determinare una concentrazione prolungata dell'antibiotico nel plasma, la dose di mantenimento di cefepime in questi pazienti deve essere ridotta. Nella determinazione della dose successiva del medicinale si deve tenere conto del grado di alterazione della funzionalità renale, della gravità dell'infezione e del livello di sensibilità del microrganismo al cefepime (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Durante la sorveglianza post-marketing del cefepime sono state registrate reazioni avverse gravi, potenzialmente letali o con esito fatale: encefalopatia (alterazioni della coscienza, comprese confusione mentale, allucinazioni, stordimento e coma), mioclonia e convulsioni. La maggior parte dei casi si è verificata in pazienti con alterazioni della funzionalità renale che avevano ricevuto dosi di cefepime superiori a quelle raccomandate; più raramente nei pazienti che avevano ricevuto dosi aggiustate in base alla funzionalità renale. Nella maggior parte dei casi i sintomi di nefrotossicità erano reversibili e scomparivano dopo l'interruzione del cefepime e/o dopo emodialisi. In alcuni casi è stato segnalato esito letale.

Rischio di diarrea associata a Clostridium difficile.

Con l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il cefepime, è stata osservata la comparsa di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. Pertanto, è importante considerare la possibilità di questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento antibiotico. È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di CDAD, poiché sono stati segnalati casi anche fino a due mesi dopo la terapia antibiotica. In caso di sospetto o conferma di CDAD, è necessario sospendere la terapia antibiotica che non agisce su Clostridium difficile.

Rischio di superinfezione.

L'uso prolungato di cefepime può portare allo sviluppo di superinfezioni. In caso di comparsa di superinfezione, devono essere adottate le misure appropriate.

Uso concomitante con farmaci potenzialmente nefrotossici.

Quando il cefepime viene somministrato contemporaneamente a farmaci potenzialmente nefrotossici, come gli aminoglicosidi o diuretici ad azione intensa, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale.

Pazienti anziani.

Negli studi clinici condotti su oltre 6400 pazienti adulti (35% di età pari o superiore a 65 anni e 16% di età pari o superiore a 75 anni), con l'uso della dose raccomandata abituale per adulti, l'efficacia clinica e la sicurezza del cefepime sono risultate paragonabili a quelle osservate in pazienti adulti con normale funzionalità renale, ad eccezione dei pazienti anziani e in età avanzata. È stata osservata una lieve aumentata dell'emivita (T1/2) e una riduzione del clearance renale rispetto ai volontari più giovani. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale si raccomanda un aggiustamento della dose del medicinale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Poiché il cefepime viene eliminato principalmente attraverso i reni, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale esiste un rischio aumentato di reazioni tossiche. Nei pazienti anziani, nei quali è più probabile un ridotto funzionamento renale, la dose deve essere scelta con cautela e deve essere effettuato un monitoraggio della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Farmacodinamica» della sezione «Proprietà farmacologiche» e la sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni avverse gravi sono state osservate in pazienti anziani con insufficienza renale trattati con dosi abituali di cefepime, come encefalopatia reversibile (alterazioni della coscienza, comprese confusione mentale, allucinazioni, stordimento e coma), mioclonia, convulsioni (incluso stato epilettico non convulsivo) e/o insufficienza renale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

Durante il trattamento con cefepime, possono essere ottenuti risultati positivi del test di Coombs in assenza di emolisi. Come con l'uso di altre cefalosporine, durante il trattamento con cefepime possono verificarsi risultati falsamente positivi nei test per la glicosuria quando si utilizzano metodi basati sulla riduzione del rame (con soluzione di Benedict, soluzione di Fehling o compresse «Clinitest»). Per questo motivo, durante il trattamento con il medicinale, per la determinazione del glucosio nelle urine si raccomandano test enzimatici basati sulla glucosio-ossidasi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Negli studi riproduttivi condotti su topi, ratti e conigli non è stato evidenziato alcun effetto diretto o indiretto sullo sviluppo fetale. Non esistono dati sufficienti sugli studi preclinici riguardo all'effetto del cefepime sulla fertilità e sullo sviluppo fetale, sul parto e sullo sviluppo postnatale. Il medicinale deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Periodo di allattamento.

Il cefepime penetra nel latte materno in quantità minime. Il medicinale deve essere usato con cautela durante l'allattamento e solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il neonato.

Fertilità.

Negli studi condotti sui ratti non è stato osservato alcun effetto negativo sulla fertilità. Non esistono dati sull'effetto del cefepime sulla fertilità nell'uomo. Il potenziale rischio nell'uomo è sconosciuto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici. Tuttavia, con l'uso di cefepime possono verificarsi effetti indesiderati (alterazioni della coscienza, capogiri, confusione mentale o allucinazioni) che possono influire sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari (vedere le sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale è destinato alla somministrazione endovenosa o intramuscolare. Il dosaggio del medicinale e la via di somministrazione dipendono dalla gravità dell'infezione, dalla funzionalità renale e dalle condizioni generali del paziente.

Modalità di somministrazione.

Somministrazione endovenosa.

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa ai pazienti con infezioni gravi o potenzialmente letali, specialmente in caso di rischio di sviluppo di shock settico.

Per iniezione endovenosa, il contenuto in polvere del medicinale deve essere disciolto in uno dei seguenti solventi (vedere la tabella «Preparazione della soluzione per somministrazione intramuscolare ed endovenosa» più sotto):

• acqua sterile per preparazioni iniettabili;
• soluzione glucosata al 5 % per iniezioni;
• soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni.

La soluzione preparata deve essere somministrata per via endovenosa lentamente nell'arco di 3–5 minuti.

Per infusione endovenosa, la soluzione preparata del medicinale (preparazione vedere sopra) deve essere aggiunta ad un flacone contenente una soluzione per infusione compatibile e somministrata nell'arco di almeno 30 minuti. La soluzione preparata del medicinale, con concentrazione da 1 a 40 mg/ml, è compatibile con le seguenti soluzioni:

• soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni;
• soluzione glucosata al 5 % o al 10 % per iniezioni;
• soluzione al 1/6 M di lattato di sodio per iniezioni;
• soluzione glucosata al 5 % per iniezioni e soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni;
• soluzione di Ringer lattato per iniezioni e soluzione glucosata al 5 % per iniezioni.

La soluzione preparata è stabile per 24 ore a una temperatura di 15–25 °C oppure per 7 giorni a una temperatura di 2–8 °C.

Somministrazione intramuscolare.

Il contenuto in polvere del medicinale deve essere disciolto in uno dei seguenti solventi (i volumi dei solventi vedere nella tabella «Preparazione della soluzione per somministrazione intramuscolare ed endovenosa» più sotto):

• acqua sterile per preparazioni iniettabili;
• soluzione glucosata al 5 % per iniezioni;
• soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezioni;
• acqua batteriostatica per iniezioni con parabeni o alcol benzilico;
• soluzione allo 0,5 % o 1,0 % di cloridrato di lidocaina per iniezioni*.

La soluzione preparata è stabile per 24 ore a una temperatura di 15–25 °C oppure per 7 giorni a una temperatura di 2–8 °C.

La soluzione preparata del medicinale deve essere somministrata per via intramuscolare profonda in un grosso gruppo muscolare (ad esempio, nel quadrante superiore esterno del muscolo gluteo massimo). Una dose fino a 1 g può essere somministrata come iniezione singola. La dose massima di 2 g deve essere somministrata come due iniezioni in siti diversi.

*Poiché le iniezioni intramuscolari del medicinale sono generalmente indolori, nella maggior parte dei casi non è necessario utilizzare la soluzione di cloridrato di lidocaina come solvente.

Preparazione della soluzione per somministrazione intramuscolare ed endovenosa

Tabella 4

Il medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci nella stessa siringa o nello stesso flacone per infusione.

Come per la maggior parte degli antibiotici β-lattamici, la soluzione di cefepime non deve essere aggiunta a una soluzione contenente metronidazolo, vancomicina, gentamicina, solfato di tobramicina o solfato di netilmicina a causa di incompatibilità fisica o chimica. Se l'uso concomitante con cefepime è indicato, ciascuno di questi farmaci deve essere somministrato separatamente.

Prima della somministrazione, è necessario verificare che la soluzione del medicinale preparata non contenga inclusioni meccaniche. Il medicinale non deve essere utilizzato se sono presenti particelle estranee.

Come osservato con altri farmaci cefalosporinici, la soluzione preparata del medicinale può assumere un colore giallo-brunastro, che non influenza la sua attività né la qualità.

Modalità di somministrazione.

Adulti e bambini con peso corporeo > 40 kg con funzionalità renale normale.

La posologia raccomandata per adulti e bambini con peso corporeo > 40 kg con funzionalità renale normale* è riportata nella Tabella 5.

Tabella 5

*La durata abituale della terapia è di 7–10 giorni; le infezioni più gravi possono richiedere un trattamento più prolungato. Per il trattamento empirico della neutropenia febbrile, la durata abituale del trattamento è di almeno 7 giorni o fino alla scomparsa della neutropenia.

Prevenzione delle infezioni chirurgiche durante interventi intra-addominali (adulti).

60 minuti prima dell'inizio dell'intervento chirurgico, devono essere somministrati 2 g di medicinale per via endovenosa come infusione della durata di 30 minuti. Immediatamente dopo il completamento dell'infusione, al paziente deve essere somministrato metronidazolo 0,5 g per via endovenosa. A causa dell'incompatibilità farmaceutica tra metronidazolo e cefepime, non devono essere mescolati nello stesso flacone per soluzione per infusione (vedere sezione «Incompatibilità»). Si raccomanda di risciacquare il sistema per infusione con un liquido compatibile prima della somministrazione del metronidazolo. Durante interventi chirurgici prolungati (oltre 12 ore), dopo 12 ore dalla somministrazione della prima dose del medicinale, deve essere ripetuta la stessa dose di cefepime, seguita dalla somministrazione di metronidazolo.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, la posologia del medicinale deve essere adeguata per compensare la ridotta velocità di eliminazione renale del cefepime. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata deve essere la stessa prevista per i pazienti con normale funzionalità renale.

Dosi di mantenimento raccomandate per pazienti adulti con alterazioni della funzionalità renale

Tabella 6

* Sulla base dei dati degli studi di farmacocinetica nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose del medicinale deve essere ridotta.

Per i pazienti sottoposti a emodialisi, la dose iniziale del medicinale nel primo giorno di terapia è di 1 g; successivamente, la dose giornaliera di mantenimento è di 0,5 g per tutte le infezioni, ad eccezione della neutropenia febbrile, per la quale la dose giornaliera di mantenimento è di 1 g. Nel giorno dell’emodialisi, il medicinale deve essere somministrato dopo il completamento della dialisi. Se possibile, la soluzione del medicinale deve essere somministrata alla stessa ora ogni giorno.

Se è nota soltanto la concentrazione plasmatica di creatinina in condizioni di equilibrio, il clearance della creatinina (CLcr) può essere calcolato mediante le seguenti formule di Cockcroft-Gault:

Uomini:

CLcr (ml/min) =

Donne:

CLcr (ml/min) = CLcr (negli uomini) × 0,85

Pazienti sottoposti a dialisi.

Durante un’emodialisi della durata di 3 ore, viene eliminato dall’organismo circa il 68% della dose somministrata di cefepime. Nella dialisi peritoneale ambulatoriale continua, il medicinale può essere utilizzato alle dosi raccomandate per i pazienti con normale funzionalità renale, ad esempio 0,5 g, 1 g o 2 g, a seconda della gravità dell’infezione, con intervalli tra le somministrazioni di 48 ore.

Pazienti con insufficienza epatica.

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Bambini da 1 a 2 mesi di età.

L’esperienza nell’uso della cefepime nei bambini di età inferiore a 2 mesi è limitata. Nei bambini di età compresa tra 1 e 2 mesi, la cefepime può essere utilizzata solo in caso di indicazioni vitali, alla dose di 30 mg/kg ogni 12 o 8 ore, a seconda della gravità dell’infezione. Le dosi di cefepime di 50 mg/kg per i pazienti di età superiore a 2 mesi e di 30 mg/kg per i pazienti di età compresa tra 1 e 2 mesi possono essere paragonate alla dose di 2 g per gli adulti. Durante il trattamento con il medicinale, i pazienti di questa fascia d’età devono essere attentamente monitorati.

Bambini con normale funzionalità renale di età superiore a 2 mesi.

Pneumonia, infezioni del tratto urinario, infezioni della cute e dei tessuti molli.

La dose raccomandata abituale per i bambini con un peso corporeo ≤ 40 kg è di 50 mg/kg ogni 12 ore per 10 giorni. In caso di infezioni più gravi, l’intervallo tra le somministrazioni può essere ridotto a 8 ore.

<Sepsi, meningite batterica e trattamento empirico della neutropenia febbrile.

La dose raccomandata abituale per i bambini con un peso corporeo ≤ 40 kg è di 50 mg/kg ogni 8 ore per 7–10 giorni.

Per i bambini con un peso corporeo > 40 kg, lo schema posologico è analogo a quello degli adulti. La dose per i bambini non deve superare la dose massima raccomandata per gli adulti (2 g ogni 8 ore).

L’esperienza con la somministrazione intramuscolare di cefepime nei bambini è limitata.

Bambini con alterata funzionalità renale.

Poiché la cefepime viene eliminata principalmente attraverso i reni, nei bambini con alterata funzionalità renale la dose del medicinale deve essere adeguata, aumentando gli intervalli tra le somministrazioni e/o riducendo la dose in base alle dosi di mantenimento raccomandate per gli adulti con alterata funzionalità renale.

Conoscendo la concentrazione plasmatica di creatinina, il clearance della creatinina può essere calcolato mediante le seguenti formule:

SCLcr (ml/min/1,73 m2) =

oppure

СLcr (ml/min/1,73 m2) =

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani, a causa della maggiore probabilità di riduzione della funzionalità renale, il medicinale deve essere utilizzato con cautela e si raccomanda il monitoraggio della funzione renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale si raccomanda un'adeguata correzione del dosaggio.

Bambini.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 mese di età.

Sovradosaggio.

Sintomi.

I sintomi da sovradosaggio comprendono encefalopatia (associata a disturbi della coscienza, allucinazioni, stordimento, coma), mioclono e convulsioni (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Trattamento.

In caso di sovradosaggio, si deve attuare una terapia sintomatica. In caso di superamento significativo delle dosi raccomandate di cefepime, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale, è necessaria l'emodialisi. Il dialisi peritoneale non è efficace. Sono stati osservati casi di sovradosaggio accidentale con l'uso di alte dosi di cefepime in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Modalità e posologia»).

Effetti indesiderati.

Con l'uso di altre cefalosporine sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, neuropatia tossica, anemia aplastica, anemia emolitica, emorragia e falsi risultati positivi nel test per la rilevazione del glucosio nelle urine.

Negli studi clinici con cefepime (n=5598) gli effetti indesiderati più comuni sono stati quelli a carico del tratto gastrointestinale e reazioni di ipersensibilità.

Dal sistema immunitario:

frequente – eruzioni cutanee; non frequente – prurito, orticaria; molto raro – anafilassi.

Dal sistema nervoso:

non frequente – cefalea; raro – vertigini, parestesia, alterazione del gusto; molto raro – convulsioni.

Dal tratto gastrointestinale:

frequente – diarrea; non frequente – nausea, vomito, candidiasi della mucosa orale, colite (inclusa colite pseudomembranosa); raro – dolore addominale, stitichezza, candidiasi.

Altri effetti:

frequente – reazioni nel sito di somministrazione per infusione endovenosa, inclusi flebite, infiammazione e dolore nel sito di iniezione intramuscolare; non frequente – febbre, vaginite, eritema; raro – vasodilatazione, dispnea, prurito genitale, brividi, infiammazione nel sito di iniezione per infusione endovenosa.

Esperienza post-commercializzazione.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati classificati come segue: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100, <1/10), non frequente (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni:

non frequente – candidiasi della mucosa orale, infezioni vaginali; raro – candidiasi.

Dal sistema emolinfopoietico:

frequente – anemia, eosinofilia; non frequente – trombocitopenia, leucopenia, neutropenia; frequenza non nota – anemia aplastica, anemia emolitica, agranulocitosi.

Dal sistema immunitario:

raro – reazioni anafilattiche, edema angioneurotico; frequenza non nota – shock anafilattico.

Dal sistema psichico:

frequenza non nota – confusione mentale, allucinazioni.

Dal sistema nervoso:

non frequente – cefalea; raro – convulsioni, parestesia, disgeusia, vertigini; frequenza non nota – coma, stordimento, encefalopatia, alterazione dello stato di coscienza, mioclono.

Dal sistema vascolare:

frequente – flebite nel sito di somministrazione; raro – vasodilatazione; frequenza non nota – emorragia.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino:

raro – dispnea.

Dal tratto gastrointestinale:

frequente – diarrea; non frequente – colite pseudomembranosa, colite, nausea, vomito; raro – dolore addominale, stitichezza; frequenza non nota – disturbi gastrointestinali.

Da cute e tessuti sottocutanei:

frequente – eruzioni cutanee; non frequente – eritema, orticaria, prurito; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica*, sindrome di Stevens-Johnson*, eritema multiforme*.

Da reni e vie urinarie:

frequenza non nota – alterazione della funzionalità renale, nefropatia tossica*.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie:

frequenza non nota – prurito genitale.

Da organismo nel suo insieme e alterazioni nel sito di somministrazione:

frequente – reazioni nel sito di infusione, dolore nel sito di somministrazione, infiammazione nel sito di somministrazione; non frequente – febbre, infiammazione nel sito di infusione; raro – brividi.

Effetti sugli esiti degli esami di laboratorio e strumentali:

molto frequente – test di Coombs positivo; frequente – aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), aumento della bilirubina plasmatica, allungamento del tempo di protrombina, allungamento del tempo parziale di tromboplastina; non frequente – aumento dell'urea plasmatica, della creatinina plasmatica; frequenza non nota – risultato falso positivo nel test per la rilevazione del glucosio nel plasma urinario*.

*Effetti indesiderati generalmente associati ad altri farmaci del gruppo delle cefalosporine.

Popolazione pediatrica.

Il profilo di sicurezza di cefepime nei neonati e nei bambini è simile a quello negli adulti. L'effetto indesiderato più comune riportato negli studi clinici è stato l'eruzione cutanea.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti.

La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità.

Roxipim – 3 anni.

Solvente – 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C, in luogo inaccessibile ai bambini.

La soluzione ricostituita è stabile per 24 ore a una temperatura di 15–25 °C o per 7 giorni a una temperatura di 2–8 °C.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci nella stessa siringa o nello stesso flacone per infusione. Utilizzare esclusivamente i solventi indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Come per la maggior parte degli antibiotici β-lattamici, la soluzione di cefepime non deve essere aggiunta a soluzioni di metronidazolo, vancomicina, gentamicina, tobramicina o netilmicina a causa di incompatibilità fisica o chimica. Se indicata una terapia concomitante con cefepime, ciascun farmaco deve essere somministrato separatamente.

Confezione.

1 flaconcino con polvere in combinazione con 1 fiala di solvente (acqua per preparazioni iniettabili), 10 ml, in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PharmaVision San. ve Tic. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Davutpasa Cad. No:145 Zeytinburnu Istanbul, Turkey.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.