Ropilonh

ULOTKA DO ŁĘKARSTWA ROPILONG DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO

Skład:

substancja czynna: ropiwakaina;

1 ml roztworu zawiera 7,93 mg chlorku ropiwakainy monohydratu, co odpowiada 7,5 mg chlorku ropiwakainy;

substancje pomocnicze: chloro sodu, kwas solny stężony, sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: przezroczysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki do znieczulenia miejscowego. Amidy.

Kod ATX N01B B09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Ropilonh – czysty enancjomer, który jest miejscowym lekiem znieczulającym typu amidowego, wykazującym zarówno działanie znieczulające, jak i przeciwbólowe. Przy zastosowaniu wysokich dawek osiąga się znieczulenie chirurgiczne, natomiast niższe dawki powodują blokadę czuciową (analgезję) z ograniczoną i niemiesiążającą blokadą motoryczną.

Mechanizm działania polega na odwracalnym obniżeniu przepuszczalności błony włókna nerwowego dla jonów sodu. W efekcie zmniejsza się szybkość depolaryzacji, a próg pobudliwości wzrasta. Ostatecznie prowadzi to do lokalnej blokady impulsów nerwowych.

Czas do początku działania oraz trwałość znieczulenia miejscowego zależą od miejsca podania. Czas działania nie może być wydłużony przez dodanie środków zwężających naczynia (np. adrenaliny [epinefryny]). Szczegóły w tabeli 1 w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Efekty farmakodynamiczne. Ropilonh in vitro wykazywał mniejszy negatywny efekt inotropowy niż lewobupiwakaina i bupiwakaina.

Ocena wpływu na czynność serca przeprowadzona in vivo w kilku badaniach na zwierzętach wykazała, że ropilonh ma niższą toksyczność serca niż bupiwakaina. Różnica ta była zarówno jakościowa, jak i ilościowa.

Ropilonh powoduje mniejsze poszerzenie zespołu QRS niż bupiwakaina, a zmiany te występują przy większych dawkach ropilonhu i lewobupiwakainy niż bupiwakainy.

Bezpośrednie działanie sercowo-naczyniowe leków znieczulających miejscowo obejmuje spowolnienie przewodnictwa, negatywny inotropizm, a ostatecznie arytmie i zatrzymanie serca.

W badaniu na psach, w którym leki podawano dożylnie aż do wystąpienia kolapsu sercowo-naczyniowego, rewaskularyzacja była łatwiejsza i bardziej skuteczna po zastosowaniu ropilonhu niż po lewobupiwakainie i bupiwakainie, mimo wyższych stężeń wolnego ropilonhu w osoczu krwi. Wskazuje to na szerszy zakres bezpieczeństwa ropilonhu w przypadku przypadkowego wstrzyknięcia do naczyń krwionośnych lub przedawkowania.

Wrażliwość na systematyczne efekty toksyczne ropilonhu u ciężarnych owiec nie była wyższa niż u nieciężarnych.

Zdrowi ochotnicy bardzo dobrze znosili podanie ropilonhu dożylnie w maksymalnych tolerowanych dawkach, przy czym pojawiały się oczekiwane objawy ze strony układu nerwowego środkowego, a także wykazano znacznie niższy potencjał toksyczności ze strony układu nerwowego środkowego i sercowo-naczyniowego niż po zastosowaniu bupiwakainy. Objawy ze strony układu nerwowego środkowego (CNS) są podobne przy stosowaniu tych leków, jednak przy zastosowaniu bupiwakainy pojawiają się przy niższych dawkach i stężeniach w osoczu krwi oraz mają dłuższą trwałość.

Pośrednie działanie sercowo-naczyniowe (hipotensja tętnicza, bradykardia) może się rozwinąć po blokadzie zewnątrzoponowej, w zależności od stopnia współistniejącej blokady sympatycznej, co jednak jest mniej wyrażone u dzieci.

Przy dostaniu się do krwiobiegu dużej ilości leku szybko rozwijają się objawy ze strony układu nerwowego środkowego i sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Doświadczenie kliniczne z zastosowania tego leku wskazuje na szeroki zakres terapeutyczny przy stosowaniu w zalecanych dawkach.

Farmakokinetyka.

Ropilonh posiada centrum chiralne i jest dostępny w postaci czystego enancjomeru S-(–). Ropilonh jest związkem dobrze rozpuszczalnym w lipidach. Wartość pKa ropilonhu wynosi 8,1, a współczynnik podziału – 141 (25 °C n-oktanol/bufor fosforanowy przy pH 7,4). Wszystkie metabolity mają działanie znieczulające miejscowe, ale wykazują znacznie niższą siłę działania i krótszy czas trwania niż ropilonh.

Absorpcja

Ropilonh wykazuje pełną i dwufazową absorpcję z przestrzeni zewnątrzoponowej; okres półtrwania dla dwóch faz wynosi odpowiednio około 14 minut i 4 godziny. Powolna absorpcja jest czynnikiem ograniczającym szybkość eliminacji ropilonhu i wyjaśnia, dlaczego okres półtrwania końcowego po podaniu zewnątrzoponowym jest dłuższy niż po podaniu dożylnym.

Rozkład

Średnia wartość całkowitego klirensu plazmatycznego ropilonhu wynosi około 440 ml/min, klirens nerkowy – 1 ml/min, objętość rozkładu w stanie równowagi – 47 litrów, końcowy okres półtrwania – 1,8 godziny po podaniu dożylnym. Współczynnik pośredniej ekstrakcji wątrobowej wynosi około 0,4.

Ropilonh wiąże się w osoczu krwi głównie z α1-kwasowym glikoproteiną; frakcja niezwiązana wynosi około 6%.

Po podaniu dożylnym objętość rozkładu ropilonhu w stanie równowagi wynosi 47 litrów. Po długotrwałej infuzji zewnątrzoponowej obserwowano wzrost stężenia ogólnego ropilonhu i PPX (pipécoloxylidid) w osoczu krwi, zależny od pooperacyjnego wzrostu poziomu α1-kwasowego glikoproteinu. Wzrost stężenia niezwiązanego, farmakologicznie aktywnego ropilonhu w osoczu krwi był znacznie mniejszy niż wzrost stężenia ogólnego ropilonhu w osoczu krwi. Średnie stężenie niezwiązanego PPX było około 7–9 razy wyższe niż średnie stężenie niezwiązanego ropilonhu po długotrwałej infuzji zewnątrzoponowej trwającej do 72 godzin włącznie.

Ropilonh przenika przez łożysko, a w odniesieniu do niezwiązanego ropilonhu osiąga się stan równowagi między ciężarną a płodem. Stopień wiązania z białkami osocza krwi u płodu jest niższy niż u ciężarnej, co prowadzi do obniżenia całkowitego stężenia leku w osoczu krwi płodu.

Metabolizm

Ropilonh metabolizowany jest w wątrobie głównie poprzez hydroksylację aromatyczną do 3-hydroksy-ropilonhu (katalizowane przez cytochrom CYP1A2) oraz poprzez N-dezalkilację do PPX (katalizowane przez cytochrom CYP3A4). PPX jest aktywnym metabolitem. Próg toksycznych dla CNS stężeń plazmatycznych niezwiązanego PPX u szczurów jest około 12 razy wyższy niż próg dla niezwiązanego ropilonhu. PPX jest metabolitem o niewielkim znaczeniu po podaniu pojedynczych dawek leku, jednak po długotrwałej infuzji zewnątrzoponowej jest głównym metabolitem.

Wydalanie

Ropilonh charakteryzuje się średnią i niską szybkością wydalania z wątroby. Dlatego szybkość jego eliminacji powinna zależeć od stężenia frakcji niezwiązanych w osoczu. Pooperacyjny wzrost alfa 1-kwasowego glikoproteinu prowadzi do zmniejszenia frakcji niezwiązanej poprzez zwiększenie wiązania białek. Jak wykazano w badaniach u dzieci i dorosłych, prowadzi to do zmniejszenia całkowitego klirensu, co powoduje wzrost całkowitego stężenia w osoczu krwi. Klirens niezwiązanego ropilonhu pozostaje niezmieniony, o czym świadczą stabilne stężenia frakcji niezwiązanej leku podczas infuzji pooperacyjnych. Dlatego efekty farmakodynamiczne i toksyczność są związane z frakcją niezwiązaną w osoczu krwi.

Po podaniu dożylnym tylko 86% dawki wydala się z moczem, z czego jedynie około 1% w niezmienionej postaci. Głównym metabolitem jest 3-hydroksy-ropilonh (około 37%), który wydala się głównie z moczem w postaci koniugatu. Wydalanie 4-hydroksy-ropilonhu, metabolitu N-dealkilowanego (PPX) oraz 4-hydroksy-dealkilowanego metabolitu wynosi około 1–3% dawki. Koniugowany i niekoniugowany 3-hydroksy-ropilonh występuje w osoczu krwi w stężeniach łatwo wykrywalnych.

Podobny obraz metabolitów stwierdzono u dzieci w wieku od 1 roku.

Uszkodzenie funkcji nerek ma niewielki wpływ lub wcale nie wpływa na farmakokinetykę ropilonhu. Klirens nerkowy PPX jest znacznie związany z klirens krzyni. Brak korelacji między całkowitą ekspozycją wyrażoną jako AUC a klirens krzyni wskazuje, że oprócz wydalania nerkowego całkowity klirens PPX obejmuje wydalanie nienierkiowe. Niektórzy pacjenci z uszkodzoną funkcją nerek mogą mieć podwyższony poziom ekspozycji PPX w wyniku zmniejszenia eliminacji nienierkiowej. Ponieważ toksyczny wpływ PPX na układ nerwowy środkowy (CNS) jest niższy w porównaniu z ropilonhem, kliniczne konsekwencje takiego wpływu przy krótkotrwałym leczeniu uważane są za nieistotne. Badania u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium terminalnym, regularnie poddawanych dializie, nie były prowadzone.

Stosowanie w praktyce pediatrycznej

Farmakokinetyka ropilonhu oparta jest na analizie danych z populacji połączonej grupy pacjentów uzyskanych w trakcie sześciu badań z udziałem 192 dzieci w wieku od 0 do 12 lat.

W pierwszych latach życia klirens niezwiązanego ropilonhu i PPX zależy od masy ciała i wieku dziecka. Wpływ wieku interpretuje się z uwzględnieniem dojrzewania funkcji wątroby; klirens znormalizowany do masy ciała osiąga maksimum około w 1–3 roku życia. Klirens niezwiązanego ropilonhu wzrasta od 2,4 l/godz/kg u noworodków i 3,6 l/godz/kg u niemowląt w wieku 1 miesiąca do około 8–16 l/godz/kg u dzieci w wieku 6 miesięcy.

Ponadto objętość rozkładu niezwiązanego ropilonhu znormalizowana do masy ciała wzrasta z wiekiem i osiąga maksimum w wieku 2 lat. Objętość rozkładu niezwiązanego ropilonhu wzrasta od 22 l/kg u noworodków i 26 l/kg u jednomiesięcznych niemowląt do 42–66 l/kg u niemowląt w wieku 6 miesięcy.

Okres półtrwania ropilonhu jest dłuższy: 5–6 godzin u noworodków i jednomiesięcznych niemowląt w porównaniu z 3 godzinami u dzieci starszego wieku.

Okres półtrwania PPX jest jeszcze dłuższy: około 43 godziny u noworodków i 26 godzin u jednomiesięcznych niemowląt w porównaniu z 15 godzinami u dzieci starszego wieku.

W zależności od niedorozwoju funkcji wątroby ekspozycja systemowa jest wyższa u noworodków i nieco wyższa u niemowląt w wieku 1–6 miesięcy w porównaniu z dziećmi starszego wieku. Rekomendacje dotyczące dawkowania leku na potrzeby długotrwałej infuzji zewnątrzoponowej częściowo kompensują tę różnicę.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Ropilonh 7,5 mg/ml oraz 10 mg/ml wskazany jest u dorosłych i dzieci od 12. roku życia do znieczulenia w zabiegach chirurgicznych:

• znieczulenie przewidowe w zabiegach chirurgicznych, w tym cięcie cesarskie;
• blokada nerwów dużych;
• blokada nerwów obwodowych.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na ropiwakainę lub którykolwiek z substancji pomocniczych;
• podwyższona wrażliwość na inne miejscowe środki znieczulające typu amidowego;
• ogólne przeciwwskazania związane z znieczuleniem przewidowym lub regionalnym, niezależnie od zastosowanego środka znieczulającego miejscowego;
• nie stosować do dożylnej anestezji regionalnej;
• nie stosować do anestezji paracervikalnej w położnictwie;
• nie stosować do znieczulenia przewidowego u pacjentów z hipowolemią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ropilonh należy stosować z ostrożnością razem z lekami strukturalnie podobnymi do środków znieczulających miejscowych, tj. lekami przeciwarytmicznymi klasy IB, takimi jak lidokaina i meksylityna, ponieważ ich efekty toksyczne są addytywne. Jednoczesne stosowanie leku Ropilonh z znieczuleniami ogólnymi lub opioidami może nasilać niepożądane działania obu leków.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji ropiwakainy z lekami przeciwarytmicznymi klasy III (np. amiodaronem), jednak w przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się ostrożność (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cytochrom P450 (CYP) 1A2 uczestniczy w tworzeniu 3-hydroksy-ropiwakainy, głównego metabolitu. W warunkach in vivo klirens osoczowy ropiwakainy obniżał się do 77% przy jednoczesnym stosowaniu z fluwoksaminem, selektywnym i silnym inhibitorem CYP1A2. W związku z tym jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP1A2, takich jak fluwoksamina i enoksacyna, z ropiwakainą może prowadzić do interakcji metabolicznej, co skutkuje podwyższeniem stężenia w osoczu. Należy zatem unikać długotrwałego stosowania ropiwakainy u pacjentów leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP1A2 (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W warunkach in vivo klirens osoczowy ropiwakainy obniżał się o 15% przy jednoczesnym stosowaniu z ketokonazolem, selektywnym i silnym inhibitorem CYP3A4. Jednak prawdopodobnie hamowanie tego izoenzymu nie ma znaczenia klinicznego.

W warunkach in vitro ropiwakaina jest konkurencyjnym inhibitorem CYP2D6, ale mało prawdopodobne, aby hamowała ten izoenzym przy osiągalnych klinicznie stężeniach leku w osoczu.

Szczególne środki ostrożności.

Zabiegi regionalnej anestezji powinny zawsze wykonywać doświadczeni personel medyczny w odpowiednio wyposażonym pomieszczeniu. Sprzęt i leki niezbędne do monitorowania oraz do natychmiastowych reanimacyjnych działań muszą być łatwo dostępne.

Pacjenci poddawani blokadzie splotu ramiennego powinni znajdować się w optymalnym stanie; przed wykonaniem blokady należy założyć pacjentowi cewnik dożylny. Odpowiedzialny lekarz powinien podjąć niezbędne środki ostrożności, aby uniknąć wstrzyknięcia leku do naczyń krwionośnych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), posiadać odpowiednie przygotowanie oraz znać metody rozpoznawania i leczenia niepożądanych skutków działania / przedawkowania, toksyczności systemowej oraz innych powikłań (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”). Jednym z takich powikłań jest przypadkowe wstrzyknięcie leku do przestrzeni podpajęczynówkowej, co może prowadzić do rozwoju wysokiego stopnia blokady rdzeniowej z towarzyszącym apneą i hipotensją tętniczą. Napady drgawek najczęściej pojawiają się po wykonaniu blokady splotu ramiennego lub blokadzie zewnątrzoponowej, co może być wynikiem przypadkowego wstrzyknięcia do naczyń krwionośnych lub szybkiego wchłaniania leku z miejsca wstrzyknięcia.

Zastosowanie nadmiernie wysokiej dawki leku wstrzykniętego do przestrzeni podpajęczynówkowej może prowadzić do całkowitej blokady rdzeniowej (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Należy zachować ostrożność, aby uniknąć wstrzyknięć leku do obszarów zapalnych.

Podczas wstrzykiwania leku Ropilonh w sposób wewnątrzstawowy zaleca się zachować ostrożność w przypadku podejrzenia niedawnego, rozległego urazu wewnątrzstawowego lub obecności dużych powierzchni otwartych w stawie powstałych w wyniku zabiegów chirurgicznych, ponieważ może to przyspieszyć wchłanianie i prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu krwi.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Anestezja zewnątrzoponowa może prowadzić do hipotensji tętniczej i bradykardii. Ryzyko tych efektów można zmniejszyć, np. poprzez podanie leków zwężających naczynia. Hipotensję tętniczą należy szybko leczyć za pomocą sympatykomimetyków podawanych dożylnie, powtarzając w razie potrzeby.

Pacjenci leczeni lekami przeciwarytmicznymi klasy III (np. amiodaronem) powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi. Ponadto może być konieczny monitoring EKG ze względu na możliwość addytywnych efektów kardiologicznych.

Znane są rzadkie przypadki zatrzymania krążenia podczas stosowania ropiwakainy w celu anestezji zewnątrzoponowej lub blokady nerwów obwodowych, szczególnie po przypadkowym, niezamierzonym wstrzyknięciu do naczyń krwionośnych u pacjentów starszych oraz u pacjentów z chorobami współistniejącymi serca. W niektórych przypadkach reanimacja była utrudniona. W przypadku zatrzymania krążenia mogą być konieczne długotrwałe działania reanimacyjne w celu osiągnięcia pozytywnego wyniku.

Blokady w okolicy głowy i szyi

Niektóre procedury z użyciem leków znieczulających miejscowo, takie jak wstrzykiwania w okolicy głowy i szyi, mogą być związane z wyższym odsetkiem poważnych niepożądanych reakcji, niezależnie od typu zastosowanego leku znieczulającego miejscowego.

Obfite blokady nerwów obwodowych

Obfite blokady nerwów obwodowych mogą wymagać zastosowania dużych objętości leku znieczulającego miejscowo w silnie ukrwionych obszarach, które często kryją duże naczynia, gdzie istnieje zwiększony ryzyko wstrzyknięcia do naczyń krwionośnych i/lub szybkiego wchłaniania systemowego, co może prowadzić do wysokich stężeń we krwi.

Zwiększona wrażliwość

Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia krzyżowej zwiększonej wrażliwości przy stosowaniu leku z innymi miejscowymi anestetykami typu amidowego (patrz sekcja „Preciwwskazania”).

Hipowolemia

U pacjentów z hipowolemią podczas wykonywania anestezji zewnątrzoponowej, niezależnie od typu zastosowanego leku znieczulającego miejscowo, z dowolnej przyczyny może rozwinąć się nagła i ciężka hipotensja tętnicza (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z osłabionym stanem ogólnym

Pacjenci z osłabionym stanem ogólnym z powodu wieku oraz obecności czynników kompromitujących, takich jak częściowa lub całkowita blokada przedsionkowo-komorowa II lub III stopnia, postępujące choroby wątroby lub ciężkie zaburzenia funkcji nerek, wymagają szczególnej uwagi, mimo że tym pacjentom często wskazana jest anestezja regionalna.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek

Ropiwakaina jest metabolizowana w wątrobie, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby: ze względu na opóźnione wydalanie leku z organizmu może być konieczne zmniejszenie dawek powtórzonych. Zazwyczaj nie ma potrzeby zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, jeśli lek stosuje się jednorazowo lub w krótkim okresie leczenia.

Kwasica oraz obniżone stężenia białek osocza krwi, które często występują u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, zwiększają ryzyko rozwoju toksyczności systemowej.

To ryzyko należy również brać pod uwagę, gdy pacjent ma niedostateczne odżywianie lub gdy był leczony z powodu szoku hipowolemicznego.

Ostra porfiria

Ropilonh, roztwór do wstrzykiwania lub do wlewu, może wywoływać porfiirię, dlatego należy go przepisywać pacjentom z ostrą porfirią tylko wtedy, gdy nie ma bezpiecznej alternatywy.

U wrażliwych pacjentów należy podjąć odpowiednie środki ostrożności.

Chondroliza

Po wprowadzeniu ropiwakainy na rynek zgłaszano przypadki rozwoju chondrolizy u pacjentów, którzy otrzymywali długotrwały wlew leku podczas wewnątrzstawowej anestezji miejscowej. Najczęściej chondroliza dotyczyła stawu barkowego. Ze względu na występowanie pewnej liczby czynników wyzwalających oraz sprzeczne dane naukowe dotyczące mechanizmu działania ropiwakainy, związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony. Długotrwały wlew wewnątrzstawowy nie jest zatwierdzoną metodą stosowania leku Ropilonh.

Długotrwałe stosowanie leku

Należy unikać długotrwałego stosowania ropiwakainy u pacjentów leczonych silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina i enoksacyna (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci

Z powodu niedojrzałości niektórych narządów i funkcji metabolicznych noworodki mogą wymagać szczególnej uwagi. Duże wahania stężeń ropiwakainy w osoczu krwi obserwowane podczas badań klinicznych u noworodków pozwalają przypuszczać istnienie zwiększonego ryzyka rozwoju toksyczności systemowej, szczególnie podczas długotrwałego wlewu zewnątrzoponowego. Rekomendacje dotyczące dawkowania u noworodków oparte są na ograniczonych danych klinicznych. U noworodków, ze względu na opóźnione wydalanie leku z organizmu, konieczny jest regularny monitoring pod kątem możliwego rozwoju toksyczności systemowej (np. poprzez kontrolę objawów toksycznego wpływu na OUN, parametrów EKG, nasycenia tlenem krwi obwodowej) oraz toksyczności neurologicznej lokalnej (np. długotrwały okres regeneracji), który należy kontynuować po zakończeniu wlewu.

Nie odnotowano przypadków stosowania wyższych stężeń (powyżej 5 mg/ml) leku u dzieci.

• Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ropiwakainy w stężeniu 7,5 mg/ml oraz
  10 mg/ml u dzieci poniżej 12. roku życia nie zostały ustalone.
• Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ropiwakainy w stężeniu 2 mg/ml w celu blokady regionalnej u dzieci poniżej 12. roku życia nie zostały ustalone.
• Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ropiwakainy w stężeniu 2 mg/ml w celu blokady nerwów obwodowych u niemowląt (poniżej 1 roku życia) nie zostały ustalone.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera 0,148 mmol (lub 3,4 mg) sodu na dawkę 1 ml, co oznacza praktycznie brak sodu.

Ten lek zawiera 14,8 mmol (lub 340 mg) sodu na dawkę 100 ml. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w czasie ciąży

Oprócz danych dotyczących zastosowania leku w formie zewnątrzoponowej w praktyce położniczej, nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania leku u ciężarnych kobiet. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ leku na ciążę, rozwój embrionalny/ewentualny rozwój płodowy, poród lub rozwój po porodzie.

Nie zgłaszano przypadków podania leku w sposób podpajęczynówkowy podczas cięcia cesarskiego.

Stosowanie w czasie karmienia piersią

Na dzień obecny nie wiadomo, czy ropiwakaina przenika do mleka matki.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Brak jakichkolwiek danych. W zależności od dawki, leki znieczulające miejscowo oprócz bezpośredniego efektu znieczulenia mogą wywierać niewielki wpływ na funkcje psychiczne i koordynację, nawet przy braku wyraźnego toksycznego wpływu na OUN, a także mogą tymczasowo pogorszyć sprawność ruchową i czujność.

Sposób stosowania i dawki

Ropilonh należy wstrzykiwać wyłącznie lekarzom posiadającym doświadczenie w przeprowadzaniu znieczuleń regionalnych lub pod ich nadzorem.

W celu osiągnięcia wystarczającego stopnia znieczulenia należy stosować minimalne możliwe dawki leku.

Dorośli i dzieci od 12. roku życia

Poniżej podano zalecane dawki leku; dawkowanie należy dostosować odpowiednio do stopnia blokady oraz ogólnego stanu pacjenta.

Znieczulenie podczas zabiegów chirurgicznych zazwyczaj wymaga wyższych dawek i wyższych stężeń niż łagodzenie bólu ostrzego, dla którego zazwyczaj zaleca się stężenie 2 mg/ml. Natomiast dla wstrzyknięć wewnątrzstawowych zaleca się stężenie 7,5 mg/ml.

Tabela 1

Dorośli i dzieci od 12. roku życia

Należy zachować szczególną ostrożność, aby zapobiec przypadkowemu wstrzyknięciu do naczyń krwionośnych. Przed i podczas wstrzyknięcia dawki całkowitej zaleca się dokładne przeprowadzenie próby aspiracyjnej. Dawkę całkowitą należy podawać powoli, z prędkością 25–50 mg/min lub w dawkach frakcjonowanych, stale obserwując stan pacjenta. W przypadku podania do przestrzeni podpajęczynówkowej zaleca się wstrzyknięcie dawki testowej 3–5 ml ksylokainy z adrenalina. Przypadkowe wstrzyknięcie do naczyń krwionośnych może spowodować, na przykład, krótkotrwałe zwiększenie częstości skurczów serca, a przypadkowe wstrzyknięcie do przestrzeni podpajęczynówkowej może prowadzić do objawów blokady rdzeniowej. W przypadku wystąpienia objawów zatrucia należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Podczas blokady zewnątrzoponowej stosowanej w zabiegach chirurgicznych stosuje się dawki jednorazowe do 250 mg ropiwakainy, które dobrze tolerują.

Podczas blokady splotu nerwowego barkowego poprzez wstrzyknięcie 40 ml leku Ropilonh o stężeniu 7,5 mg/ml maksymalne stężenia ropiwakainy we krwi u niektórych pacjentów mogą zbliżać się do poziomu, przy którym opisano łagodne objawy toksycznego działania leku na OUN. Dlatego nie zaleca się stosowania dawek przekraczających 40 ml leku Ropilonh o stężeniu 7,5 mg/ml (300 mg ropiwakainy).

Podczas długotrwałej infuzji lub powtarzanych wstrzyknięć bolusowych należy brać pod uwagę ryzyko wystąpienia toksycznych stężeń we krwi lub uszkodzenia nerwu lokalnego. Sumaryczne dawki do 675 mg ropiwakainy podane w ciągu 24 godzin były dobrze tolerowane przez dorosłych pacjentów podczas znieczulenia w zabiegach chirurgicznych oraz w leczeniu bólu pourazowego. Dobrą tolerancję obserwowano również u dorosłych podczas długotrwałych infuzji zewnątrzoponowych prowadzonych po zabiegu chirurgicznym przez 72 godziny z prędkością infuzji do 28 mg/godz. U ograniczonej liczby pacjentów podawanie wyższych dawek leku (do 800 mg/dobę) wiązało się z wystąpieniem stosunkowo niewielkiej liczby niepożądanych reakcji.

Kupowanie bólu pourazowego. Blokadę przeprowadza się przed zabiegiem chirurgicznym poprzez wstrzyknięcie leku Ropilonh 10 mg/ml lub 7,5 mg/ml lub po zabiegu chirurgicznym poprzez bolusowe podanie do przestrzeni zewnątrzoponowej leku Ropilonh 7,5 mg/ml. Analgezję utrzymuje się poprzez zewnątrzoponową infuzję leku Ropilonh 2 mg/ml. Badania kliniczne wykazały, że infuzja z prędkością 6–14 ml (12–28 mg) na godzinę zazwyczaj zapewnia satysfakcjonujące znieczulenie przy umiarkowanym i silnym bólu pourazowym, przy czym u większości pacjentów obserwuje się jedynie słabe i niemieszczące blokady motorycznej. Maksymalna długość trwania blokady zewnątrzoponowej wynosi 3 dni. Należy jednak dokładnie monitorować działanie przeciwbólowe leku, aby usunąć kaniulę tak szybko, jak tylko stan pacjenta na to pozwoli. Ta metoda pozwala znacznie ograniczyć potrzebę dodatkowego stosowania analgetyk opioidowych.

Przeprowadzono również badania kliniczne, w których ropiwakainę w dawce 2 mg/ml stosowano samodzielnie lub w połączeniu z fentanylem (1–4 μg/ml) przez 72 godziny w formie infuzji zewnątrzoponowej w celu leczenia bólu pourazowego. Ropiwakaina 2 mg/ml (6–14 mg/godz) zapewniała odpowiednie leczenie przeciwbólowe u większości pacjentów. Połączenie ropiwakainy z fentanylem zapewniało lepsze działanie przeciwbólowe, ale powodowało niepożądane efekty opioidowe.

Podczas cesarskiego cięcia zastosowanie zewnątrzoponowe ropiwakainy w stężeniu powyżej 7,5 mg/ml lub podanie do przestrzeni podpajęczynówkowej nie zostało udokumentowane.

Podczas długotrwałej blokady nerwów obwodowych metodą długotrwałej infuzji lub powtarzanych wstrzyknięć należy brać pod uwagę ryzyko osiągnięcia toksycznego stężenia leku we krwi lub uszkodzenia nerwu lokalnego. W badaniach klinicznych blokadę nerwu udowego przed zabiegiem chirurgicznym osiągano poprzez wstrzyknięcie 300 mg ropiwakainy o stężeniu 7,5 mg/ml, a blokadę międzypomiędzową – poprzez wstrzyknięcie 225 mg ropiwakainy o stężeniu 7,5 mg/ml. Następnie analgezję utrzymywano poprzez podawanie ropiwakainy w dawce 2 mg/ml. Prędkość infuzji lub okresowe wstrzyknięcia po 10–20 mg na godzinę przez 48 godzin zapewniały wystarczającą analgezję i były dobrze tolerowane.

Ropiwakaina w dawkach 7,5 i 10 mg/ml może wywoływać toksyczne działanie systemowe i na ośrodkowy układ nerwowy u dzieci. Dlatego dla tej grupy pacjentów bardziej odpowiednie są niższe stężenia leku (2 mg/ml).

Wskazówki dotyczące dawek do przeprowadzenia blokady obwodowej u niemowląt i dzieci stanowią podstawę metodologiczną stosowania leku u dzieci bez poważnych chorób. U dzieci z poważnymi chorobami zaleca się stosowanie niższych dawek leku oraz dokładny monitoring.

Zastosowanie ropiwakainy u wcześniaków nie zostało udokumentowane.

Należy zachować większą ostrożność, aby zapobiec przypadkowemu wstrzyknięciu do naczyń krwionośnych. Przed i podczas wstrzyknięcia dawki całkowitej zaleca się dokładne przeprowadzenie próby aspiracyjnej. Podczas podawania leku należy dokładnie obserwować funkcje życiowe pacjenta. W przypadku wystąpienia objawów toksycznego działania należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Przy stosowaniu dawek obliczonych zaleca się frakcjonowanie dawki całkowitej niezależnie od drogi podania leku.

Kaudecka iniekcja zewnątrzoponowa ropiwakainy w dawce 2 mg/ml zapewnia odpowiednie leczenie bólu pourazowego poniżej poziomu T12 u większości dzieci, gdy dawkę 2 mg/kg stosuje się w objętości 1 ml/kg. Objętość kaudeckiej iniekcji zewnątrzoponowej może być skorygowana w celu osiągnięcia kontroli nad rozszerzeniem blokady czuciowej. Dawki leku do 3 mg/kg włącznie przy stężeniu ropiwakainy 3 mg/ml bezpiecznie stosowano u dzieci w wieku od 4 lat.

Doświadczenie z zastosowania blokad kaudeckich u dzieci o masie ciała powyżej 25 kg jest ograniczone.

Dzieci.

Lek stosuje się w praktyce pediatrycznej.

Wskazówki dotyczące stosowania i utylizacji

Ropilonh, roztwór do wstrzykiwań, nie zawiera substancji konserwujących i przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Odpady roztworu należy zutylizować. Nieotwartej opakowania nie należy poddawać ponownemu autoklawowaniu.

Przed zastosowaniem lek należy wizualnie sprawdzić. Można stosować wyłącznie przezroczysty roztwór w nieuszkodzonej opakowaniu.

Przedawkowanie.

Toksykologia

Obserwowano przypadki drgawek po przypadkowych wstrzyknięciach do naczyń krwionośnych podczas blokady splotu nerwowego barkowego i innych blokad obwodowych.

Po podaniu do przestrzeni podpajęczynówkowej nie oczekuje się wystąpienia toksyczności systemowej, ponieważ w tym przypadku stosuje się niską dawkę leku. Podanie bardzo wysokiej dawki do przestrzeni podpajęczynówkowej może prowadzić do całkowitej blokady rdzeniowej, co z kolei może spowodować ciężkie zahamowanie czynności układu sercowo-naczyniowego i rozwój niewydolności oddechowej.

Objawy

Systemowe reakcje toksyczne dotyczą głównie ośrodkowego układu nerwowego i układu sercowo-naczyniowego. Przypadkowe wstrzyknięcia do naczyń krwionośnych środków znieczulenia miejscowego mogą powodować natychmiastowe (od kilku sekund do kilku minut) reakcje toksyczne systemowe. W przypadku przedawkowania toksyczność systemowa pojawia się później (15–60 minut po wstrzyknięciu) z powodu wolniejszego wzrostu stężenia środka znieczulenia miejscowego we krwi.

Leczenie

W przypadku wystąpienia objawów ostrych toksyczności systemowej należy natychmiast przerwać stosowanie środków znieczulenia miejscowego. Objawy dotyczące OUN (drgawki i zahamowanie OUN) należy natychmiast leczyć odpowiednią wspierającą wentylację, utrzymanie odpowiedniej wentylacji, oksygenacji, krążenia oraz podanie środka przeciwdrgawkowego. Należy zawsze zapewnić podawanie tlenu, a w razie potrzeby sztuczną wentylację płuc. Jeśli drgawki nie ustępują samoistnie po 15–20 sekundach, należy podać pacjentowi dożylnie tiopental sodu w dawce 1–3 mg/kg w celu zapewnienia odpowiedniej wentylacji płuc lub podać dożylnie diazepan w dawce 0,1 mg/kg (działanie znacznie wolniejsze). Długotrwałe drgawki stanowią zagrożenie dla oddychania i oksygenacji pacjenta. Iniekcja środka rozkurczającego mięśnie (np. sukcesylcholina w dawce 1 mg/kg) tworzy korzystniejsze warunki do zapewnienia wentylacji płuc i oksygenacji, ale wymaga doświadczenia w przewodzeniu intubacji tchawicy i sztucznej wentylacji płuc.

W przypadku zatrzymania krążenia należy natychmiast rozpocząć resuscytację krążeniowo-oddechową. Utrzymanie odpowiedniego poziomu oksygenacji, wentylacji płuc i krążenia oraz leczenie kwasicy mają duże znaczenie.

W przypadku zahamowania czynności serca (niskie ciśnienie tętnicze / bradykardia) należy rozważyć podanie odpowiedniego leczenia z dożylnym podaniem płynów, środka wazopresyjnego (np. dożylnie efedryna w dawce 5–10 mg, którą można powtórzyć po 2–3 minutach), środka chronotropowego i/lub inotropowego. Podczas leczenia dzieci należy stosować dawki dostosowane do ich wieku i masy ciała.

W przypadku zatrzymania serca osiągnięcie pozytywnego efektu może wymagać długotrwałych zabiegów resuscytacyjnych.

Podczas leczenia objawów toksyczności u dzieci należy stosować dawki dostosowane do ich wieku i masy ciała.

Efekty niepożądane.

Profil działań niepożądanych leku Ropilonh jest podobny do profilu działań niepożądanych innych długodziałających miejscowych leków przeciwbólowych typu amidowego. W trakcie prowadzonych badań klinicznych odnotowano dużą liczbę objawów, które mogą się rozwinąć niezależnie od zastosowanego typu miejscowego środka znieczulającego, a które często stanowią efekty fizjologiczne wynikające z blokady nerwów oraz rozwoju sytuacji klinicznej. Działania niepożądane spowodowane stosowaniem leku trudno odróżnić od efektów fizjologicznych spowodowanych blokadą nerwów i blokadą sympatyczną, a także zjawisk wywołanych bezpośrednio podczas nakłucia igłą (np. krwiak rdzeniowy, ból głowy po nakłuciu przestrzeni durальной, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zatoropień śródbłonkowy). Wiele z najczęstszych reakcji niepożądanych, takich jak nudności, wymioty i hipotensja tętnicza, obserwuje się bardzo często podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych, a te reakcje niepożądane wynikające z rozwoju sytuacji klinicznej niemożliwe jest odróżnić od reakcji niepożądanych spowodowanych zastosowaniem leku lub wynikłych wskutek przeprowadzenia blokady.

Częstotliwość reakcji niepożądanych klasyfikuje się następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000) oraz częstotliwość nieznana (niemożliwe do ustalenia na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

a Hipotensja tętnicza jest rzadsza u dzieci (> 1/100).

b Wymioty są bardzo częste u dzieci (> 1/10).

* Objawy te zazwyczaj występują w wyniku przypadkowego wstrzyknięcia do światła naczynia, przedawkowania lub szybkiego wchłaniania (patrz również sekcja „Przedawkowanie”).

Reakcje niepożądane związane z klasą leku

Poniżej wymienione reakcje niepożądane obejmują powikłania związane z techniką wykonywania znieczulenia niezależnie od typu zastosowanego leku znieczwienia miejscowego.

Powikłania neurologiczne

Neuropatia oraz zaburzenia funkcji rdzenia kręgowego (np. zespół tętnicy przedniej rdzeniowej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zespół ogona końskiego), które rzadko mogą prowadzić do trwałych skutków, były związane z znieczuleniem regionalnym niezależnie od typu zastosowanego leku znieczwienia miejscowego.

Po podaniu znieczwienia miejscowego do przestrzeni okołomiejchowrowej, szczególnie u kobiet w ciąży, rozprzestrzenienie się leku w kierunku głowy może czasem spowodować zespół Hornera, charakteryzujący się zwężeniem źrenic (miozą), opadnięciem powieki (ptozą) oraz brakiem potliwości (angiozą). Po zaprzestaniu podawania znieczwienia miejscowego objawy ustępują samorzutnie.

Całkowita blokada rdzenia kręgowego

Całkowita blokada rdzenia kręgowego może rozwinąć się po przypadkowym wstrzyknięciu dawki znieczwienia z przestrzeni okołomiejchowrowej do przestrzeni podpajęczynówkowej lub po podaniu bardzo dużej dawki leku do przestrzeni podpajęczynówkowej. Efekty związane z przedawkowaniem systemowym oraz przypadkowym wstrzyknięciem do światła naczynia mogą być poważne (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Toksykoza ogólnoustrojowa ostra

Toksykoza ogólnoustrojowa dotyczy głównie układu nerwowego i układu sercowo-naczyniowego. Wystąpienie takich reakcji jest spowodowane wysoką stężeniem leków znieczwienia miejscowego we krwi, co może być spowodowane przypadkowym wstrzyknięciem do światła naczynia, przedawkowaniem lub wyjątkowo szybkim wchłanianiem z obszarów silnie unaczynionych (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Objawy ze strony OUN są podobne przy stosowaniu wszystkich amidowych leków znieczwienia miejscowego, natomiast objawy ze strony serca zależą w większym stopniu od typu leku zarówno jakościowo, jak i ilościowo.

Toxyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy

Toxyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy przejawia się reakcją stopniową z objawami i oznakami nasilającymi się wraz ze stopniem ciężkości. Początkowo obserwuje się takie objawy jak zaburzenia wzroku lub słuchu, mrowienie wokół ust, zawroty głowy, zaciemnienie świadomości, mrowienie i parestezje. Niepełna artykulacja (dysartria), sztywność mięśni oraz drgawki mięśniowe są bardziej poważnymi objawami i mogą poprzedzać drgawki uogólnione. Nie należy mylić tych objawów z zachowaniem nerwicowym. Następnie może dojść do utraty przytomności i napadu drgawkowego typu wielkiego, który może trwać od kilku sekund do kilku minut. Podczas drgawek szybko rozwija się niedotlenienie i hiperkapnia z powodu zwiększonej aktywności mięśniowej, niedostatecznej wentylacji oraz możliwego pogorszenia funkcji oddechowej. W ciężkich przypadkach może nawet dojść do zatrzymania oddychania. Rozwój kwasicy oddechowej i metabolicznej, hiperkaliemii, hipokalcemii oraz niedotlenienia nasila i przedłuża toksyczne działanie leków znieczwienia miejscowego.

Wyzdrowienie zależy od rozprowadzenia leku znieczwienia miejscowego poza ośrodkowy układ nerwowy oraz jego dalszego metabolizmu i wydalania. Wyzdrowienie następuje szybko, z wyjątkiem przypadków, gdy lek został podany w bardzo dużych dawkach.

Toxyczne działanie na układ sercowo-naczyniowy

Toxyczne działanie na układ sercowo-naczyniowy jest zazwyczaj poważniejsze. W wyniku działania wysokich stężeń systemowych leków znieczwienia miejscowego może dojść do hipotensji tętniczej, bradykardii, arytmii a nawet zatrzymania serca. U ochotników podczas wewnątrzżylowego wlewu ropiwakainu obserwowano objawy osłabienia przewodnictwa i skurczu.

Objawy toksycznego działania leku na ośrodkowy układ nerwowy są zazwyczaj poprzednikiem toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy, o ile pacjent nie jest poddany znieczuleniu ogólnemu lub nie przyjmuje silnych środków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub barbiturany.

Wczesne objawy toksycznego działania leków znieczwienia miejscowego na organizm są zazwyczaj trudne do wykrycia u dzieci, ponieważ nie potrafią one adekwatnie opisać tych objawów (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Dzieci

Oczekuje się, że częstość, rodzaj i nasilenie reakcji niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych, z wyjątkiem hipotensji tętniczej, która występuje rzadziej u dzieci (< 1/10), oraz wymiotów, które występują częściej u dzieci (> 1/10).

Wczesne objawy toksycznego działania leków znieczwienia miejscowego na organizm są zazwyczaj trudne do wykrycia u dzieci, ponieważ nie potrafią one adekwatnie opisać tych objawów (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Leczenie ostrych toksycznych reakcji ogólnoustrojowych

Patrz sekcja „Przedawkowanie”.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Okres ważności po pierwszym otwarciu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być stosowany natychmiast. Jeżeli roztwór nie jest używany natychmiast, okresy i warunki przechowywania po otwarciu opakowania są odpowiedzialnością użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu. Nie mrozić. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Zasadowienie roztworu może spowodować wytrącenie osadu, ponieważ ropiwakaina słabo rozpuszcza się w pH powyżej 6,0.

Opakowanie.

10 ml w ampułkach szklanych, po 5 ampułek w blisterze, 1 blister w opakowaniu tekturowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

TOV „Yuriya-Farm”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 18030, obwód czerczeński, miasto Czerczyski, ul. Kozarska 108. Tel.: (044) 281-01-01.