RopilonG

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ROPILONG (ROPILONG)

Composizione:

Principio attivo: ropivacaina;

1 ml di soluzione contiene 7,93 mg di cloridrato di ropivacaina monoidrato, corrispondente a 7,5 mg di cloridrato di ropivacaina;

Eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico concentrato, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti per anestesia locale. Amidi.

Codice ATC N01B B09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. RopivonG – enantiomero puro, è un anestetico locale di tipo amidico che esercita sia effetto anestetico che analgesico. L'uso di dosi elevate determina un'anestesia chirurgica, mentre dosi più basse provocano un blocco sensoriale (analgesia) con un limitato e non progressivo blocco motorio.

Il meccanismo d'azione consiste nella riduzione reversibile della permeabilità della membrana delle fibre nervose agli ioni sodio. Di conseguenza, la velocità di depolarizzazione diminuisce e la soglia di eccitabilità aumenta. Ciò porta infine a un blocco locale degli impulsi nervosi.

Il tempo di insorgenza e la durata dell'anestesia locale dipendono dal sito di somministrazione. La durata dell'effetto non può essere prolungata aggiungendo vasocostrittori (ad esempio adrenalina [epinefrina]). Per ulteriori dettagli, vedere Tabella 1 nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Effetti farmacodinamici. RopivonG, in condizioni in vitro, ha mostrato un effetto inotropo negativo inferiore rispetto a levobupivacaina e bupivacaina.

La valutazione dell'effetto sul sistema cardiaco, effettuata in vivo in diversi studi sugli animali, ha dimostrato che RopivonG ha una tossicità cardiaca inferiore rispetto alla bupivacaina. Tale differenza è sia qualitativa che quantitativa.

RopivonG determina un allargamento minore del complesso QRS rispetto alla bupivacaina, e le alterazioni si manifestano a dosi maggiori di ropivacaina e levobupivacaina rispetto alla bupivacaina.

Gli effetti cardiovascolari diretti degli anestetici locali includono rallentamento della conduzione, inotropismo negativo e, infine, aritmia e arresto cardiaco.

In uno studio condotto su cani, in cui i farmaci sono stati somministrati per via endovenosa fino al collasso cardiovascolare, la rivascolarizzazione si è rivelata più facile e più efficace dopo somministrazione di RopivonG rispetto a levobupivacaina e bupivacaina, nonostante le concentrazioni plasmatiche libere di RopivonG fossero più elevate. Ciò indica un margine di sicurezza più ampio di RopivonG in caso di iniezione accidentale intravasale o sovradosaggio.

La sensibilità agli effetti tossici sistemici di RopivonG in pecore gravide non è risultata superiore a quella di pecore non gravide.

I volontari sani hanno tollerato molto bene la somministrazione endovenosa di RopivonG alle dosi massime tollerabili, manifestando sintomi attesi a carico del sistema nervoso centrale (SNC), e dimostrando un potenziale tossico significativamente inferiore a carico del sistema nervoso centrale e cardiovascolare rispetto alla bupivacaina. I sintomi a carico del SNC sono simili con l'uso di questi farmaci, ma con la bupivacaina insorgono a dosi e concentrazioni plasmatiche più basse e hanno una durata maggiore.

Effetti cardiovascolari indiretti (ipotensione arteriosa, bradicardia) possono svilupparsi dopo blocco epidurale, in relazione al grado di blocco simpatico associato, che tuttavia è meno pronunciato nei bambini.

L'ingresso in circolo di una grande quantità di farmaco determina rapidamente sintomi a carico del sistema nervoso centrale e cardiovascolare (vedi sezione «Sovradosaggio»).

L'esperienza clinica con questo medicinale indica un ampio indice terapeutico quando utilizzato alle dosi raccomandate.

Farmacocinetica.

RopivonG possiede un centro chirale ed è disponibile come enantiomero puro S-(–). RopivonG è un composto altamente liposolubile. Il valore di pKa di RopivonG è 8,1 e il coefficiente di ripartizione è 141 (25 °C n-ottanolo/tampone fosfato a pH 7,4). Tutti i metaboliti hanno attività anestetica locale, ma mostrano una potenza notevolmente inferiore e una durata d'azione più breve rispetto a RopivonG.

Assorbimento

RopivonG mostra un assorbimento completo e bifasico dallo spazio epidurale; le emivite delle due fasi sono rispettivamente di circa 14 minuti e 4 ore. L'assorbimento lento rappresenta il fattore limitante per l'eliminazione di RopivonG e spiega perché l'emivita terminale dopo somministrazione epidurale è maggiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa.

Distribuzione

Il valore medio del clearance plasmatico totale di RopivonG è di circa 440 ml/min, il clearance renale è di 1 ml/min, il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 47 litri, l'emivita terminale è di 1,8 ore dopo somministrazione endovenosa. Il coefficiente di estrazione epatica intermedio è di circa 0,4.

RopivonG si lega nel plasma sanguigno principalmente all'α1-acidoglicoproteina; la frazione non legata è di circa il 6%.

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di RopivonG allo stato stazionario è di 47 litri. Dopo infusione epidurale prolungata, si è osservato un aumento della concentrazione plasmatica totale di RopivonG e del suo metabolita PPX (pipicoloxylydide) correlato all'aumento postoperatorio dei livelli di α1-acidoglicoproteina. L'aumento della concentrazione plasmatica della frazione non legata e farmacologicamente attiva di RopivonG è stato molto inferiore rispetto all'aumento della concentrazione totale di RopivonG nel plasma. La concentrazione media della frazione non legata di PPX è risultata circa 7–9 volte superiore rispetto alla concentrazione media della frazione non legata di RopivonG dopo infusione epidurale prolungata fino a 72 ore.

RopivonG attraversa la placenta e si raggiunge uno stato di equilibrio tra madre e feto per quanto riguarda la frazione non legata di RopivonG. Il grado di legame alle proteine plasmatiche nel feto è inferiore rispetto a quello della madre, determinando una riduzione della concentrazione totale del farmaco nel plasma fetale.

Metabolismo

RopivonG viene metabolizzato principalmente nel fegato attraverso idrossilazione aromatica a 3-idrossi-RopivonG (catalizzata dal citocromo CYP1A2) e attraverso N-dealchilazione a PPX (catalizzata dal citocromo CYP3A4). PPX è un metabolita attivo. La soglia di concentrazione plasmatica tossica per il SNC della frazione non legata di PPX nei ratti è circa 12 volte superiore rispetto a quella di RopivonG non legato. PPX è un metabolita di scarsa rilevanza dopo somministrazione di dosi singole, ma rappresenta il principale metabolita dopo infusione epidurale prolungata.

Eliminazione

RopivonG ha una clearance epatica media e bassa. Pertanto, la sua eliminazione dovrebbe dipendere dalla concentrazione plasmatica delle frazioni non legate. L'aumento postoperatorio dell'α1-acidoglicoproteina determina una riduzione della frazione non legata grazie all'aumento del legame proteico. Come dimostrato in studi su bambini e adulti, ciò porta a una riduzione del clearance totale, causando un aumento della concentrazione totale nel plasma. Il clearance della frazione non legata di RopivonG rimane invariato, come indicato dalla stabilità delle concentrazioni della frazione non legata durante le infusioni postoperatorie. Pertanto, gli effetti farmacodinamici e la tossicità sono correlati alla frazione non legata nel plasma.

Dopo somministrazione endovenosa, l'86% della dose viene escreto nelle urine, di cui solo circa l'1% in forma inalterata. Il principale metabolita è il 3-idrossi-RopivonG (circa il 37%), che viene escretato principalmente nelle urine sotto forma di coniugato. L'escrezione del 4-idrossi-RopivonG, del metabolita N-dealchilato (PPX) e del metabolita 4-idrossi-dealchilato è di circa l'1–3% della dose. Il 3-idrossi-RopivonG coniugato e non coniugato è presente nel plasma a concentrazioni facilmente rilevabili.

Un profilo metabolico simile è stato osservato nei bambini di età superiore a 1 anno.

L'insufficienza renale ha un effetto trascurabile o nullo sulla farmacocinetica di RopivonG. Il clearance renale di PPX è significativamente correlato al clearance della creatinina. L'assenza di correlazione tra l'esposizione totale, espressa come AUC, e il clearance della creatinina indica che, oltre all'escrezione renale, il clearance totale di PPX include un'eliminazione non renale. Alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa possono avere un'esposizione aumentata a PPX a causa di una ridotta eliminazione non renale. Poiché l'effetto tossico di PPX sul sistema nervoso centrale (SNC) è inferiore rispetto a quello di RopivonG, le conseguenze cliniche di tale effetto durante trattamenti di breve durata sono considerate trascurabili. Non sono stati condotti studi in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti regolarmente a dialisi.

Uso in pediatria

La farmacocinetica di RopivonG si basa sull'analisi dei dati di una popolazione combinata ottenuti da sei studi che hanno coinvolto 192 bambini di età compresa tra 0 e 12 anni.

Nei primi anni di vita, il clearance della frazione non legata di RopivonG e di PPX dipende dal peso corporeo e dall'età del bambino. L'effetto dell'età è interpretato considerando la maturazione della funzione epatica; il clearance normalizzato per peso corporeo raggiunge il massimo tra 1 e 3 anni. Il clearance della frazione non legata di RopivonG aumenta da 2,4 l/ora/kg nei neonati e da 3,6 l/ora/kg nei lattanti di 1 mese a circa 8–16 l/ora/kg nei bambini di 6 mesi.

Inoltre, il volume di distribuzione della frazione non legata di RopivonG, normalizzato per peso corporeo, aumenta con l'età e raggiunge il massimo a 2 anni. Il volume di distribuzione della frazione non legata di RopivonG aumenta da 22 l/kg nei neonati e da 26 l/kg nei lattanti di 1 mese a 42–66 l/kg nei lattanti di 6 mesi.

L'emivita di RopivonG è più lunga: 5–6 ore nei neonati e nei lattanti di 1 mese, rispetto a 3 ore nei bambini di età superiore.

L'emivita di PPX è ancora maggiore: circa 43 ore nei neonati e 26 ore nei lattanti di 1 mese, rispetto a 15 ore nei bambini di età superiore.

A causa dell'immaturità della funzione epatica, l'esposizione sistemica è maggiore nei neonati e leggermente maggiore nei lattanti di 1–6 mesi rispetto ai bambini più grandi. Le raccomandazioni posologiche per l'infusione epidurale prolungata compensano parzialmente questa differenza.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

RopilonG 7,5 mg/ml e 10 mg/ml è indicato negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni per l'anestesia in interventi chirurgici:

• anestesia epidurale in interventi chirurgici, compresa il taglio cesareo;
• blocco dei nervi maggiori;
• blocco dei nervi periferici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al ropivacaíno o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• ipersensibilità ad altri anestetici locali di tipo amidico;
• controindicazioni generali relative all'anestesia epidurale o regionale, indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato;
• non utilizzare per anestesia regionale intravenosa;
• non utilizzare per anestesia paracervicale in ostetricia;
• non utilizzare per anestesia epidurale in pazienti con ipovolemia.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

RopilonG deve essere usato con cautela in associazione con farmaci strutturalmente simili agli anestetici locali, cioè antiaritmici di classe IB, come lidocaina e mexiletina, poiché i loro effetti tossici sono additivi. L'uso contemporaneo di RopilonG con anestetici generali o oppioidi può potenziare gli effetti indesiderati di entrambi i farmaci.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra ropivacaíno e antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone), tuttavia si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante (vedere anche il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Il citocromo P450 (CYP) 1A2 è coinvolto nella formazione del 3-idrossi-ropivacaíno, il metabolita principale. In condizioni in vivo, la clearance plasmatica del ropivacaíno è diminuita fino al 77% quando somministrato contemporaneamente a fluvoxamina, un inibitore selettivo e potente del CYP1A2. Pertanto, l'uso concomitante di inibitori potenti del CYP1A2, come fluvoxamina ed enoxacina, con ropivacaíno può causare un'interazione metabolica che porta a un aumento della sua concentrazione plasmatica. Di conseguenza, si deve evitare l'uso prolungato di ropivacaíno in pazienti trattati contemporaneamente con inibitori potenti del CYP1A2 (vedere anche il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

In condizioni in vivo, la clearance plasmatica del ropivacaíno è diminuita del 15% quando somministrato contemporaneamente a ketoconazolo, un inibitore selettivo e potente del CYP3A4. Tuttavia, l'inibizione di questo isoenzima è probabilmente priva di rilevanza clinica.

In condizioni in vitro, il ropivacaíno è un inibitore competitivo del CYP2D6, ma è poco probabile che inibisca questo isoenzima alle concentrazioni plasmatiche clinicamente raggiungibili.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'anestesia regionale deve essere sempre praticata da personale esperto in un ambiente adeguatamente attrezzato. Devono essere immediatamente disponibili apparecchiature e farmaci necessari per il monitoraggio e per le misure di rianimazione d'emergenza.

I pazienti sottoposti a blocchi del plesso brachiale devono trovarsi in condizioni ottimali; prima di eseguire il blocco, deve essere inserito un catetere endovenoso. Il medico responsabile deve adottare tutte le precauzioni necessarie per evitare l'iniezione intravascolare del farmaco (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e deve essere adeguatamente preparato e conoscere la diagnosi e il trattamento degli effetti indesiderati / sovradosaggio, della tossicità sistemica e di altre complicanze (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Una di queste complicanze è l'iniezione accidentale del farmaco nello spazio subaracnoideo, che può causare un blocco spinale elevato con apnea e ipotensione arteriosa. Le convulsioni si verificano più frequentemente dopo blocchi del plesso brachiale ed epidurali e possono essere conseguenza di un'iniezione intravascolare accidentale del farmaco o di un rapido assorbimento del farmaco dal sito di iniezione.

L'applicazione di una dose eccessiva del farmaco iniettata nello spazio subaracnoideo può causare un blocco spinale generale (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

È necessaria cautela per evitare iniezioni del farmaco in aree infiammate.

Quando si somministra il medicinale RopilonG mediante iniezione intra-articolare, si raccomanda di prestare attenzione in caso di sospetta recente lesione intra-articolare estesa o in presenza di ampie superfici aperte all'interno dell'articolazione, create durante procedure chirurgiche, poiché ciò potrebbe accelerare l'assorbimento e portare a un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco.

Effetti sul sistema cardiovascolare

L'anestesia epidurale può causare ipotensione arteriosa e bradicardia. Il rischio di questi effetti può essere ridotto, ad esempio, mediante l'uso di agenti vasocostrittori. L'ipotensione arteriosa deve essere trattata rapidamente con simpaticomimetici somministrati per via endovenosa, ripetendo la somministrazione se necessario.

I pazienti trattati con farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone) devono essere attentamente monitorati. Inoltre, può essere necessario un monitoraggio ECG a causa della possibile comparsa di effetti additivi cardiaci.

Sono stati riportati casi rari di arresto cardiaco durante l'uso di ropivacaina per anestesia epidurale o per blocchi nervosi periferici, specialmente dopo un'iniezione intravascolare accidentale non intenzionale in pazienti anziani o con patologie cardiache concomitanti. In alcuni casi, la rianimazione si è rivelata difficoltosa. In caso di arresto cardiaco, potrebbero essere necessarie manovre di rianimazione prolungate per ottenere un esito positivo.

Blocchi nell'area della testa e del collo

Alcune procedure con anestetici locali, come le iniezioni nell'area della testa e del collo, possono essere associate a una frequenza maggiore di reazioni avverse gravi, indipendentemente dal tipo di anestetico locale utilizzato.

Blocchi estesi dei nervi periferici

I blocchi estesi dei nervi periferici possono richiedere l'uso di grandi volumi di anestetico locale in aree fortemente vascolarizzate, spesso prossime a vasi sanguigni di grandi dimensioni, dove esiste un rischio aumentato di iniezione intravascolare e/o di rapido assorbimento sistemico, che può causare alte concentrazioni plasmatiche.

Ipersensibilità

Deve essere considerata la possibilità di ipersensibilità crociata quando il farmaco viene utilizzato insieme ad altri anestetici locali di tipo amidico (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Ipovolemia

Nei pazienti con ipovolemia, durante l'anestesia epidurale, indipendentemente dal tipo di anestetico locale utilizzato, può svilupparsi un’ipotensione arteriosa improvvisa e grave per qualsiasi motivo (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con stato generale compromesso

I pazienti con stato generale compromesso dovuto all'età avanzata o a fattori concomitanti come blocco atrioventricolare parziale o completo di II o III grado, malattie epatiche progressive o gravi alterazioni della funzionalità renale richiedono particolare attenzione, anche se spesso a questi pazienti è indicata l'anestesia regionale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica e renale

La ropivacaina viene metabolizzata nel fegato; pertanto, il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con gravi malattie epatiche: a causa di un’eliminazione più lenta, potrebbe essere necessaria una riduzione delle dosi ripetute. Generalmente non è necessario modificare la dose nei pazienti con alterata funzionalità renale quando il farmaco viene utilizzato per somministrazione singola o terapia a breve termine.

L'acidosi e le ridotte concentrazioni di proteine plasmatiche, spesso osservate nei pazienti con insufficienza renale cronica, aumentano il rischio di tossicità sistemica.

Questo rischio deve essere preso in considerazione anche in caso di alimentazione insufficiente del paziente o se il paziente è stato trattato per shock ipovolemico.

Porfiria acuta

RopilonG, soluzione iniettabile o per infusione, può provocare lo sviluppo di porfiria; pertanto, deve essere somministrato ai pazienti con porfiria acuta solo in assenza di alternative sicure.

Nei pazienti sensibili devono essere adottate adeguate misure precauzionali.

Condrolisi

Dopo l'immissione in commercio della ropivacaina, sono stati riportati casi di condrolisi in pazienti sottoposti a infusione prolungata del farmaco durante anestesia locale intra-articolare. La condrolisi è stata segnalata principalmente a livello dell'articolazione della spalla. A causa della presenza di diversi fattori scatenanti e di dati scientifici contrastanti sul meccanismo d'azione della ropivacaina, non è stato stabilito un rapporto causale. L'infusione intra-articolare prolungata non è un metodo di somministrazione approvato per il medicinale RopilonG.

Uso prolungato del farmaco

Si deve evitare l'uso prolungato della ropivacaina in pazienti trattati con potenti inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina ed enoxacina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini

A causa dell'immaturità di alcuni organi e funzioni metaboliche, i neonati possono richiedere particolare attenzione. Le ampie fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina osservate durante studi clinici nei neonati suggeriscono un rischio aumentato di tossicità sistemica, specialmente durante infusione epidurale prolungata. Le raccomandazioni sulla posologia nei neonati si basano su dati clinici limitati. Nei neonati, a causa di un’eliminazione più lenta del farmaco, è necessario un monitoraggio regolare per la possibile comparsa di tossicità sistemica (ad esempio, monitorando i segni di tossicità sul SNC, i parametri ECG, la saturazione periferica di ossigeno) e di neurotossicità locale (ad esempio, un periodo prolungato di recupero), che deve continuare anche dopo la fine dell'infusione.

Non sono stati riportati casi di utilizzo di concentrazioni più elevate (superiori a 5 mg/ml) del farmaco nei bambini.

• La sicurezza e l'efficacia dell'uso di ropivacaina alle concentrazioni di 7,5 mg/ml e 10 mg/ml nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite.
• La sicurezza e l'efficacia dell'uso di ropivacaina alla concentrazione di 2 mg/ml per blocchi regionali nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite.
• La sicurezza e l'efficacia dell'uso di ropivacaina alla concentrazione di 2 mg/ml per blocchi nervosi periferici nei neonati (di età inferiore a 1 anno) non sono state stabilite.

Eccipienti

Questo medicinale contiene 0,148 mmol (o 3,4 mg) di sodio per dose da 1 ml, cioè praticamente privo di sodio.

Questo medicinale contiene 14,8 mmol (o 340 mg) di sodio per dose da 100 ml. Si deve prestare cautela nell'uso in pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Uso durante la gravidanza

Oltre ai dati sull'uso epidurale del farmaco in ambito ostetrico, non esistono dati sufficienti sull'uso del farmaco in donne in gravidanza. I dati ottenuti da studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti del farmaco sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

Non sono stati riportati casi di somministrazione spinale del farmaco durante il parto cesareo.

Uso durante l’allattamento

Attualmente non è noto se la ropivacaina passi nel latte materno.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono disponibili dati. A seconda della dose, gli anestetici locali, oltre all'effetto anestetico diretto, possono avere un lieve impatto sulle funzioni psichiche e sulla coordinazione, anche in assenza di tossicità evidente sul SNC, e possono temporaneamente ridurre l'attività motoria e l'attenzione.

Modalità e dosi di somministrazione.

RopilonG deve essere somministrato soltanto da medici esperti nell'esecuzione dell'anestesia regionale o sotto la loro supervisione.

Per ottenere un adeguato grado di anestesia, è necessario utilizzare le dosi minime efficaci del medicinale.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate del farmaco; la posologia deve essere adattata in base al grado di blocco richiesto e alle condizioni generali del paziente.

L'anestesia per interventi chirurgici richiede generalmente dosi elevate e concentrazioni più alte rispetto al trattamento analgesico del dolore acuto, per il quale di norma si raccomanda una concentrazione di 2 mg/ml. Tuttavia, per infiltrazioni intra-articolari è raccomandata una concentrazione di 7,5 mg/ml.

Tabella 1

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni

È importante prestare particolare attenzione per prevenire iniezioni intravascolari accidentali. Prima e durante l'iniezione della dose totale si raccomanda di eseguire con attenzione la prova di aspirazione. La dose totale deve essere iniettata lentamente, con una velocità di 25-50 mg/min oppure in dosi frazionate, monitorando costantemente le condizioni del paziente. Per l'amministrazione epidurale si raccomanda di iniettare una dose test di 3-5 ml di xilocaïna con adrenalina. Un'iniezione accidentale intravascolare può causare, ad esempio, un aumento transitorio della frequenza cardiaca, mentre un'iniezione intratecale accidentale può provocare segni di blocco spinale. In caso di comparsa di sintomi di intossicazione, l'amministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Nel corso di blocchi epidurali per interventi chirurgici si utilizzano dosi singole fino a 250 mg di ropivacaïna, ben tollerate.

Nel blocco del plesso brachiale mediante somministrazione di 40 ml del farmaco RopilonG con concentrazione di 7,5 mg/ml, le concentrazioni massime di ropivacaïna nel plasma di alcuni pazienti possono avvicinarsi al livello a cui sono stati descritti lievi sintomi di tossicità del farmaco sul sistema nervoso centrale. Pertanto non si raccomanda l'uso di dosi superiori a 40 ml del farmaco RopilonG con concentrazione di 7,5 mg/ml (300 mg di ropivacaïna).

Nel caso di infusione prolungata o di iniezioni bolus ripetute, si deve tenere conto del rischio di raggiungimento di concentrazioni tossiche nel plasma o di lesione del nervo locale. Dosi totali fino a 675 mg di ropivacaïna somministrate entro 24 ore sono state ben tollerate da pazienti adulti durante l'anestesia per interventi chirurgici e per il controllo del dolore postoperatorio. Una buona tollerabilità è stata osservata anche negli adulti con infusione epidurale prolungata dopo intervento chirurgico per un periodo fino a 72 ore con velocità di infusione fino a 28 mg/ora. In un numero limitato di pazienti, la somministrazione di dosi più elevate del farmaco (fino a 800 mg/giorno) è stata associata a un numero relativamente ridotto di reazioni indesiderate.

Controllo del dolore postoperatorio. Il blocco viene effettuato prima dell'intervento chirurgico mediante somministrazione del farmaco RopilonG 10 mg/ml o 7,5 mg/ml oppure dopo l'intervento chirurgico mediante somministrazione epidurale bolus del farmaco RopilonG 7,5 mg/ml. L'analgesia viene mantenuta mediante infusione epidurale del farmaco RopilonG 2 mg/ml. Studi clinici hanno dimostrato che un'infusione con velocità di 6-14 ml (12-28 mg) all'ora fornisce generalmente un'adeguata anestesia in caso di dolore postoperatorio moderato o intenso, con blocco motorio lieve e non progressivo nella maggior parte dei casi. La durata massima del blocco epidurale è di 3 giorni. Tuttavia, si raccomanda un monitoraggio attento dell'effetto analgesico del farmaco per rimuovere il catetere non appena lo stato del dolore lo permette. Questa tecnica consente di ridurre in modo significativo la necessità di analgesici oppioidi aggiuntivi.

Sono stati condotti anche studi clinici in cui la ropivacaïna alla dose di 2 mg/ml è stata utilizzata da sola o in combinazione con fentanil (1-4 mcg/ml) per 72 ore come infusione epidurale per il controllo del dolore postoperatorio. La ropivacaïna 2 mg/ml (6-14 mg/ora) ha garantito un adeguato controllo del dolore nella maggior parte dei pazienti. La combinazione di ropivacaïna con fentanil ha fornito un miglior controllo del dolore, ma ha causato effetti indesiderati da oppioidi.

Nel parto cesareo, l'applicazione epidurale di ropivacaïna con concentrazione superiore a 7,5 mg/ml o l'applicazione spinale non sono state documentate.

Nel caso di blocco prolungato dei nervi periferici mediante infusione prolungata o iniezioni ripetute, si deve considerare il rischio di raggiungere concentrazioni tossiche del farmaco nel plasma o di causare lesioni neurologiche locali. Negli studi clinici, il blocco del nervo femorale prima dell'intervento chirurgico è stato ottenuto mediante somministrazione di 300 mg di ropivacaïna con concentrazione di 7,5 mg/ml, mentre il blocco intercostale è stato ottenuto mediante somministrazione di 225 mg di ropivacaïna con concentrazione di 7,5 mg/ml. Successivamente l'analgesia è stata mantenuta con somministrazione di ropivacaïna alla dose di 2 mg/ml. Velocità di infusione o iniezioni periodiche di 10-20 mg/ora per 48 ore hanno garantito un'adeguata analgesia ed erano ben tollerate.

La ropivacaïna alle dosi di 7,5 e 10 mg/ml può esercitare effetti tossici sistemici e sul sistema nervoso centrale nei bambini. Pertanto, per l'uso in questi pazienti, è preferibile la concentrazione più bassa del farmaco (2 mg/ml).

Le indicazioni sulle dosi del farmaco per il blocco periferico in neonati e bambini rappresentano una base metodologica per l'uso del farmaco in bambini senza malattie gravi. Per i bambini con malattie gravi si raccomanda l'uso di dosi più basse e un monitoraggio attento.

L'uso di ropivacaïna in neonati prematuri non è stato documentato.

È importante prestare maggiore attenzione per prevenire iniezioni intravascolari accidentali. Prima e durante l'iniezione della dose totale si raccomanda di eseguire con attenzione la prova di aspirazione. Durante l'amministrazione del farmaco si deve osservare attentamente la funzione vitale del paziente. In caso di comparsa di segni di tossicità, l'amministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Quando si usano dosi calcolate, si raccomanda di frazionare la dose totale indipendentemente dalla via di somministrazione del farmaco.

L'iniezione epidurale caudale di ropivacaïna alla dose di 2 mg/ml garantisce un adeguato controllo del dolore postoperatorio al di sotto del livello T12 nella maggior parte dei bambini, quando la dose di 2 mg/kg viene somministrata in un volume di 1 ml/kg. Il volume dell'iniezione epidurale caudale può essere aggiustato per controllare l'estensione del blocco sensoriale. Dosi del farmaco fino a 3 mg/kg compresi, con concentrazione di ropivacaïna di 3 mg/ml, sono state utilizzate in modo sicuro in bambini di età superiore ai 4 anni.

L'esperienza con blocchi caudali in bambini con peso corporeo superiore a 25 kg è limitata.

Bambini.

Il medicinale è utilizzato nella pratica pediatrica.

Indicazioni per l'uso e lo smaltimento

RopilonG, soluzione iniettabile, non contiene conservanti ed è destinato esclusivamente all'uso singolo. I residui della soluzione devono essere smaltiti. La confezione non aperta non deve essere sottoposta a sterilizzazione ripetuta.

Prima dell'uso, il medicinale deve essere ispezionato visivamente. Utilizzare solo soluzioni chiare in confezioni integre.

Sovradosaggio.

Tossicità

Sono stati riportati casi di convulsioni dopo iniezioni intravascolari accidentali durante blocchi del plesso brachiale e altri blocchi periferici.

Dopo somministrazione spinale non ci si aspetta lo sviluppo di tossicità sistemica, poiché in questo caso viene utilizzata una bassa dose del farmaco. L'applicazione intratecale di una dose molto elevata del farmaco può causare un blocco spinale totale, che a sua volta porterà a un grave depressione cardiovascolare e insufficienza respiratoria.

Sintomi

Le reazioni tossiche sistemiche riguardano principalmente il sistema nervoso centrale e il sistema cardiovascolare. Le iniezioni intravascolari accidentali di anestetici locali possono causare reazioni tossiche sistemiche immediate (da pochi secondi a pochi minuti). In caso di sovradosaggio, la tossicità sistemica si manifesta più tardi (15-60 minuti dopo l'iniezione) a causa dell'aumento più lento della concentrazione dell'anestetico locale nel sangue.

Trattamento

In caso di comparsa di segni di tossicità sistemica acuta, l'uso di anestetici locali deve essere immediatamente interrotto. I sintomi che interessano il SNC (convulsioni e depressione del SNC) devono essere trattati immediatamente con un'adeguata assistenza respiratoria, mantenendo una buona ventilazione, ossigenazione, circolazione e somministrazione di un anticonvulsivante. Si deve sempre garantire l'erogazione di ossigeno e, se necessario, eseguire la ventilazione artificiale. Se le convulsioni non cessano spontaneamente entro 15-20 secondi, al paziente deve essere somministrato tiopentale sodico per via endovenosa alla dose di 1-3 mg/kg per garantire una ventilazione adeguata oppure diazepam 0,1 mg/kg per via endovenosa (effetto più lento). Convulsioni prolungate mettono a rischio la respirazione e l'ossigenazione del paziente. L'iniezione di un miorilassante (ad esempio succinilcolina alla dose di 1 mg/kg) crea condizioni più favorevoli per garantire la ventilazione e l'ossigenazione del paziente, ma richiede esperienza nell'intubazione endotracheale e ventilazione artificiale.

In caso di arresto circolatorio, si deve immediatamente iniziare la rianimazione cardiopolmonare. Mantenere un adeguato livello di ossigenazione, ventilazione polmonare e circolazione, nonché il trattamento dell'acidosi, è di grande importanza.

In caso di depressione della funzione cardiaca (bassa pressione arteriosa/bradicardia), si deve considerare l'opportunità di un trattamento appropriato con somministrazione endovenosa di liquidi, vasopressore (ad esempio, ephedrina endovenosa alla dose di 5-10 mg, ripetibile ogni 2-3 minuti), cronotropo e/o inotropo. Nei bambini, si devono utilizzare dosi appropriate in base all'età e al peso corporeo.

In caso di arresto cardiaco, il raggiungimento di un risultato positivo può richiedere interventi di rianimazione prolungati.

Nel trattamento dei sintomi di tossicità nei bambini, si devono utilizzare dosi appropriate in base all'età e al peso corporeo.

Effetti indesiderati

Il profilo degli effetti indesiderati del medicinale RopilonG è simile a quello di altri anestetici locali di tipo amidico a lunga durata. Durante gli studi clinici è stata registrata una vasta quantità di sintomi che possono svilupparsi indipendentemente dal tipo di anestetico locale utilizzato e che spesso rappresentano effetti fisiologici derivanti dal blocco nervoso e dalla situazione clinica instauratasi. Gli effetti indesiderati causati dall'uso del medicinale sono difficili da distinguere dagli effetti fisiologici dovuti al blocco nervoso e al blocco simpatico, nonché da manifestazioni direttamente legate alla puntura con ago (ad esempio ematoma spinale, cefalea post-puntura dello spazio durale, meningite ed ascesso epidurale). Molti degli eventi avversi più comuni, come nausea, vomito e ipotensione arteriosa, si verificano molto frequentemente durante l'anestesia e gli interventi chirurgici; pertanto non è possibile distinguere chiaramente se tali reazioni siano dovute all'evolversi della situazione clinica, all'uso del medicinale o alla procedura di blocco.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

a L’ipotensione arteriosa è meno comune nei bambini (> 1/100).

b Il vomito è molto comune nei bambini (> 1/10).

* Questi sintomi si verificano generalmente in seguito a somministrazione intravascolare accidentale del farmaco, sovradosaggio o rapido assorbimento (vedere anche la sezione «Sovradosaggio»).

Reazioni avverse associate alla classe del farmaco

Le reazioni avverse riportate di seguito includono complicanze legate alla tecnica di anestesia, indipendentemente dal tipo di anestetico locale utilizzato.

Complicanze neurologiche

Neuropatie e disfunzioni del midollo spinale (ad esempio, sindrome dell’arteria spinale anteriore, aracnoidite, sindrome della cauda equina), che raramente possono portare a conseguenze irreversibili, sono state associate all’anestesia regionale indipendentemente dal tipo di anestetico locale utilizzato.

Dopo la somministrazione epidurale di anestetico locale, specialmente in donne gravide, una diffusione craniale dell’anestetico locale può talvolta causare la sindrome di Horner, caratterizzata da miosi, ptosi e anidrosi. I sintomi regrediscono spontaneamente dopo l’interruzione dell’anestesia locale.

Blocco spinale totale

Un blocco spinale totale può svilupparsi in seguito a un accidentale iniezione intratecale di una dose epidurale o all’uso di una dose spinale eccessivamente elevata del farmaco. Gli effetti di un sovradosaggio sistemico e di iniezioni intravascolari accidentali possono essere gravi (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

Tossicità sistemica acuta

Le reazioni tossiche sistemiche riguardano principalmente il sistema nervoso centrale e il sistema cardiovascolare. L’insorgenza di tali reazioni è determinata da elevate concentrazioni ematiche di anestetici locali, che possono essere causate da un’iniezione intravascolare accidentale, da un sovradosaggio o da un assorbimento eccezionalmente rapido da aree altamente vascolarizzate (vedere anche la sezione «Informazioni importanti sull’uso del farmaco»).

I sintomi a carico del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre i sintomi cardiaci dipendono maggiormente dal tipo di farmaco sia quantitativamente che qualitativamente.

Tossicità sul sistema nervoso centrale

La tossicità sul sistema nervoso centrale si manifesta come una reazione graduale con sintomi e segni che aumentano di gravità. I primi sintomi comprendono disturbi visivi o uditivi, intorpidimento intorno alla bocca, vertigini, offuscamento della coscienza, formicolio e pararestesie. Disartria, rigidità muscolare e movimenti convulsivi sono sintomi più gravi e possono precedere convulsioni generalizzate. Questi segni non devono essere confusi con comportamenti nevrotici. Successivamente può verificarsi perdita di coscienza e crisi epilettica generalizzata, che possono durare da alcuni secondi a diversi minuti. Durante le convulsioni si sviluppano rapidamente ipossia e ipercapnia a causa dell’aumentata attività muscolare, ventilazione inadeguata e possibile peggioramento della funzione respiratoria. Nei casi gravi può addirittura verificarsi arresto respiratorio. Lo sviluppo di acidosi respiratoria e metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia e carenza di ossigeno amplificano e prolungano l’effetto tossico degli anestetici locali.

La risoluzione dipende dalla distribuzione dell’anestetico locale al di fuori del sistema nervoso centrale e dal successivo metabolismo ed escrezione. La risoluzione avviene rapidamente, tranne nei casi in cui il farmaco è stato somministrato in quantità molto elevate.

Tossicità sul sistema cardiovascolare

La tossicità sul sistema cardiovascolare è generalmente più grave. A seguito di alte concentrazioni sistemiche di anestetici locali possono svilupparsi ipotensione arteriosa, bradicardia, aritmie e persino arresto cardiaco. In volontari sani, l’infusione endovenosa di ropivacaina ha causato segni di depressione della conduzione e della contrattilità cardiaca.

I segni di tossicità sul sistema nervoso centrale sono generalmente precursori della tossicità cardiovascolare, a meno che il paziente non sia sottoposto ad anestesia generale o non sia sotto l’effetto di potenti sedativi come benzodiazepine o barbiturici.

I primi segni di tossicità degli anestetici locali sono generalmente difficili da riconoscere nei bambini, poiché questi non sono in grado di descrivere adeguatamente tali sintomi (vedere anche la sezione «Informazioni importanti sull’uso del farmaco»).

Bambini

Si prevede che frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini siano simili a quelle negli adulti, ad eccezione dell’ipotensione arteriosa, che si verifica meno frequentemente nei bambini (< 1/10), e del vomito, che si verifica più frequentemente nei bambini (> 1/10).

I primi segni di tossicità degli anestetici locali sono generalmente difficili da riconoscere nei bambini, poiché questi non sono in grado di descrivere adeguatamente tali sintomi (vedere anche la sezione «Informazioni importanti sull’uso del farmaco»).

Trattamento della tossicità sistemica acuta

Vedere la sezione «Sovradosaggio».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 3 anni.

Durata della conservazione dopo la prima apertura

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata subito, i tempi e le condizioni di conservazione dopo l’apertura del contenitore sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

L’alcalinizzazione della soluzione può causare precipitazione, poiché la ropivacaina è scarsamente solubile a pH superiore a 6,0.

Confezione.

10 ml in fiale di vetro, 5 fiale in una confezione blister, 1 confezione blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Farm».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Ucraina, 18030, Oblast’ di Cerkasy, città di Cerkasy, via Kobzars’ka, 108. Tel.: (044) 281-01-01.