Rinvoq®

INSTRUKCJA LEKARSKA DO STOSOWANIA ŚRODKA MEDYCZNEGO RINVOQ®

Skład:

substancja czynna: upadacytybib;

1 tabletka zawiera odpowiadające 15 mg upadacytybibu półwodrzego hemihydrazu upadacytybibu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, manitol, kwas winowy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, poliwinylowy alkohol, makrogol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), czarny tlenek żelaza (E 172), czerwony tlenek żelaza (E 172).

Postać lekowa. Tabletki powlekane o działaniu przedłużonym.

Główne właściwości fizykochemiczne: wydłużone, dwuwypukłe tabletki fioletowego koloru z oznaczeniem tłoczonym „a15” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki immunosupresyjne, inhibitory kinazy związanego z Janusem (JAK). Kod ATC L04A F03.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Upadacytyb to selektywny i odwracalny inhibitor kinazy Janusa (Janus-associated kinase (JAK)). Kinazy Janusa to enzymy wewnątrzkomórkowe uczestniczące w przekazywaniu sygnału cytokin lub czynników wzrostu i zaangażowane w szereg procesów komórkowych, w tym reakcje zapalne, hematopoezę oraz nadzór immunologiczny. Rodzina enzymów JAK składa się z czterech izoform: JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, które działają parami w celu fosforylacji i aktywacji sygnałowych transduktorów oraz aktywatorów transkrypcji (signal transducers and activators of transcription (STAT)). Ta fosforylacja z kolei moduluje ekspresję genów i funkcje komórkowe. Enzym JAK1 odgrywa istotną rolę w przekazywaniu sygnałów od cytokin zapalnych, podczas gdy JAK2 jest ważny dla dojrzewania erytrocytów, a sygnały pochodzące od JAK3 odgrywają rolę w nadzorze immunologicznym i funkcji limfocytów.

W badaniach z hodowlami komórek ludzkich wykazano, że upadacytyb w sposób dominujący hamuje przekazywanie sygnałów przez JAK1 lub JAK1/3 z wyższą funkcjonalną selektywnością niż względem receptorów cytokin, które przekazują sygnał przez pary JAK2. Rozwój zapalenia skóry atopowego jest warunkowany przez cytokiny prozapalne (w tym IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 oraz IFN-γ), które przekazują sygnał przez ścieżkę JAK1. Hamowanie JAK1 przez upadacytyb zmniejsza przekazywanie sygnału od wielu mediatorów, które powodują objawy i objawy zapalenia skóry atopowego, takie jak zmiany egzematyczne skóry i świąd. Cytokiny prozapalne (głównie IL-6, IL-7, IL-15 oraz IFN-γ) przekazują sygnał drogą JAK1 i są zaangażowane w patologię zapalnych chorób jelit. Hamowanie JAK1 przez upadacytyb moduluje przekazywanie sygnałów cytokin zależnych od JAK, które warunkują nasilenie stanu zapalnego oraz objawy i objawy zapalnych chorób jelit.

Hamowanie fosforylacji STAT3 indukowanej interleukiną IL-6 oraz STAT5 indukowanej IL-7

U zdrowych ochotników podanie upadacytybu (w postaci o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej) powodowało zależne od dawki i stężenia hamowanie fosforylacji STAT3 indukowanej IL-6 (JAK1/JAK2) oraz STAT5 indukowanej IL-7 (JAK1/JAK3) we krwi całkowitej. Maksymalne hamowanie obserwowano 1 godzinę po podaniu leku, a na końcu przedziału między dawkami wskaźnik hamowania wracał do poziomu wyjściowego.

Limfocyty

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów podczas leczenia upadacytybem do 36 tygodnia obserwowano niewielkie przejściowe zwiększenie średniej bezwzględnej liczby limfocytów w porównaniu z poziomem wyjściowym, a dalsze leczenie wiązało się z postępowym zmniejszaniem liczby limfocytów z pełnym lub niemal pełnym powrotem do poziomu wyjściowego.

Wysokoobciążający białko C-reaktywne

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów podczas leczenia upadacytybem obniżenie średniego stężenia wysokoobciążającego białka C-reaktywnego w porównaniu z poziomem wyjściowym obserwowano już w 1. tygodniu leczenia i utrzymywało się przez cały okres leczenia.

Badania szczepień

Wpływ upadacytybu na odpowiedź humoralną po podaniu rekombinowanego szczepionu przeciwwirusowego ospy oczekującej z adiuwantem opartym na glikoproteinie E oceniano u 93 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych stabilnie upadacytybem w dawce 15 mg. 98% pacjentów przyjmowało jednocześnie metotreksat. Na początku badania 49% pacjentów przyjmowało kortykosteroidy doustne. Podstawowym punktem końcowym była frakcja pacjentów z odpowiedzią humoralną, zdefiniowaną jako ≥ 4-krotne zwiększenie stężenia miana antyciał anty-glikoproteiny E w stosunku do wartości przed szczepieniem, w 16. tygodniu (4 tygodnie po podaniu 2. dawki szczepionki). Szczepienie wywołało odpowiednią odpowiedź humoralną u 79/90 (88% (95% przedział ufności (CI): 81,0, 94,5)) pacjentów leczonych upadacytybem 15 mg przez 16 tygodni.

Wpływ upadacytybu na odpowiedź humoralną po podaniu inaktywowanej koniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (13-walencyjnej, adsorbowanej) oceniano u 111 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych stabilnie upadacytybem w dawce 15 mg (n = 87) lub 30 mg (n = 24). 97% pacjentów (n = 108) przyjmowało jednocześnie metotreksat. Szczepienie wywołało odpowiednią odpowiedź humoralną u 67,5% (95% przedział ufności (CI): 57,4, 77,5) i 56,5% (95% CI: 36,3, 76,8) pacjentów leczonych upadacytybem w dawkach 15 mg i 30 mg odpowiednio.

Farmakokinetyka

W zakresie dawek terapeutycznych ekspozycja na upadacytyb we krwi jest proporcjonalna do podanej dawki. Po wielokrotnym podaniu raz na dobę stężenie równowagowe we krwi osiągane jest w ciągu 4 dni przy minimalnym akumulowaniu.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu upadacytyb jest wchłaniany ze średnią wartością Tmax wynoszącą od 2 do 4 godzin. Po podaniu upadacytybu podczas spożycia posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na jego ekspozycję (wskaźnik AUC wzrastał o 29%, a wskaźnik Cmax wzrastał o 39–60%). W badaniach klinicznych pacjenci przyjmowali upadacytyb niezależnie od posiłku. In vitro wykazano, że upadacytyb jest substratem transporterów P-glikoproteiny oraz białka oporności raka piersi.

Rozkład

Z białkami osocza wiąże się 52% dawki upadacytybu. Upadacytyb równomiernie rozkłada się między osoczem a komórkowymi składnikami krwi, o czym świadczy współczynnik rozdziału krew/osocze wynoszący 1,0.

Metabolizm

Metabolizm upadacytybu jest pośredniczony przez enzym CYP3A4 z możliwym niewielkim udziałem enzymu CYP2D6. Aktywność farmakologiczna upadacytybu wynika z cząsteczki pierwotnej. W badaniu z zastosowaniem leku znakowanego radioaktywnie ilość niezmienionego upadacytybu stanowiła 79% całkowitej radioaktywności we krwi, a ilość głównego metabolitu (produkt mono-oksydacji z dalszą glukuronidacją) wynosiła 13% całkowitej radioaktywności we krwi. Nie wykryto aktywnych metabolitów upadacytybu.

Wydalanie

Po pojedynczym podaniu [14C]-upadacytybu o natychmiastowym uwalnianiu upadacytyb wydalał się głównie w niezmienionej formie pierwotnej substancji z moczem (24%) i kałem (38%). Około 34% podanej dawki upadacytybu wydalało się w postaci metabolitów. Średni okres półtrwania końcowego upadacytybu wynosił od 9 do 14 godzin.

Osobne grupy pacjentów

Uszkodzenie funkcji nerek

Po zastosowaniu upadacytybu wartości AUC były wyższe o 18%, 33% i 44% odpowiednio u pacjentów z niewydolnością nerek łagodnego stopnia (przewidywana szybkość filtracji kłębuszkowej 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanego stopnia (przewidywana szybkość filtracji kłębuszkowej 30–59 ml/min/1,73 m²) oraz ciężkiego stopnia (przewidywana szybkość filtracji kłębuszkowej 15–29 ml/min/1,73 m²) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Cmax upadacytybu była podobna u pacjentów z normalną funkcją nerek i u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. Niewydolność nerek łagodna lub umiarkowana nie miała klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na upadacytyb (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Uszkodzenie funkcji wątroby

Uszkodzenie funkcji wątroby łagodne (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i umiarkowane (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na upadacytyb. U pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby łagodnym i umiarkowanym wartości AUC upadacytybu były wyższe odpowiednio o 28% i 24% w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. U pacjentów z niewielkim uszkodzeniem funkcji wątroby wartość Cmax upadacytybu nie zmieniała się, a u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby była o 43% wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Zastosowanie upadacytybu u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie było badane.

Dzieci

Farmakokinetyka upadacytybu u dzieci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem stawów psoriacyjnym, spondylitą osiową, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Crohna nie została jeszcze zbadana (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka upadacytybu oraz jego stężenia w stanie równowagi są podobne u dorosłych i dzieci w wieku 12–17 lat z zapaleniem skóry atopowym. Dawkowanie dla pacjentów dziecięcych o masie ciała od 30 kg do 40 kg określano za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego i symulacji modelowania.

Farmakokinetyka upadacytybu u dziecięcych pacjentów (< 12 lat) z zapaleniem skóry atopowym nie została jeszcze ustalona.

Czynniki podmiotowe

Wiek, płeć, masa ciała, rasa i pochodzenie etniczne pacjenta nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na upadacytyb. Dane dotyczące farmakokinetyki upadacytybu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem stawów psoriacyjnym, spondylitą osiową, zapaleniem skóry atopowym, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Crohna są zgodne między sobą.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Reumatoidalne zapalenie stawów

Rinvoq® jest wskazany w leczeniu umiarkowanego i ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których nie osiągnięto adekwatnej odpowiedzi lub występuje nietolerancja jednego lub kilku modyfikujących przebieg choroby leków przeciwrzutowych (disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)).

Rinvoq® może być stosowany jako monoterapia lub w połączeniu z metotreksatem.

Stwardnienie zeszpełnione

Rinvoq® jest wskazany w leczeniu aktywnego stwardnienia zeszpełnionego u dorosłych pacjentów, u których występuje nieadekwatna odpowiedź lub nietolerancja jednego lub kilku modyfikujących przebieg choroby leków przeciwrzutowych. Rinvoq® może być stosowany jako monoterapia lub w połączeniu z metotreksatem.

Zapalenie stawów osiowe

Nieradiograficzne zapalenie stawów osiowych

Rinvoq® jest wskazany w leczeniu aktywnego nieradiograficznego zapalenia stawów osiowych u dorosłych z obiektywnymi oznakami stanu zapalnego potwierdzonymi podwyższonym stężeniem białka C-reaktywnego (CRP) i/lub danymi rezonansu magnetycznego (MRI), u których nie osiągnięto adekwatnej odpowiedzi na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID).

Ankylozujące zapalenie stawów kręgowych (AZS, radiograficzne zapalenie stawów osiowych)

Rinvoq® jest wskazany w leczeniu aktywnego ankylozującego zapalenia stawów kręgowych u dorosłych pacjentów, u których nie osiągnięto adekwatnej odpowiedzi na standardowe leczenie.

Atopowe zapalenie skóry

Rinvoq® jest wskazany w leczeniu umiarkowanego i ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i dzieci powyżej 12. roku życia, którzy są kandydatami do leczenia systemowego.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Rinvoq® jest wskazany w leczeniu umiarkowanego i ciężkiego stanu aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, u których występuje nieadekwatna odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja standardowego leczenia lub leków biologicznych.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Rinvoq® jest wskazany w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego o umiarkowanej lub ciężkiej aktywności u dorosłych pacjentów, u których występuje nieadekwatna odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja standardowego leczenia lub leków biologicznych.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Aktywne gruźlica lub inne aktywne ciężkie infekcje (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).
• Ciąża (patrz dział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Możliwy wpływ innych leków na farmakokinetykę upadacytynibu

Metabolizm upadacytynibu odbywa się głównie za pomocą enzymu CYP3A4. Dlatego stężenie upadacytynibu w osoczu mogą wpływać leki, które silnie hamują lub indukują aktywność enzymu CYP3A4.

Stosowanie jednoczesne z inhibitorami CYP3A4

Stężenie upadacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol i klaritromycyna, grejpfrut). W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie upadacytynibu z ketokonazolem prowadziło do wzrostu wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą) upadacytynibu odpowiednio o 70% i 75%. Upadacytynib w dawce 15 mg raz dziennie należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy stale przyjmują leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4. Upadacytynib w dawce 30 mg raz dziennie nie powinien być stosowany u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy stale przyjmują leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy przyjmują silne inhibitory CYP3A4, zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz dziennie, a zalecana dawka w leczeniu podtrzymującym – 15 mg raz dziennie (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Przy długotrwałym stosowaniu należy rozważyć leczenie innym środkiem, który nie jest silnym inhibitorem CYP3A4. Podczas stosowania upadacytynibu należy unikać spożywania grejpfruta i napojów z jego zawartością.

Stosowanie jednoczesne z induktorami CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu upadacytynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną i fenytoiną) stężenie upadacytynibu maleje, co może prowadzić do zmniejszenia jego efektu terapeutycznego. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie upadacytynibu po wielokrotnym podaniu ryfampicyny (silny induktor CYP3A) prowadziło do zmniejszenia wartości Cmax i AUC upadacytynibu odpowiednio o 50% i 60%. W przypadku stosowania upadacytynibu razem z silnym induktorem CYP3A4 zaleca się obserwację stanu pacjenta w celu wykrycia możliwych zmian aktywności choroby.

Metotreksat i leki wpływające na pH (np. środki przeciwwąskośne lub inhibitory pompy protonowej) nie wpływają na stężenie upadacytynibu w osoczu.

Możliwość wpływu upadacytynibu na farmakokinetykę innych leków

W zdrowych ochotnikach wielokrotne stosowanie upadacytynibu w dawce 30 mg lub 45 mg raz dziennie wiązało się z nieznacznym wpływem na ekspozycję na midazolam (czuły substrat CYP3A) we krwi (zmniejszenie o 24–26% wartości AUC i Cmax midazolamu), co wskazuje, że upadacytynib w dawce 30 mg lub 45 mg raz dziennie może wykazywać słaby efekt indukcyjny na CYP3A. W badaniu klinicznym u zdrowych ochotników wielokrotne stosowanie upadacytynibu w dawce 30 mg raz dziennie prowadziło do zmniejszenia wartości AUC rosuwastatyny i atorwastatyny odpowiednio o 33% i 23%, a także do zmniejszenia wartości Cmax rosuwastatyny o 23%. Upadacytynib nie wykazywał istotnego wpływu na Cmax atorwastatyny ani na ekspozycję ortohydroksyatorwastatyny (główny aktywny metabolit atorwastatyny) we krwi.

Wielokrotne przyjmowanie upadacytynibu przez zdrowych ochotników w dawce 45 mg raz dziennie prowadziło do ograniczonego wzrostu wartości AUC i Cmax dekstrometorfanu (czuły substrat CYP2D6) odpowiednio o 30% i 35%, co wskazuje na słaby wpływ hamujący upadacytynibu na CYP2D6 przy dawce 45 mg raz dziennie.

Przy jednoczesnym stosowaniu z upadacytynibem nie jest wymagana korekta dawki rosuwastatyny, atorwastatyny ani substratów CYP3A czy CYP2D6.

Upadacytynib nie wywierał istotnego wpływu na ekspozycję we krwi etynyl estradiolu, lewonorgestrelu, metotreksatu ani leków będących substratami metabolizmu za pomocą enzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19.

Szczególne środki ostrożności stosowania

Następującym kategoriom pacjentów upadacitinib może być stosowany tylko w przypadku braku innych akceptowalnych opcji leczenia:

• wiek ≥ 65 lat;
• miały w przeszłości miażdżycowe choroby sercowo-naczyniowe lub inne czynniki ryzyka reakcji sercowo-naczyniowych (takie jak długotrwałe palenie papierosów, nawet jeśli pacjent już rzucił palenie);
• czynniki ryzyka nowotworów (np. obecne lub przebyte nowotwory).

Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych

Z uwagi na zwiększone ryzyko MACE, nowotworów, ciężkich infekcji oraz ogólną śmiertelność z innych przyczyn obserwowane w dużym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora kinazy Janusa (JAK)), upadacitinib powinien być stosowany u tej populacji pacjentów tylko w przypadku braku innych akceptowalnych opcji leczenia.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat mają zwiększone ryzyko działań niepożądanych podczas przyjmowania upadacitinibu w dawce 30 mg raz dziennie. Dlatego zalecana dawka dla długotrwałego stosowania u tej populacji pacjentów wynosi 15 mg raz dziennie (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Immunosupresanty

W trakcie badań klinicznych nie badano interakcji z innymi silnymi immunosupresantami, takimi jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna, tarkolimus, ani z biologicznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby przeciwrzutowych, ani z innymi inhibitorami JAK. Dlatego nie zaleca się stosowania takich kombinacji ze względu na potencjalne ryzyko addytywnej immunosupresji.

Ciężkie infekcje

W trakcie stosowania upadacitinibu zgłaszano przypadki ciężkich i czasem śmiertelnych infekcji. Najczęstsze ciężkie infekcje zgłaszane podczas stosowania upadacitinibu to zapalenie płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”) oraz zapalenie tkanki podskórnej. U niektórych pacjentów przyjmujących upadacitinib odnotowano przypadki bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i sepsy. Spośród infekcji oportunistycznych zgłaszanych podczas stosowania upadacitinibu wymienić można gruźlicę, wielodermatomalny opryszcz pospolity, kandydozę jamy ustnej/przełyku oraz kryptokokozę.

Nie należy rozpoczynać leczenia upadacitinibem u pacjentów z aktywnymi ciężkimi infekcjami, w tym z infekcjami lokalizowanymi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem stosowania upadacitinibu należy rozważyć ryzyko i korzyści z takiego leczenia u pacjentów:

• z przewlekłymi lub nawracającymi infekcjami,
• z przebytą gruźlicą,
• z ciężkimi lub infekcjami oportunistycznymi w wywiadzie,
• mieszkających lub podróżujących do regionów endemicznych pod względem gruźlicy lub grzybic,
• z chorobami współistniejącymi, które mogą zwiększać ryzyko rozwoju infekcji.

Podczas i po leczeniu upadacitinibem zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem objawów i objawów infekcji. W przypadku rozwoju ciężkiej lub infekcji oportunistycznej należy przerwać leczenie upadacitinibem. Pacjentowi, u którego podczas stosowania upadacitinibu rozwija się nowa infekcja, należy natychmiast przeprowadzić kompletną diagnostykę, zgodnie z procedurami stosowanymi u pacjentów z obniżoną odpornością; należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne z dokładną obserwacją stanu pacjenta. Jeśli brak odpowiedzi na leczenie przeciwbakteryjne, należy przerwać leczenie upadacitinibem. Po opanowaniu infekcji leczenie upadacitinibem można wznowić.

W przypadku stosowania leku Rinvoq® w dawce 30 mg w porównaniu z dawką 15 mg poziom ciężkich infekcji był wyższy.

Ponieważ starsi pacjenci oraz osoby z cukrzycą mają wyższe ryzyko infekcji, leczenie tych populacji pacjentów należy prowadzić ostrożnie. Upadacitinib powinien być stosowany u pacjentów w wieku 65 lat i starszych tylko w przypadku braku innych akceptowalnych opcji leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dazki”).

Gruźlica

Przed rozpoczęciem leczenia upadacitinibem pacjentów należy przebadać pod kątem obecności gruźlicy. Upadacitinibu nie należy stosować pacjentom z aktywną gruźlicą. U pacjentów z nieleczoną wcześniejszą postacią utajoną gruźlicy oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju infekcji gruźlicy zaleca się przed rozpoczęciem leczenia upadacitinibem rozważenie możliwości przeprowadzenia terapii przeciwwirusowej.

W celu podjęcia decyzji o przeprowadzeniu terapii przeciwwirusowej u konkretnego pacjenta zaleca się konsultację z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu gruźlicy.

Zaleca się obserwację pacjentów pod kątem rozwoju objawów i objawów gruźlicy, w tym pacjentów, u których przed rozpoczęciem terapii nie wykryto utajonej infekcji gruźlicy.

Reaktywacja infekcji wirusowych

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji infekcji wirusowych, w tym reaktywacji wirusa opryszczki (np. opryszczu pospolitego) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko wystąpienia opryszczu pospolitego jest większe u pacjentów z Japonii przyjmujących leczenie upadacitinibem. W przypadku rozwoju u pacjentów opryszczu pospolitego należy rozważyć możliwość przerwania leczenia upadacitinibem do ustąpienia objawów tej infekcji.

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia upadacitinibem zaleca się wykonanie badań przesiewowych pod kątem obecności wirusa zapalenia wątroby oraz monitorowanie jego reaktywacji. Do badań klinicznych nie włączano pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C. Do badań klinicznych nie włączano również pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku wykrycia DNA wirusa zapalenia wątroby typu B u pacjenta podczas przyjmowania upadacitinibu należy skonsultować się z hepatologiem.

Szczepienia

Brak danych dotyczących odpowiedzi na szczepienia żywymi szczepionkami u pacjentów przyjmujących upadacitinib. Nie zaleca się stosowania żywych osłabionych szczepionek w trakcie lub bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia upadacitinibem. Przed rozpoczęciem leczenia upadacitinibem zaleca się wykonanie pacjentowi wszystkich niezbędnych szczepień zgodnie z aktualnym harmonogramem szczepień zgodnie z obecnymi zaleceniami szczepień, w tym szczepień profilaktycznych przeciwko opryszczowi pospolitemu (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Nowotwory

U pacjentów przyjmujących inhibitory JAK, w tym upadacitinib, zgłaszano przypadki limfom i innych nowotworów.

W dużym randomizowanym badaniu z aktywnym kontrolowaniem tofacytynibu (innego inhibitora JAK), w którym uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku od 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano zwiększoną częstość nowotworów, w tym raka płuc, limfomę i niemelanomowy rak skóry, przy stosowaniu tofacytynibu w porównaniu z inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (TNF).

W przypadku stosowania leku Rinvoq® w dawce 30 mg w porównaniu z dawką 15 mg poziom nowotworów był wyższy.

Upadacitinib może być przepisywany pacjentom w wieku 65 lat i starszym, a także pacjentom z długotrwałym wywiadem palenia (nawet tym, którzy już rzucili palenie) i innymi czynnikami ryzyka nowotworów (np. obecne lub przebyte nowotwory) tylko w przypadku braku innych akceptowalnych opcji leczenia.

Niemelanomowy rak skóry

Zgłoszono przypadki wystąpienia niemelanomowego raka skóry u pacjentów leczonych upadacitinibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku stosowania leku Rinvoq® w dawce 30 mg w porównaniu z dawką 15 mg poziom wystąpienia niemelanomowego raka skóry był wyższy. Wszystkim pacjentom, a szczególnie tym, którzy mają czynniki ryzyka wystąpienia raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry.

Odchylenia od normy parametrów krwi

W badaniach klinicznych przypadki absolutnej liczby neutrofili < 1 × 10⁹ komórek/l, absolutnej liczby limfocytów < 0,5 × 10⁹ komórek/l oraz poziomu hemoglobiny < 8 g/dl zarejestrowano u ≤ 1 % pacjentów. Nie należy rozpoczynać leczenia ani należy tymczasowo przerwać leczenia, jeśli u pacjenta w trakcie standardowej obserwacji stwierdzono, że absolutna liczba neutrofili wynosi < 1 × 10⁹ komórek/l, absolutna liczba limfocytów wynosi < 0,5 × 10⁹ komórek/l lub poziom hemoglobiny wynosi < 8 g/dl.

Perforacje przewodu pokarmowego (GI)

Zgłoszenia dotyczące zapalenia zatok przewodu pokarmowego i perforacji przewodu pokarmowego pojawiały się w trakcie badań klinicznych i w źródłach pozarejestracyjnych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Rinvoq® należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego (np. pacjenci z chorobą divertikularną, zapaleniem zatok przewodu pokarmowego w wywiadzie lub ci, którzy przyjmują NLPZ, kortykosteroidy lub opioidy).

Pacjenci z chorobą Crohna w aktywnej fazie choroby mają zwiększone ryzyko rozwoju perforacji przewodu pokarmowego.

Pacjentów skarżących się na objawy brzuszne należy natychmiast przebadać w celu wczesnego wykrycia zapalenia zatok przewodu pokarmowego lub perforacji przewodu pokarmowego.

Ciężkie niepożądane reakcje sercowo-naczyniowe

W badaniach klinicznych upadacitinibu obserwowano przypadki MACE.

W dużym randomizowanym badaniu z aktywnym kontrolowaniem, w którym uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku od 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższą częstość ciężkich niepożądanych reakcji sercowo-naczyniowych, a mianowicie zgonu sercowo-naczyniowego, nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego i nieśmiertelnego udaru mózgu, przy stosowaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK) w porównaniu z częstotliwością u pacjentów przyjmujących inhibitory TNF.

Z tego względu upadacitinib należy przepisywać pacjentom w wieku 65 lat i starszym, a także pacjentom z długotrwałym wywiadem palenia (nawet tym, którzy już rzucili palenie), miały w przeszłości miażdżycowe choroby sercowo-naczyniowe lub inne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych tylko w przypadku braku innych akceptowalnych opcji leczenia.

Lipidy

Leczenie upadacitinibem wiązało się z zależnym od dawki wzrostem poziomów lipidów, w tym cholesterolu ogólnego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Podczas leczenia statynami zwiększone stężenie cholesterolu LDL obniżało się do poziomu przed leczeniem upadacitinibem, ale dostępne dowody są ograniczone. Wpływ takiego wzrostu poziomów lipidów na wskaźnik zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej nie został ustalony (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zwiększona aktywność transaminaz wątrobowych

Leczenie upadacitinibem wiązało się z częstszym wzrostem stężenia enzymów wątrobowych w porównaniu z placebo (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Transaminazy wątrobowe należy ocenić na początku i w trakcie leczenia zgodnie ze standardami opieki nad pacjentami. W przypadku wzrostu stężenia enzymów wątrobowych zaleca się jak najszybsze ustalenie przyczyny, aby w porę wykryć możliwe przypadki uszkodzenia wątroby spowodowanego lekiem.

Jeśli w trakcie standardowego badania u pacjenta stwierdzono wzrost poziomu ALAT lub ASP i pojawiła się podejrzenie uszkodzenia wątroby spowodowanego lekiem, należy przerwać leczenie upadacitinibem do wykluczenia tej diagnozy.

Zakrzepica żylna

W badaniach klinicznych upadacitinibu obserwowano przypadki zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzembicy płucnej (PE).

W dużym randomizowanym badaniu z aktywnym kontrolowaniem, w którym uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku od 50 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano zależny od dawki wzrost częstości zdarzeń zakrzembiczych żylnych, w tym DVT i PE, przy stosowaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK) w porównaniu z inhibitorami TNF.

Upadacitinib należy przepisywać pacjentom z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i nowotworowych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”: „Ciężkie niepożądane reakcje sercowo-naczyniowe” i „Nowotwory”) tylko w przypadku braku innych akceptowalnych opcji leczenia.

Upadacitinib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka ZTŻ niezwiązanymi z chorobami sercowo-naczyniowymi i nowotworowymi. Czynnikami ryzyka ZTŻ niezwiązanymi z chorobami sercowo-naczyniowymi i nowotworowymi są: przebyte ZTŻ, poważne operacje chirurgiczne, unieruchomienie, przyjmowanie połączonych doustnych środków antykoncepcyjnych lub hormonoterapii zastępczej, a także wrodzone zaburzenia krzepnięcia krwi. Pacjentom przyjmującym upadacitinib należy regularnie przeprowadzać badania pod kątem rozwoju ZTŻ. W przypadku wystąpienia objawów lub objawów ZTŻ należy natychmiast przebadać pacjenta, a w przypadku podejrzenia ZTŻ – przerwać leczenie upadacitinibem w dowolnej dawce.

Reakcje nadwrażliwości

W trakcie badań klinicznych leku Rinvoq® zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości należy przerwać przyjmowanie leku Rinvoq® i zastosować odpowiednią terapię (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą

Po stosowaniu inhibitorów JAK, w tym upadacitinibu, zgłaszano przypadki hipoglikemii u pacjentów przyjmujących leki przeciwcukrzycowe. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczna korekta dawki leku przeciwcukrzycowego.

Odpadki leku w stolcu

Zgłoszono przypadki obecności odpadków leku w stolcu lub stomie, lub wydzielaniu z przewodów przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących upadacitinib. Większość zgłoszeń opisywała zaburzenia anatomiczne (np. ileostomia, kolostomia, resekcja jelita) lub funkcjonalne zaburzenia przewodu pokarmowego z skróconym czasem przejścia przez przewód pokarmowy. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli odpadki leku są obserwowane wielokrotnie. Pacjentom należy przeprowadzić badanie kliniczne, a w przypadku niewystarczającej odpowiedzi terapeutycznej należy rozważyć leczenie alternatywne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki upadacitinibu. Pacjentki w wieku dziecięcym i/lub ich rodziców/opiekunów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli podczas leczenia upadacitinibem u pacjentki wystąpi pierwsza menstruacja.

Ciąża

Brak danych lub ograniczone dane dotyczące stosowania upadacitinibu u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano objawy toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą. U szczurów i królików upadacitinib wykazywał działanie teratogenne, prowadząc do zaburzeń rozwoju układu kostnego u płodów szczurów i zaburzeń czynności serca u płodów królików, które były narażone na działanie tego leku wewnątrzmaczynnie.

Upadacitinib jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania upadacitinibu, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy upadacitinib lub jego metabolity wydzielają się w mleko matki. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne na zwierzętach wskazują na wydzielanie upadacitinibu do mleka.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt.

Upadacitinib nie jest zalecany w czasie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu leczenia upadacitinibem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Plodność

Wpływ upadacitinibu na płodność człowieka nie był oceniany. W eksperymentach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn

Upadacitinib może mieć nieznaczny wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn, ponieważ w trakcie leczenia lekiem Rinvoq® mogą występować zawroty głowy i uczucie kręcenia się (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie upadacitinibem powinien przepisywać i kontrolować lekarz posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu stanów, w których wskazane jest stosowanie upadacitinibu.

Dawki

Reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów psoriacyjne oraz zapalenie stawów krzyżowo-kręgosłupowe

Zalecana dawka upadacitinibu wynosi 15 mg jeden raz dziennie.

U pacjentów z zapaleniem stawów krzyżowo-kręgosłupowym, u których po 16 tygodniach leczenia nie stwierdzono odpowiedzi klinicznej, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia. U niektórych pacjentów, u których obserwowano początkową częściową odpowiedź na leczenie, odpowiedź ta może się poprawić w dalszym ciągu leczenia po 16 tygodniach.

Atopowe zapalenie skóry

Zalecana dawka upadacitinibu wynosi 15 mg lub 30 mg jeden raz dziennie, w zależności od obrazu klinicznego w poszczególnych przypadkach.

• Dawka 15 mg jest zalecana pacjentom z wysokim ryzykiem zatorowości żylnej (VTE), poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (major adverse cardiovascular events (MACE)) oraz chorób nowotworowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Dawka 30 mg jeden raz dziennie może być odpowiednia dla pacjentów z ciężką postacią choroby bez wysokiego ryzyka VTE, MACE i chorób nowotworowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) lub dla pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi przy dawce 15 mg jeden raz dziennie.
• U dzieci (12–17 lat) o masie ciała nie mniejszej niż 30 kg zalecana dawka wynosi 15 mg. Jeśli u pacjenta nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi przy dawce 15 mg jeden raz dziennie, dawkę można zwiększyć do 30 mg jeden raz dziennie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę, wystarczającą do utrzymania odpowiedzi na terapię.

U pacjentów w wieku powyżej 65 roku życia zalecana dawka wynosi 15 mg jeden raz dziennie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Terapia miejscowa współistniejąca

Upadacitinib można stosować samodzielnie lub w połączeniu z miejscowymi kortykosteroidami. Inhibitory kalcyneuryny stosowane miejscowo mogą być nanoszone na wrażliwe obszary, takie jak skóra twarzy, szyi, strefy międzyskórne oraz obszary narządów płciowych.

W przypadku braku efektu terapeutycznego po 12 tygodniach leczenia należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania upadacitinibu.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Indukcja

Zalecana dawka indukcyjna upadacitinibu wynosi 45 mg jeden raz dziennie przez 8 tygodni. Pacjenci, u których w ciągu 8-tygodniowego okresu nie osiągnięto wystarczającej odpowiedzi terapeutycznej, mogą kontynuować przyjmowanie upadacitinibu w dawce 45 mg przez kolejne 8 tygodni (patrz sekcja „Farmakodynamika”). U pacjentów, u których po 16 tygodniach nie stwierdzono oznak odpowiedzi terapeutycznej, należy przerwać przyjmowanie upadacitinibu.

Terapia utrzymująca

Zalecana dawka utrzymująca upadacitinibu wynosi 15 mg lub 30 mg jeden raz dziennie i jest dobierana indywidualnie:

• Dawka 15 mg jest zalecana pacjentom z wysokim ryzykiem zatorowości żylnej (VTE), poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (major adverse cardiovascular events (MACE)) oraz chorób nowotworowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Dawka 30 mg jeden raz dziennie może być odpowiednia dla pacjentów z ciężką postacią choroby bez wysokiego ryzyka VTE, MACE i chorób nowotworowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) lub dla pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi przy dawce 15 mg jeden raz dziennie.
• Należy rozważyć najniższą skuteczną dawkę dla terapii utrzymującej.

U pacjentów w wieku powyżej 65 roku życia zalecana dawka wynosi 15 mg jeden raz dziennie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjentom, którzy odpowiadają na leczenie upadacitinibem, można zmniejszyć dawkę i/lub przerwać stosowanie kortykosteroidów zgodnie z ogólnie przyjętymi standardami leczenia.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Terapia indukcyjna

Zalecana dawka indukcyjna upadacitinibu wynosi 45 mg jeden raz dziennie przez 12 tygodni. U pacjentów, u których po wstępnej 12-tygodniowej indukcji nie osiągnięto wystarczającego efektu terapeutycznego, można rozważyć przedłużenie okresu indukcji o kolejne 12 tygodni z zastosowaniem dawki 30 mg jeden raz dziennie. U tych pacjentów należy przerwać przyjmowanie upadacitinibu, jeśli po 24 tygodniach leczenia nie stwierdzono efektu terapeutycznego.

Terapia utrzymująca

Zalecana dawka utrzymująca upadacitinibu wynosi 15 mg lub 30 mg jeden raz dziennie i jest dobierana indywidualnie:

• Dawka 15 mg jest zalecana pacjentom z wysokim ryzykiem zatorowości żylnej (VTE), poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (major adverse cardiovascular events (MACE)) oraz nowotworów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Dawka 30 mg jeden raz dziennie może być odpowiednia dla pacjentów z ciężką postacią choroby bez wysokiego ryzyka VTE, MACE i nowotworów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) lub dla pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającego efektu terapeutycznego przy dawce 15 mg jeden raz dziennie.
• Należy stosować najniższą skuteczną dawkę w celu utrzymania odpowiedzi.

U pacjentów w wieku powyżej 65 roku życia zalecana dawka wynosi 15 mg jeden raz dziennie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjentom, którzy odpowiadają na leczenie upadacitinibem, można zmniejszyć dawkę i/lub przerwać stosowanie kortykosteroidów zgodnie z ogólnie przyjętymi standardami leczenia.

Interakcje z innymi lekami

U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita i chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy przyjmują silne inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (np. ketokonazol, klaritromycyna), zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg jeden raz dziennie, a zalecana dawka utrzymująca wynosi 15 mg jeden raz dziennie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rozpoczęcie stosowania leku

Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów (CLL) < 0,5 × 10⁹ komórek/l, całkowitą liczbą neutrofili (CLN) < 1 × 10⁹ komórek/l lub u pacjentów z poziomem hemoglobiny (Hb) < 8 g/dl (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Niepożądane działania”).

Przerwanie leczenia

Jeśli u pacjenta rozwinie się ciężka infekcja, leczenie należy przerwać, aż do skutecznego wyleczenia infekcji.

Przerwanie leczenia może być również konieczne w przypadku wystąpienia odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych, jak opisano w tabeli 1.

Tabela 1

Badania laboratoryjne i zalecenia dotyczące ich monitorowania

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów psoriaticzne, spondylartropatia osiowa

Dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zapalenie skóry atopowe

W przypadku zapalenia skóry atopowego dawka przekraczająca 15 mg raz dziennie nie jest zalecana pacjentom w wieku 65 lat i starszym (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Niepożądane działanie”).

Choroba wrzodziejąca jelita grubego i choroba Crohna

W przypadku choroby wrzodziejącej jelita grubego i choroby Crohna dawka przekraczająca 15 mg raz dziennie nie jest zalecana pacjentom w wieku 65 lat i starszym w leczeniu wspomagającym (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Niepożądane działanie”). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania upadacytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Dane dotyczące stosowania upadacytynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek są ograniczone (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Upadacytynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek, zgodnie z informacjami w tabeli 2. Stosowanie upadacytynibu u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek nie zostało zbadane, dlatego nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów.

Tabela 2

Zalecana dawka przy ciężkim zaburzeniu funkcji nerek^a

a Obliczone klirens kłębuszkowy (eGFR) wynoszący od 15 do < 30 ml/min/1,73 m².

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnym (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh) zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki (patrz punkt «Farmakokinetyka»). Użycie upadacitinibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkim (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) zaburzeniem funkcji wątroby (patrz punkt «Przeciwwskazania»).

Sposób stosowania

Rinvoq® stosuje się doustnie raz dziennie niezależnie od momentu przyjmowania posiłków, w dowolnym czasie dnia. Tabletki należy połykać całe, nie dzielić, nie kruszyć ani nie żuć, aby zapewnić całkowite przyjęcie przepisanej dawki. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania leku Rinvoq® z pożywieniem i napojami zawierającymi grejpfrut, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych poprzez podniesienie stężenia upadacitinibu w organizmie.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Rinvoq® u dzieci w wieku do 12 lat z zapaleniem skóry atopowym nie zostały ustalone. Brak danych.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Rinvoq® u dzieci (w wieku od 0 do 18 lat) z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem stawów psoriacyjnym, spondyloarthrytem osiowym, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy i chorobą Leśniowskiego-Crohna nie zostały ustalone. Brak odpowiednich danych.

Przedawkowanie

W badaniach klinicznych upadacitinib podawano raz dziennie w dawkach do 60 mg, odpowiadających równoważnym dawkom AUC. Reakcje niepożądane były porównywalne z obserwowanymi przy stosowaniu upadacitinibu w niższych dawkach, a nie stwierdzono żadnych specyficznych objawów toksyczności. Około 90 % upadacitinibu jest eliminowane z krążenia ogólnoustrojowego w ciągu 24 godzin po podaniu (w zakresie dawek ocenianych w badaniach klinicznych). W przypadku przedawkowania zaleca się obserwacja pacjenta w celu wykrycia możliwych objawów i sygnałów działań niepożądanych. Pacjentom, u których wystąpią reakcje niepożądane, należy zapewnić odpowiednie leczenie.

Niepożądane działania

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów psoriacyjnego i zapalenia kręgosłupa osiowego najczęściej występującymi niepożądanymi działaniami (≥ 2 % pacjentów z co najmniej jednym z wskazań, z najwyższym wskaźnikiem wśród przedstawionych wskazań) podczas stosowania upadacytinibu w dawce 15 mg były infekcje dróg oddechowych górnych (19,5 %), podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy (CK) we krwi (8,6 %), podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (4,3 %), zapalenie oskrzeli (3,9 %), nudności (3,5 %), neutropenia (2,8 %), kaszel (2,2 %), podwyższenie stężenia aspартanotransaminazy (2,2 %) oraz hipercholesterolemia (2,2 %).

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo w przypadku zapalenia skóry atopowego najczęściej występującymi niepożądanymi działaniami (≥ 2 % pacjentów) podczas stosowania upadacytinibu w dawce 15 mg lub 30 mg były infekcje dróg oddechowych górnych (25,4 %), trądzik (15,1 %), opryszczka zwykła (8,4 %), ból głowy (6,3 %), podwyższenie stężenia CK we krwi (5,5 %), kaszel (3,2 %), folikulit (3,2 %), ból brzucha (2,9 %), nudności (2,7 %), neutropenia (2,3 %), gorączka (2,1 %) oraz grypa (2,1 %).

Najczęstszymi ciężkimi niepożądanymi działaniami były poważne infekcje (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem»).

Profil bezpieczeństwa upadacytinibu podczas długotrwałego leczenia był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa w okresie kontrolowanym placebo w badaniach dotyczących różnych wskazań.

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących indukcji i utrzymania w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita i choroby Leśniowskiego-Crohna najczęściej występującymi niepożądanymi działaniami (≥ 3 % pacjentów) podczas stosowania upadacytinibu w dawkach 45 mg, 30 mg lub 15 mg były infekcje dróg oddechowych górnych (19,9 %), gorączka (8,7 %), podwyższenie stężenia CK we krwi (7,6 %), anemia (7,4 %), ból głowy (6,6 %), trądzik (6,3 %), opryszczka płaskiego obwodowego (6,1 %), neutropenia (6,0 %), wysypka (5,2 %), zapalenie płuc (4,1 %), hipercholesterolemia (4,0 %), zapalenie oskrzeli (3,9 %), podwyższenie stężenia aspартanotransaminazy (3,9 %), zmęczenie (3,9 %), folikulit (3,6 %), podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (3,5 %), opryszczka zwykła (3,2 %) oraz grypa (3,2 %).

Wykaz niepożądanych działań w formie tabeli

Poniższy wykaz niepożądanych działań został sporządzony na podstawie danych uzyskanych podczas badań klinicznych oraz ze źródeł pozarejestracyjnych. Częstość występowania niepożądanych działań określono według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100). W tabeli 3 przedstawiono niepożądane działania rejestrowane najczęściej w badaniach klinicznych stosowania leku Rinvoq® w leczeniu chorób reumatycznych (15 mg) oraz zapalenia skóry atopowego (15 mg i 30 mg), wrzodziejącego zapalenia jelita (15 mg, 30 mg i 45 mg) lub choroby Leśniowskiego-Crohna (15 mg, 30 mg i 45 mg). Jeśli zaobserwowano istotne różnice w częstości występowania niepożądanych działań przy stosowaniu leku w różnych wskazaniach, są one wskazane w przypisach do tabeli.

Tabela 3

Działania niepożądane

a Prezentowane jako termin grupowy.

b W badaniach przeprowadzanych w przypadku atopowego zapalenia skóry częstość występowania zapalenia oskrzeli, hipercholesterolemii, hiperlipidemii oraz podwyższenia aktywności ALT i AST była rzadka.

c W badaniach przeprowadzanych w przypadku chorób reumatycznych trądzik był często obserwowany, a rzadko – pokrzywka.

d W badaniach przeprowadzanych w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita przypadki trądziku były powszechne.

e Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy.

f Większość przypadków to raka podstawokomórkowego i raka płaskokomórkowego skóry.

g W chorobie Leśniowskiego-Crohna często obserwowano trądzik, a rzadko – pokrzywkę i przyrost masy ciała.

h Zapalenie płuc często obserwowano w chorobie Leśniowskiego-Crohna, a rzadko – w innych wskazaniach.

i Częstość oparta na danych z badań klinicznych w chorobie Leśniowskiego-Crohna.

Opis niektórych działań niepożądanych

Reumatoidalne zapalenie stawów

Infekcje

W przebiegu placebo-kontrolowanych badań klinicznych, w których pacjenci otrzymywali terapię podstawową lekami modyfikującymi przebieg choroby, częstość występowania infekcji w ciągu 12/14 tygodni w grupie pacjentów przyjmujących upadacytybinę w dawce 15 mg wynosiła 27,4 %, w porównaniu do 20,9 % w grupie pacjentów przyjmujących placebo. W badaniach kontrolowanych metotreksatem częstość występowania infekcji w ciągu 12/14 tygodni w grupie monoterapii upadacytybiną w dawce 15 mg wynosiła 19,5 %, w porównaniu do 24,0 % w grupie przyjmującej metotreksat. W długoterminowej ocenie, w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy (2630 pacjentów), ogólna częstość występowania infekcji wynosiła 93,7 przypadków na 100 pacjentów-roku.

W przebiegu placebo-kontrolowanych badań klinicznych, w których pacjenci otrzymywali terapię podstawową lekami modyfikującymi przebieg choroby, częstość występowania infekcji ciężkich w ciągu 12/14 tygodni w grupie pacjentów przyjmujących upadacytybinę w dawce 15 mg wynosiła 1,2 %, w porównaniu do 0,6 % w grupie przyjmującej placebo. W badaniach kontrolowanych metotreksatem częstość występowania infekcji ciężkich w ciągu 12/14 tygodni w grupie monoterapii upadacytybiną w dawce 15 mg wynosiła 0,6 %, w porównaniu do 0,4 % w grupie przyjmującej metotreksat. W długoterminowej ocenie, w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy, ogólna częstość występowania infekcji ciężkich wynosiła 3,8 przypadków na 100 pacjentów-roku. Najczęstszą infekcją ciężką było zapalenie płuc. W trakcie długotrwałego stosowania upadacytybiny częstość występowania infekcji ciężkich pozostawała stabilna.

Infekcje oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy)

W przebiegu placebo-kontrolowanych badań klinicznych, w których pacjenci otrzymywali terapię podstawową lekami modyfikującymi przebieg choroby, częstość występowania infekcji oportunistycznych w ciągu 12/14 tygodni w grupie pacjentów przyjmujących upadacytybinę w dawce 15 mg wynosiła 0,5 %, w porównaniu do 0,3 % w grupie pacjentów przyjmujących placebo. W badaniach kontrolowanych metotreksatem nie odnotowano przypadków infekcji oportunistycznych w ciągu 12/14 tygodni w grupie monoterapii upadacytybiną w dawce 15 mg, a w grupie przyjmującej metotreksat częstość tych infekcji wynosiła 0,2 %. W długoterminowej ocenie, w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy, ogólna częstość występowania infekcji oportunistycznych wynosiła 0,6 przypadku na 100 pacjentów-roku.

Długoterminowa częstość występowania opryszczki pospolitej w grupie pacjentów przyjmujących upadacytybinę w dawce 15 mg we wszystkich 5 badaniach klinicznych III fazy wynosiła 3,7 przypadków na 100 pacjentów-roku. Większość przypadków opryszczki pospolitej dotyczyła tylko jednego dermatomu i była nieciężka.

Podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

W przebiegu placebo-kontrolowanych badań klinicznych, w których pacjenci otrzymywali terapię podstawową lekami modyfikującymi przebieg choroby, w okresie do 12/14 tygodni częstość wzrostu stężenia alaninotransaminazy (ALT) i aspартaminotransaminazy (AST) do wartości przekraczającej górny limit zakresu normy co najmniej trzykrotnie przy co najmniej jednym pomiarze wynosiła odpowiednio 2,1 % i 1,5 % w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 15 mg, w porównaniu do 1,5 % i 0,7 % w grupie przyjmującej placebo. Większość z 22 przypadków podwyższenia stężenia aminotransferaz wątrobowych była bezobjawowa i przemijająca.

W badaniach kontrolowanych metotreksatem, w okresie do 12/14 tygodni częstość wzrostu stężenia ALT i AST do wartości przekraczającej górny limit zakresu normy co najmniej trzykrotnie przy co najmniej jednym pomiarze wynosiła odpowiednio 0,8 % i 0,4 % w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 15 mg, w porównaniu do 1,9 % i 0,9 % w grupie przyjmującej metotreksat.

W trakcie długotrwałego stosowania, w tym podczas długotrwałych badań rozszerzonych, charakter i częstość wzrostu stężenia ALT/AST nie zmieniały się.

Podwyższenie stężenia lipidów

Stosowanie upadacytybiny w dawce 15 mg wiązało się ze wzrostem parametrów lipidowych, w tym cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, cholesterolu LPNŻ i cholesterolu LPWŻ. Stosunek LPNŻ/LPWŻ nie zmieniał się. Wzrosty obserwowano w ciągu 2–4 tygodni leczenia i pozostawały stabilne przy długotrwałym stosowaniu. Poniżej przedstawiono częstość zmian parametrów lipidowych do wartości przekraczających określone granice co najmniej raz w ciągu 12/14 tygodni (włączając pacjentów z jednym przypadkiem wzrostu), w kontrolowanych badaniach u pacjentów, u których wartości początkowe odpowiednich parametrów były niższe niż określone granice:

• cholesterol całkowity ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62 % w porównaniu do 31 % odpowiednio w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawce 15 mg i placebo;
• cholesterol LPNŻ ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42 % w porównaniu do 19 % odpowiednio w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawce 15 mg i placebo;
• cholesterol LPWŻ ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89 % w porównaniu do 61 % odpowiednio w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawce 15 mg i placebo;
• trójglicerydy ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25 % w porównaniu do 15 % odpowiednio w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawce 15 mg i placebo.

Kreatynofosfokinaza

W przebiegu placebo-kontrolowanych badań klinicznych, w których pacjenci otrzymywali terapię podstawową lekami modyfikującymi przebieg choroby, w okresie do 12/14 tygodni obserwowano przypadki wzrostu stężenia kreatynofosfokinazy (CK). Częstość wzrostu CK do wartości przekraczającej górny limit zakresu normy co najmniej pięciokrotnie w ciągu 12/14 tygodni wynosiła odpowiednio 1,0 % i 0,3 % w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawce 15 mg i placebo. Większość przypadków wzrostu ponad pięciokrotnie była przemijająca i nie wymagała przerwania leczenia. Średnia wartość CK wzrastała po 4 tygodniach leczenia i w ciągu 12 tygodni wzrastała o 60 U/l, po czym pozostawała na stabilnie podwyższonym poziomie, w tym w okresie leczenia w części przedłużonej badania.

Neutropenia

W badaniach placebo-kontrolowanych, w których pacjenci otrzymywali terapię podstawową lekami modyfikującymi przebieg choroby, w ciągu 12/14 tygodni częstość zmniejszenia liczby neutrofili poniżej 1 × 10⁹ komórek/l przy co najmniej jednym pomiarze wynosiła odpowiednio 1,1 % i < 0,1 % w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawce 15 mg i placebo. W badaniach klinicznych leczenie było przerywane przy liczbie absolutnej neutrofili < 1 × 10⁹ komórek/l (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Średnia liczba neutrofili zmniejszała się w ciągu 4–8 tygodni. Takie zmniejszenie liczby neutrofili pozostawało stabilne, a liczba neutrofili pozostawała niższa w porównaniu do wartości początkowej przez cały okres leczenia, w tym w okresie leczenia w części przedłużonej badania.

Perforacje przewodu pokarmowego (PP)

Badania placebo-kontrolowane: nie zgłoszono przypadków perforacji PP (zgodnie z raportami medycznymi) u pacjentów przyjmujących placebo lub Rinvoq® w dawce 15 mg lub 30 mg.

Badania kontrolowane metotreksatem: nie zgłoszono przypadków perforacji PP w grupie pacjentów przyjmujących metotreksat i Rinvoq® w dawce 15 mg w ciągu 12/14 tygodni. Dwa przypadki perforacji PP obserwowano w grupie pacjentów przyjmujących Rinvoq® w dawce 30 mg.

Wyniki 12-miesięcznego badania: zgłoszono przypadki perforacji PP u jednego pacjenta przyjmującego Rinvoq® w dawce 15 mg oraz u 4 pacjentów przyjmujących Rinvoq® w dawce 30 mg.

Zapalenie stawów trzonowych

Profil bezpieczeństwa u pacjentów z aktywnym zapaleniem stawów trzonowych przyjmujących upadacytybinę w dawce 15 mg ogólnie odpowiadał profilowi bezpieczeństwa u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U pacjentów przyjmujących upadacytybinę w połączeniu z metotreksatem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi monoterapię obserwowano wyższą częstość występowania infekcji ciężkich (2,6 przypadki na 100 pacjentów-roku i 1,3 przypadki na 100 pacjentów-roku odpowiednio) oraz wyższą częstość podwyższenia aktywności aminotransferaz wątrobowych (podwyższenie ALT stopnia 3: 1,4 % i 0,4 % odpowiednio).

Aksjalny zapalenie stawów trzonowych

Profil bezpieczeństwa u pacjentów z aktywnym aksjalnym zapaleniem stawów trzonowych leczonych upadacytybiną w dawce 15 mg ogólnie odpowiadał profilowi bezpieczeństwa u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa.

Atopowe zapalenie skóry

Infekcje

W okresie placebo-kontrolowanym badań klinicznych częstość rozwoju infekcji w ciągu 16 tygodni w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 39 % i 43 %, w porównaniu do 30 % w grupie placebo. Długoterminowa częstość rozwoju infekcji w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 98,5 i 109,6 przypadków na 100 pacjentów-roku.

W placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych częstość rozwoju infekcji ciężkich w ciągu 16 tygodni w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 0,8 % i 0,4 %, w porównaniu do 0,6 % w grupie placebo. Długoterminowa częstość rozwoju infekcji ciężkich w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 2,3 i 2,8 przypadków na 100 pacjentów-roku.

Infekcje oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy)

W okresie placebo-kontrolowanym badań klinicznych wszystkie zarejestrowane infekcje oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy i opryszczki pospolitej) należały do opryszczki eczematycznej. Częstość przypadków opryszczki eczematycznej w ciągu 16 tygodni w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 0,7 % i 0,8 %, w porównaniu do 0,4 % w grupie placebo. Długoterminowa częstość rozwoju opryszczki eczematycznej w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 1,6 i 1,8 przypadków na 100 pacjentów-roku. Jeden przypadek kandydozy przełyku zarejestrowano w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 30 mg.

Długoterminowa częstość przypadków opryszczki pospolitej w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 3,5 i 5,2 przypadki na 100 pacjentów-roku. Większość przypadków opryszczki pospolitej dotyczyła tylko jednego dermatomu i była nieciężka.

Odchylenia parametrów laboratoryjnych od normy

Takie zależne od dawki zmiany, jak podwyższenie poziomu ALT i/lub AST (ponad 3-krotnie od górnej granicy normy [GGN]), parametrów lipidowych, poziomu CK (ponad 5-krotnie od GGN) oraz neutropenia (ANC < 1 × 10⁹ komórek/l), związane ze stosowaniem upadacytybiny, były analogiczne do tych obserwowanych w badaniach klinicznych w chorobach reumatycznych.

W badaniach przeprowadzanych w przypadku atopowego zapalenia skóry obserwowano niewielki wzrost poziomu cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LPNŻ) po 16 tygodniu. W 52. tygodniu średnie podwyższenie cholesterolu LPNŻ od wartości wyjściowej wynosiło 0,41 mmol/l przy stosowaniu upadacytybiny 15 mg i 0,56 mmol/l przy stosowaniu upadacytybiny 30 mg.

Wrzodziejące zapalenie jelita

Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita ogólnie odpowiadał profilowi bezpieczeństwa u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Częstość występowania opryszczki pospolitej była wyższa u pacjentów przyjmujących lek w 16-tygodniowym okresie terapii indukcyjnej w porównaniu z tymi, którzy mieli 8-tygodniowy okres.

Infekcje

W placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych terapii indukcyjnej częstość rozwoju infekcji w ciągu 8 tygodni w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 45 mg wynosiła 20,7 %, w porównaniu do 17,5 % w grupie placebo. W placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych terapii podtrzymującej częstość rozwoju infekcji w ciągu 52 tygodni w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 40,4 % i 44,2 %, w porównaniu do 38,8 % w grupie placebo. Długoterminowa częstość rozwoju infekcji w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 64,5 i 77,8 przypadków na 100 pacjentów-roku.

W placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych terapii indukcyjnej częstość rozwoju infekcji ciężkich w ciągu 8 tygodni w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 45 mg i w grupie placebo wynosiła 1,3 %. Nie zaobserwowano dodatkowych infekcji ciężkich w przedłużonym 8-tygodniowym okresie leczenia upadacytybiną w dawce 45 mg. W placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych terapii podtrzymującej częstość rozwoju infekcji ciężkich w ciągu 52 tygodni w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 3,6 % i 3,2 %, w porównaniu do 3,3 % w grupie placebo. Długoterminowa częstość rozwoju infekcji ciężkich w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 3,0 i 4,6 przypadków na 100 pacjentów-roku. W fazach indukcji i podtrzymywania najczęściej zgłaszane przypadki infekcji ciężkich to zapalenie płuc związane z COVID-19.

Infekcje oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy)

W placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych terapii indukcyjnej w ciągu 8 tygodni częstość występowania infekcji oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i opryszczki pospolitej) w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 45 mg wynosiła 0,4 %, w porównaniu do 0,3 % w grupie placebo. Nie zaobserwowano dodatkowych infekcji oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i opryszczki pospolitej) w przedłużonym 8-tygodniowym okresie leczenia upadacytybiną w dawce 45 mg. W placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych terapii podtrzymującej w ciągu 52 tygodni częstość występowania infekcji oportunistycznej (z wyłączeniem gruźlicy i opryszczki pospolitej) w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 0,8 % i 0,8 %, w porównaniu do 0,8 % w grupie placebo. Długoterminowa częstość rozwoju infekcji oportunistycznej (z wyłączeniem gruźlicy i opryszczki pospolitej) w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 0,3 i 0,6 przypadków na 100 pacjentów-roku.

W placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych terapii indukcyjnej w ciągu 8 tygodni częstość występowania opryszczki pospolitej w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 45 mg wynosiła 0,6 %, w porównaniu do 0 % w grupie placebo. Częstość występowania opryszczki pospolitej wynosiła 3,9 % w 16-tygodniowym okresie leczenia upadacytybiną w dawce 45 mg. W placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych terapii podtrzymującej w ciągu 52 tygodni częstość występowania opryszczki pospolitej w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 4,8 % i 5,6 %, w porównaniu do 0 % w grupie placebo. Długoterminowa częstość rozwoju opryszczki pospolitej w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 4,5 i 7,2 przypadki na 100 pacjentów-roku.

Perforacje przewodu pokarmowego (PP)

W przebiegu placebo-kontrolowanego okresu terapii podtrzymującej zgłoszono perforację przewodu pokarmowego u jednego pacjenta przyjmującego placebo (1,5 na 100 pacjentów-roku) i brak przypadków perforacji PP u pacjentów leczonych upadacytybiną w dawce 15 mg lub 30 mg. W długotrwałym badaniu rozszerzonym jeden pacjent przyjmujący upadacytybinę w dawce 15 mg (0,1 na 100 pacjentów-roku) i jeden pacjent przyjmujący upadacytybinę w dawce 30 mg (< 0,1 na 100 pacjentów-roku) zgłosił przypadki perforacji PP.

Odchylenia parametrów laboratoryjnych od normy

W badaniach terapii indukcyjnej i podtrzymującej odchylenia parametrów laboratoryjnych, a mianowicie podwyższenie poziomu ALT i/lub AST (ponad 3-krotnie od GGN), poziomu CK (ponad 5-krotnie od GGN) i neutropenia (ANC < 1 × 10⁹ komórek/l), związane ze stosowaniem upadacytybiny, były ogólnie analogiczne do tych obserwowanych w badaniach klinicznych w chorobach reumatycznych i atopowym zapaleniu skóry. Zależne od dawki zmiany tych parametrów laboratoryjnych związane są z przyjmowaniem upadacytybiny w dawkach 15 mg i 30 mg.

W placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych terapii indukcyjnej trwającej do 8 tygodni zaobserwowano spadek liczby limfocytów poniżej 0,5 × 10⁹ komórek/l przy co najmniej jednym pomiarze u 2,0 % i 0,8 % pacjentów odpowiednio w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 45 mg i grupie placebo. W placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych terapii podtrzymującej trwającej do 52 tygodni zaobserwowano spadek liczby limfocytów poniżej 0,5 × 10⁹ komórek/l przy co najmniej jednym pomiarze u 1,6 %, 1,2 % i 0,8 % pacjentów odpowiednio w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawce 15 mg, 30 mg i placebo. W trakcie badań klinicznych leczenie było przerywane w przypadku spadku ALC do poziomu < 0,5 × 10⁹ komórek/l (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W trakcie terapii upadacytybiną nie zaobserwowano istotnych zmian średniej liczby limfocytów w czasie.

Stosowanie upadacytybiny w dawce 45 mg wiązało się ze wzrostem parametrów lipidowych w 8. tygodniu leczenia, które zazwyczaj pozostawało stabilne w dłuższym okresie leczenia upadacytybiną w dawkach 15 mg i 30 mg. Poniżej przedstawiono częstość zmian parametrów do wartości przekraczających określone granice co najmniej raz w ciągu 8 tygodni (włączając pacjentów z jednym przypadkiem wzrostu) u pacjentów uczestniczących w placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym terapii indukcyjnej, których wartości początkowe były niższe niż określone granice:

• cholesterol całkowity ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49 % w porównaniu do 11 % odpowiednio w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawce 45 mg i placebo;
• cholesterol LPNŻ ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27 % w porównaniu do 9 % odpowiednio w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawce 45 mg i placebo;
• cholesterol LPWŻ ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79 % w porównaniu do 36 % odpowiednio w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawce 45 mg i placebo;
• trójglicerydy ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6 % w porównaniu do 4 % odpowiednio w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawce 45 mg i placebo.

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna leczonych upadacytybiną odpowiadał znanemu profilowi bezpieczeństwa upadacytybiny.

Infekcje ciężkie

W placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych terapii indukcyjnej częstość rozwoju infekcji ciężkich w ciągu 12 tygodni w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 45 mg i grupie placebo wynosiła odpowiednio 1,9 % i 1,7 %. W placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych terapii podtrzymującej częstość rozwoju infekcji ciężkich w ciągu 52 tygodni w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 3,2 % i 5,7 %, w porównaniu do 4,5 % w grupie placebo. U pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na terapię indukcyjną upadacytybiną w dawce 45 mg, długoterminowa częstość rozwoju infekcji ciężkich w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 5,1 i 7,3 przypadki na 100 pacjentów-roku. Infekcjami ciężkimi, o których najczęściej zgłaszano w badaniach terapii indukcyjnej i podtrzymującej, były infekcje przewodu pokarmowego.

Perforacje przewodu pokarmowego (PP)

W trakcie placebo-kontrolowanego okresu badania klinicznego terapii indukcyjnej III fazy zgłoszono perforację PP u jednego pacjenta (0,1 %), który otrzymywał leczenie upadacytybiną w dawce 45 mg, i brak przypadków perforacji PP w grupie pacjentów przyjmających placebo, w ciągu 12 tygodni. O przypadkach perforacji PP zgłoszono u 4 (0,4 %) z 938 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie upadacytybiną w dawce 45 mg w trakcie badania terapii indukcyjnej.

W trakcie długotrwałego placebo-kontrolowanego okresu zgłoszono perforację PP u jednego pacjenta w każdej z grup: placebo (0,7 przypadków na 100 pacjentów-roku), upadacytybina w dawce 15 mg (0,4 przypadki na 100 pacjentów-roku) i upadacytybina w dawce 30 mg (0,4 przypadki na 100 pacjentów-roku). O przypadkach perforacji PP zgłoszono u 3 (0,8 przypadków na 100 pacjentów-roku) z 336 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie upadacytybiną w dawce 30 mg w przypadku nasilenia objawów podczas długotrwałego leczenia.

Odchylenia parametrów laboratoryjnych od normy

W trakcie badań klinicznych terapii indukcyjnej i podtrzymującej zmiany w parametrach laboratoryjnych, w szczególności podwyższenie poziomu ALT i/lub AST (ponad 3-krotnie od górnej granicy normy [GGN]), zmiany wartości CK (przekroczenie GGN ponad 5-krotnie), neutropenia (ANC < 1 × 10⁹ komórek/l) i parametry lipidowe, związane z leczeniem upadacytybiną, były ogólnie analogiczne do tych obserwowanych w badaniach klinicznych leczenia chorób reumatycznych, atopowego zapalenia skóry i wrzodziejącego zapalenia jelita. Obserwowano zmiany zależne od dawki tych parametrów laboratoryjnych, związane z leczeniem upadacytybiną w dawkach 15 mg i 30 mg.

W placebo-kontrolowanych badaniach terapii indukcyjnej trwającej do 12 tygodni zmniejszenie liczby limfocytów poniżej 0,5 × 10⁹ komórek/l przy co najmniej jednym pomiarze obserwowano u 2,2 % i 2,0 % pacjentów odpowiednio w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 45 mg i grupie placebo. W placebo-kontrolowanym badaniu terapii podtrzymującej trwającym do 52 tygodni zmniejszenie liczby limfocytów poniżej 0,5 × 10⁹ komórek/l przy co najmniej jednym pomiarze obserwowano u 4,6 %, 5,2 % i 1,8 % pacjentów odpowiednio w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg oraz grupie placebo. W badaniach klinicznych leczenie było przerywane w odpowiedzi na osiągnięcie wartości ALC < 0,5 × 10⁹ komórek/l (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W trakcie leczenia upadacytybiną nie zaobserwowano istotnych zmian średnich wartości liczby limfocytów.

W placebo-kontrolowanych badaniach terapii indukcyjnej trwającej do 12 tygodni zmniejszenie stężenia hemoglobiny do poziomu poniżej 8 g/dl (80 g/l) przy co najmniej jednym pomiarze obserwowano u 2,7 % i 1,4 % pacjentów odpowiednio w grupie przyjmującej upadacytybinę w dawce 45 mg i grupie placebo. W placebo-kontrolowanym badaniu terapii podtrzymującej trwającym do 52 tygodni zmniejszenie poziomu hemoglobiny do poziomu poniżej 8 g/dl (80 g/l) przy co najmniej jednym pomiarze obserwowano u 1,4 %, 4,4 % i 2,8 % pacjentów odpowiednio w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg oraz grupie placebo. W badaniach klinicznych leczenie było przerywane w odpowiedzi na osiągnięcie stężenia hemoglobiny < 8 g/dl (80 g/l) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W trakcie leczenia upadacytybiną nie zaobserwowano istotnych zmian średnich poziomów hemoglobiny.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, wrzodziejącym zapaleniem jelita i chorobą Leśniowskiego-Crohna w wieku 65 lat i starszych są ograniczone i wskazują na wyższą ogólną częstość występowania działań niepożądanych przy stosowaniu upadacytybiny w dawce 30 mg w porównaniu z dawką 15 mg w trakcie terapii podtrzymującej (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci

Do udziału w globalnych badaniach III fazy (n = 343) i dodatkowych badaniach z udziałem dzieci w wieku 12–17 lat (n = 198) włączono łącznie 541 dzieci w wieku 12–17 lat z atopowym zapaleniem skóry, z których 264 przyjmowały lek w dawce 15 mg, a 265 – w dawce 30 mg. Profil bezpieczeństwa stosowania upadacytybiny w dawkach 15 mg i 30 mg u dzieci w wieku 12–17 lat był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych. W trakcie długotrwałego stosowania działanie niepożądane w postaci brodawek skórnych zarejestrowano u 3,4 % i 6,8 % pacjentów w wieku 12–17 lat z atopowym zapaleniem skóry w grupach przyjmujących upadacytybinę w dawkach 15 mg i 30 mg odpowiednio.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

2 lata.

Warunki przechowywania

Nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Nr 28: po 7 tabletek w blisterze, po 4 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania

Na receptę.

Producent

Wydanie serii.

AbbVie S.r.l., Włochy.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności

S.S. 148 Pontina Km 52, SNC - Campoverde di Aprilia (lok. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Włochy.