ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RINVOQ®

Composizione:

principio attivo: upadacitinib;

1 compressa contiene upadacitinib emiidrato equivalente a 15 mg di upadacitinib;

eccipienti: cellulosa microcristallina, ipromellosa, mannitolo, acido tartarico, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, alcool polivinilico, macrogol, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse allungate biconvesse di colore viola con impresso «a15» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico

Immunosoppressori, inibitori della tirosina chinasi JAK (Janus kinase). Codice ATC L04A F03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Upadacitinib è un inibitore selettivo e reversibile delle chinasi Janus (Janus-associated kinase, JAK). Le chinasi JAK sono enzimi intracellulari coinvolti nella trasduzione del segnale mediata da citochine o fattori di crescita e partecipano a una serie di processi cellulari, inclusi le risposte infiammatorie, l’ematopoiesi e la sorveglianza immunitaria. La famiglia degli enzimi JAK comprende quattro isoforme: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, che agiscono in coppia per fosforilare e attivare i signal transducers and activators of transcription (STAT). Tale fosforilazione modula a sua volta l’espressione genica e la funzione cellulare. L’enzima JAK1 è importante per la trasduzione del segnale mediato da citochine infiammatorie, mentre JAK2 è fondamentale per la maturazione degli eritrociti e i segnali mediati da JAK3 svolgono un ruolo nella sorveglianza immunitaria e nella funzione dei linfociti.

Negli studi condotti su colture cellulari umane si è dimostrato che upadacitinib inibisce prevalentemente la trasduzione del segnale attraverso JAK1 o JAK1/3 con una maggiore selettività funzionale rispetto ai recettori di citochine che trasmettono il segnale attraverso coppie JAK2. L’insorgenza della dermatite atopica è determinata da citochine pro-infiammatorie (inclusi IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 e IFN-γ) che trasmettono il segnale attraverso la via JAK1. L’inibizione di JAK1 da parte di upadacitinib riduce la trasduzione del segnale mediato da numerosi mediatori responsabili dei segni e dei sintomi della dermatite atopica, come lesioni eczematosi della cute e prurito. Le citochine pro-infiammatorie (principalmente IL-6, IL-7, IL-15 e IFN-γ) trasmettono il segnale attraverso la via JAK1 e sono coinvolte nella patologia delle malattie infiammatorie intestinali. L’inibizione di JAK1 da parte di upadacitinib modula la trasduzione del segnale mediata da citochine dipendenti da JAK, responsabili della gravità dell’infiammazione e dei segni e sintomi delle malattie infiammatorie intestinali.

Inibizione della fosforilazione di STAT3 indotta da IL-6 e di STAT5 indotta da IL-7

In volontari sani, la somministrazione di upadacitinib (in formulazione a rilascio immediato) ha determinato un’inibizione della fosforilazione di STAT3 indotta da IL-6 (JAK1/JAK2) e di STAT5 indotta da IL-7 (JAK1/JAK3) nel sangue intero, dipendente dalla dose e dalla concentrazione. L’inibizione massima è stata osservata un’ora dopo la somministrazione del farmaco, mentre alla fine dell’intervallo tra le dosi il livello di inibizione tornava al valore iniziale.

Linfociti

Nei pazienti con artrite reumatoide, durante il trattamento con upadacitinib fino alla settimana 36, si è osservato un lieve aumento transitorio del numero medio assoluto di linfociti rispetto al valore basale; con un trattamento prolungato si è verificata una riduzione progressiva del numero di linfociti, con un ritorno completo o quasi completo al valore basale.

Proteina C reattiva ad alto affinità

Nei pazienti con artrite reumatoide, durante il trattamento con upadacitinib, si è osservata una riduzione della concentrazione media della proteina C reattiva ad alto affinità già alla settimana 1 rispetto al valore basale, mantenendosi stabile per tutta la durata del trattamento.

Studi sui vaccini

L’impatto di upadacitinib sulla risposta umorale dopo la somministrazione di un vaccino ricombinante adiuvante contro l’herpes zoster basato sulla glicoproteina E è stato valutato in 93 pazienti con artrite reumatoide in trattamento stabile con upadacitinib alla dose di 15 mg. L’8 % dei pazienti assumeva contemporaneamente metotrexato. All’inizio dello studio, il 49 % dei pazienti assumeva corticosteroidi per via orale. Il punto finale primario era la frazione di pazienti con risposta umorale soddisfacente, definita come un aumento ≥ 4 volte della concentrazione del titolo anticorpi anti-glicoproteina E rispetto al valore pre-vaccinazione, alla settimana 16 (4 settimane dopo la seconda dose di vaccino). La vaccinazione ha indotto una risposta umorale soddisfacente in 79/90 (88 % (intervallo di confidenza (IC) 95 %: 81,0; 94,5)) pazienti trattati con upadacitinib 15 mg per 16 settimane.

L’impatto di upadacitinib sulla risposta umorale dopo la somministrazione del vaccino pneumococcico polisaccaridico coniugato inattivato (tetravalente, adsorbito) è stato valutato in 111 pazienti con artrite reumatoide in trattamento stabile con upadacitinib alla dose di 15 mg (n = 87) o 30 mg (n = 24). Il 97 % dei pazienti (n = 108) assumeva contemporaneamente metotrexato. La vaccinazione ha indotto una risposta umorale soddisfacente nel 67,5 % (IC 95 %: 57,4; 77,5) e nel 56,5 % (IC 95 %: 36,3; 76,8) dei pazienti trattati rispettivamente con upadacitinib 15 mg e 30 mg.

Farmacocinetica

Nell’intervallo delle dosi terapeutiche, l’esposizione plasmatica a upadacitinib è proporzionale alla dose somministrata. Dopo somministrazioni ripetute una volta al giorno, la concentrazione plasmatica allo stato stazionario viene raggiunta entro 4 giorni, con un accumulo minimo.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale in forma di compresse a rilascio prolungato, upadacitinib viene assorbito con un valore medio di Tmax compreso tra 2 e 4 ore. La somministrazione di upadacitinib durante un pasto ricco di grassi non ha evidenziato un impatto clinicamente rilevante sulla sua esposizione (l’AUC aumentava del 29 % e il Cmax del 39–60 %). Negli studi clinici, i pazienti hanno assunto upadacitinib indipendentemente dai pasti. In vitro, si è dimostrato che upadacitinib è substrato dei trasportatori P-glicoproteina e proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Distribuzione

Il 52 % della dose di upadacitinib è legato alle proteine plasmatiche. Upadacitinib si distribuisce uniformemente tra plasma e componenti cellulari del sangue, come indicato da un rapporto di distribuzione sangue/plasma pari a 1,0.

Metabolismo

Il metabolismo di upadacitinib è mediato dall’enzima CYP3A4, con un possibile contributo minimo dell’enzima CYP2D6. L’attività farmacologica di upadacitinib è attribuibile alla molecola originaria. In uno studio con somministrazione umana di farmaco marcato con radioattività, la quantità di upadacitinib inalterato corrispondeva al 79 % della radioattività totale nel plasma, mentre quella del metabolita principale (prodotto di monossidazione seguita da glucuronidazione) era pari al 13 % della radioattività totale nel plasma. Non sono stati identificati metaboliti attivi di upadacitinib.

Eliminazione

Dopo una singola dose di [14C]-upadacitinib a rilascio immediato, upadacitinib è stato eliminato principalmente come sostanza inalterata nell’urina (24 %) e nelle feci (38 %). Circa il 34 % della dose somministrata è stato eliminato come metaboliti. L’emivita media di eliminazione terminale di upadacitinib è risultata compresa tra 9 e 14 ore.

Gruppi di pazienti specifici

Compromissione renale

Con l’uso di upadacitinib, i valori di AUC sono risultati rispettivamente del 18 %, 33 % e 44 % più elevati nei pazienti con insufficienza renale lieve (velocità stimata di filtrazione glomerulare 60–89 ml/min/1,73 m²), moderata (velocità stimata di filtrazione glomerulare 30–59 ml/min/1,73 m²) e grave (velocità stimata di filtrazione glomerulare 15–29 ml/min/1,73 m²), rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Il Cmax di upadacitinib è risultato simile nei pazienti con funzione renale normale e in quelli con compromissione renale. L’insufficienza renale lieve o moderata non ha un impatto clinicamente rilevante sull’esposizione a upadacitinib (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Compromissione epatica

La compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) e moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sull’esposizione a upadacitinib. Nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, i valori di AUC di upadacitinib sono risultati rispettivamente del 28 % e del 24 % più elevati rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Nei pazienti con lieve compromissione epatica, il Cmax di upadacitinib non è variato, mentre nei pazienti con compromissione epatica moderata è risultato superiore del 43 % rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. L’uso di upadacitinib nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato studiato.

La farmacocinetica di upadacitinib nei pazienti pediatrici con artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale, colite ulcerosa e morbo di Crohn non è stata ancora studiata (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

La farmacocinetica di upadacitinib e le sue concentrazioni allo stato stazionario sono simili negli adulti e nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica. La posologia nei pazienti pediatrici con peso corporeo compreso tra 30 e 40 kg è stata determinata mediante modellizzazione farmacocinetica di popolazione e simulazione.

La farmacocinetica di upadacitinib nei pazienti pediatrici (< 12 anni) con dermatite atopica non è ancora stata stabilita.

Età, sesso, peso corporeo, razza ed etnia del paziente non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sull’esposizione a upadacitinib. I dati sulla farmacocinetica di upadacitinib nei pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale, dermatite atopica, colite ulcerosa e morbo di Crohn sono coerenti tra loro.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Artrite reumatoide

Rinvoq® è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide di grado di gravità moderato o elevato negli adulti in cui non è stata ottenuta una risposta adeguata o in caso di intolleranza a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)).

Rinvoq® può essere utilizzato in monoterapia o in associazione con metotrexato.

Artrite psoriasica

Rinvoq® è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva negli adulti in cui è stata osservata una risposta inadeguata o intolleranza a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia. Rinvoq® può essere utilizzato in monoterapia o in associazione con metotrexato.

Spondiloartrite assiale

Spondiloartrite assiale non radiografica

Rinvoq® è indicato per il trattamento della spondiloartrite assiale non radiografica attiva negli adulti con segni oggettivi di infiammazione, confermati da un aumento dei livelli di proteina C-reattiva (PCR) e/o da esame RMN, e con risposta inadeguata alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

Spondilite anchilosante (SA, spondiloartrite assiale radiografica)

Rinvoq® è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante attiva negli adulti con risposta inadeguata alla terapia standard.

Dermatite atopica

Rinvoq® è indicato per il trattamento della dermatite atopica di gravità da moderata a grave negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni che sono candidati a terapia sistemica.

Colite ulcerosa

Rinvoq® è indicato per il trattamento della colite ulcerosa di attività moderata o elevata negli adulti con risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia standard o ai farmaci biologici.

Morbo di Crohn

Rinvoq® è indicato per il trattamento del morbo di Crohn di grado di gravità moderato o elevato negli adulti con risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alla terapia standard o ai farmaci biologici.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Tubercolosi attiva o altre infezioni gravi attive (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
Gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).
Gravidanza (vedere il paragrafo «Gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Possibile influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’upadacitinib

Il metabolismo dell’upadacitinib avviene principalmente tramite l’enzima CYP3A4. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica di upadacitinib può essere influenzata da medicinali che fortemente inibiscono o inducono l’attività dell’enzima CYP3A4.

Associazione con inibitori del CYP3A4

L’esposizione all’upadacitinib aumenta quando somministrato in associazione con inibitori forti del CYP3A4 (come chetoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo e claritromicina, pompelmo). In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di upadacitinib con chetoconazolo ha determinato un aumento rispettivamente del 70% e del 75% dei parametri Cmax e AUC (area sotto la curva) dell’upadacitinib. L’upadacitinib alla dose di 15 mg una volta al giorno deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono regolarmente medicinali che sono inibitori forti del CYP3A4. L’upadacitinib alla dose di 30 mg una volta al giorno non è raccomandato nei pazienti con dermatite atopica o morbo di Crohn che assumono regolarmente medicinali che sono inibitori forti del CYP3A4. Nei pazienti con colite ulcerosa che assumono inibitori forti del CYP3A4, la posologia raccomandata per l’induzione è di 30 mg una volta al giorno e la posologia raccomandata di mantenimento è di 15 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di trattamento prolungato, si deve considerare la possibilità di sostituire il trattamento con un farmaco che non sia un inibitore forte del CYP3A4. Durante il trattamento con upadacitinib si deve evitare il consumo di cibi e bevande contenenti pompelmo.

Associazione con induttori del CYP3A4

Quando l’upadacitinib viene somministrato in associazione con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina e fenitoina), l’esposizione all’upadacitinib diminuisce, il che potrebbe portare a una riduzione dell’effetto terapeutico. In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di upadacitinib dopo somministrazione ripetuta di rifampicina (induttore forte del CYP3A) ha determinato una riduzione rispettivamente del 50% e del 60% dei parametri Cmax e AUC dell’upadacitinib. Quando upadacitinib viene somministrato insieme a un induttore forte del CYP3A4, si raccomanda di monitorare il paziente per rilevare eventuali cambiamenti nell’attività della malattia.

Metotrexato e medicinali che alterano il pH (ad esempio antiacidi o inibitori della pompa protonica) non influenzano la concentrazione plasmatica di upadacitinib.

Potenziale influenza dell’upadacitinib sulla farmacocinetica di altri medicinali

In volontari sani, la somministrazione ripetuta di upadacitinib alle dosi di 30 mg o 45 mg una volta al giorno ha determinato un effetto trascurabile sull’esposizione plasmatica del midazolam (substrato sensibile per CYP3A), con una riduzione del 24-26% dei parametri AUC e Cmax del midazolam, indicando che upadacitinib alla dose di 30 mg o 45 mg una volta al giorno può esercitare un debole effetto induttivo su CYP3A. In uno studio clinico su volontari sani, la somministrazione ripetuta di upadacitinib alla dose di 30 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione dell’AUC del rosuvastatina e dell’atorvastatina rispettivamente del 33% e del 23%, e una riduzione del Cmax del rosuvastatina del 23%. Upadacitinib non ha mostrato un effetto rilevante sul Cmax dell’atorvastatina o sull’esposizione plasmatica dell’orto-idrossiatorvastatina (metabolita attivo principale dell’atorvastatina).

La somministrazione ripetuta di upadacitinib a volontari sani alla dose di 45 mg una volta al giorno ha determinato un lieve aumento rispettivamente del 30% e del 35% dei parametri AUC e Cmax della destrometorfano (substrato sensibile per CYP2D6), indicando un debole effetto inibitorio di upadacitinib su CYP2D6 alla dose di 45 mg una volta al giorno.

Non è necessario aggiustare la dose di rosuvastatina, atorvastatina o di substrati di CYP3A o CYP2D6 quando somministrati in associazione con upadacitinib.

Upadacitinib non ha influenzato in modo significativo l’esposizione plasmatica di etinilestradiolo, levonorgestrel, metotrexato o di medicinali substrati del metabolismo mediato dagli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 o CYP2C19.

Caratteristiche di impiego

I seguenti gruppi di pazienti possono ricevere upadacitinib solo in assenza di altre opzioni terapeutiche accettabili:

età ≥ 65 anni;
anamnesi di malattie cardiovascolari aterosclerotiche o altri fattori di rischio per reazioni cardiovascolari (ad esempio, stato di fumatore prolungato, anche se il paziente ha smesso di fumare);
fattori di rischio per neoplasie maligne (ad esempio, tumore attuale o in anamnesi).

Uso nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni

A causa del rischio aumentato di MACE, neoplasie maligne, infezioni gravi e mortalità per altre cause osservato in uno studio randomizzato di ampio respiro con tofacitinib (un altro inibitore della Janus chinasi, JAK), upadacitinib deve essere utilizzato in questa popolazione solo in assenza di altre opzioni terapeutiche accettabili.

I pazienti di età superiore a 65 anni hanno un rischio aumentato di reazioni avverse durante il trattamento con upadacitinib alla dose di 30 mg una volta al giorno. Pertanto, la dose raccomandata per l'uso prolungato in questa popolazione è di 15 mg una volta al giorno (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Immunosoppressori

Non sono state studiate interazioni cliniche con altri immunosoppressori potenti, come azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina, tacrolimus, né con farmaci biologici modificanti il decorso della malattia (DMARD) o con altri inibitori JAK. Pertanto, l'uso di tali combinazioni non è raccomandato a causa del possibile rischio di immunosoppressione additiva.

Infezioni gravi

Durante il trattamento con upadacitinib sono stati riportati casi di infezioni gravi e talvolta letali. Le infezioni gravi più comuni riportate con upadacitinib sono state polmonite (vedere la sezione «Reazioni avverse») e infiammazione del tessuto sottocutaneo. In alcuni pazienti trattati con upadacitinib sono stati osservati casi di meningite batterica e sepsi. Tra le infezioni opportunistiche riportate durante il trattamento con upadacitinib vi sono tubercolosi, herpes zoster multidermico, candidosi orale/esofagea e criptococcosi.

Il trattamento con upadacitinib non deve essere iniziato in pazienti con infezioni gravi attive, comprese infezioni localizzate (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Prima di iniziare il trattamento con upadacitinib, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici per i pazienti:

con infezioni croniche o ricorrenti,
con tubercolosi pregressa,
con anamnesi di infezioni gravi o opportunistiche,
che vivono o hanno viaggiato in aree endemiche per tubercolosi o micosi,
con condizioni concomitanti che possono aumentare il rischio di infezioni.

Durante e dopo il trattamento con upadacitinib, si raccomanda un attento monitoraggio per segni e sintomi di infezione. In caso di sviluppo di infezione grave o opportunistica, il trattamento con upadacitinib deve essere sospeso. Il paziente che sviluppa una nuova infezione durante il trattamento con upadacitinib deve essere sottoposto a una valutazione diagnostica completa, tipica dei pazienti immunocompromessi; si deve iniziare un appropriato trattamento antimicrobico con stretto monitoraggio clinico. Se non si ottiene risposta al trattamento antimicrobico, il trattamento con upadacitinib deve essere interrotto. Dopo il controllo dell'infezione, il trattamento con upadacitinib può essere ripreso.

L'uso del medicinale RINVOQ® alla dose di 30 mg ha mostrato un tasso di infezioni gravi superiore rispetto alla dose di 15 mg.

Poiché gli anziani e i pazienti con diabete mellito presentano una maggiore incidenza di infezioni, il trattamento di queste popolazioni deve essere effettuato con cautela. Upadacitinib deve essere utilizzato nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni solo in assenza di altre opzioni terapeutiche accettabili (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Tubercolosi

Prima di iniziare il trattamento con upadacitinib, i pazienti devono essere sottoposti a screening per la tubercolosi. Upadacitinib non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi attiva. Per i pazienti con forma latente di tubercolosi non precedentemente trattata o con fattori di rischio per infezione da tubercolosi, si raccomanda di considerare una terapia antitubercolare prima di iniziare il trattamento con upadacitinib.

Si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento della tubercolosi per decidere se iniziare una terapia antitubercolare in un paziente specifico.

Si raccomanda di monitorare i pazienti per segni e sintomi di tubercolosi, anche in coloro nei quali non è stata rilevata infezione latente prima dell'inizio della terapia.

Reattività di infezioni virali

Durante gli studi clinici sono stati riportati casi di riattivazione di infezioni virali, inclusa la riattivazione del virus dell'herpes (ad esempio, herpes zoster) (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Il rischio di sviluppare herpes zoster è maggiore nei pazienti giapponesi in trattamento con upadacitinib. Se nei pazienti si sviluppa herpes zoster, si deve considerare la sospensione del trattamento con upadacitinib fino alla risoluzione dei sintomi.

Prima e durante il trattamento con upadacitinib, si raccomanda uno screening per l'epatite virale e il monitoraggio della sua riattivazione. Gli studi clinici non hanno incluso pazienti con risultato positivo per gli anticorpi contro il virus dell'epatite C o per l'RNA del virus dell'epatite C. Gli studi clinici non hanno incluso neppure pazienti con risultato positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B o per il DNA del virus dell'epatite B. Se durante il trattamento con upadacitinib viene rilevato il DNA del virus dell'epatite B, si raccomanda di consultare un epatologo.

Vaccinazione

Non sono disponibili dati sulla risposta alla vaccinazione con vaccini vivi attenuati in pazienti che assumono upadacitinib. Non è raccomandato somministrare vaccini vivi attenuati durante o immediatamente prima dell'inizio del trattamento con upadacitinib. Prima di iniziare il trattamento con upadacitinib, si raccomanda di effettuare tutte le vaccinazioni necessarie secondo il calendario vaccinale vigente e le raccomandazioni aggiornate, inclusa la vaccinazione profilattica contro l'herpes zoster (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Neoplasie maligne

In pazienti trattati con inibitori JAK, inclusi upadacitinib, sono stati riportati casi di linfomi e altre neoplasie maligne.

In uno studio randomizzato di ampio respiro con controllo attivo con tofacitinib (un altro inibitore JAK), condotto su pazienti con artrite reumatoide di età ≥ 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata un'incidenza maggiore di neoplasie maligne, in particolare cancro del polmone, linfoma e cancro della pelle non melanoma, con tofacitinib rispetto agli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).

L'uso del medicinale RINVOQ® alla dose di 30 mg ha mostrato un tasso di neoplasie maligne superiore rispetto alla dose di 15 mg.

Upadacitinib può essere prescritto ai pazienti di età pari o superiore a 65 anni, ai pazienti con storia prolungata di fumo (anche se hanno smesso di fumare) e ad altri con fattori di rischio per neoplasie maligne (ad esempio, tumore attuale o in anamnesi) solo in assenza di altre opzioni terapeutiche accettabili.

Cancro della pelle non melanoma

Sono stati riportati casi di cancro della pelle non melanoma in pazienti trattati con upadacitinib (vedere la sezione «Reazioni avverse»). L'uso del medicinale RINVOQ® alla dose di 30 mg ha mostrato un tasso di cancro della pelle non melanoma superiore rispetto alla dose di 15 mg. Si raccomanda un esame cutaneo periodico per tutti i pazienti, in particolare per coloro con fattori di rischio per il cancro della pelle.

Anomalie ematiche

Negli studi clinici, casi di neutrofili assoluti < 1 × 10⁹ cellule/l, linfociti assoluti < 0,5 × 10⁹ cellule/l e emoglobina < 8 g/dl sono stati osservati in ≤ 1% dei pazienti. Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere temporaneamente interrotto se durante il monitoraggio standard si riscontrano neutrofili assoluti < 1 × 10⁹ cellule/l, linfociti assoluti < 0,5 × 10⁹ cellule/l o emoglobina < 8 g/dl.

Perforazioni del tratto gastrointestinale (GI)

Sono stati riportati casi di diverticolite e perforazioni GI durante studi clinici e in fonti post-marketing (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

RINVOQ® deve essere usato con cautela in pazienti con possibile rischio aumentato di perforazioni GI (ad esempio, pazienti con malattia diverticolare, diverticolite in anamnesi o in trattamento con FANS, corticosteroidi o oppioidi).

I pazienti con malattia di Crohn in fase attiva hanno un rischio aumentato di sviluppare perforazioni del tratto gastrointestinale.

I pazienti che riferiscono sintomi addominali devono essere immediatamente valutati per una diagnosi precoce di diverticolite o perforazioni GI.

Reazioni cardiovascolari gravi

Negli studi clinici con upadacitinib sono stati osservati casi di MACE.

In uno studio randomizzato di ampio respiro con controllo attivo, condotto su pazienti con artrite reumatoide di età ≥ 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata una frequenza maggiore di reazioni avverse cardiovascolari gravi, in particolare morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale, con tofacitinib (un altro inibitore JAK) rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF.

Per questo motivo, upadacitinib deve essere prescritto ai pazienti di età pari o superiore a 65 anni, ai pazienti con storia prolungata di fumo (anche se hanno smesso di fumare), con anamnesi di malattie cardiovascolari aterosclerotiche o altri fattori di rischio cardiovascolari solo in assenza di altre opzioni terapeutiche accettabili.

Lipidi

Il trattamento con upadacitinib è stato associato a un aumento dose-dipendente dei livelli lipidici, inclusi colesterolo totale, colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) (vedere la sezione «Reazioni avverse»). L'uso di statine ha ridotto il colesterolo LDL elevato ai livelli precedenti al trattamento con upadacitinib, ma le evidenze disponibili sono limitate. L'impatto di questo aumento dei livelli lipidici sul rischio cardiovascolare e sulla mortalità non è stato stabilito (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Aumento dell'attività delle transaminasi epatiche

Il trattamento con upadacitinib è stato associato a un aumento più frequente delle concentrazioni degli enzimi epatici rispetto al placebo (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Le transaminasi epatiche devono essere valutate all'inizio e durante il trattamento secondo le linee guida standard di gestione dei pazienti. In caso di aumento delle concentrazioni degli enzimi epatici, si raccomanda di identificare tempestivamente la causa per riconoscere precocemente possibili casi di epatotossicità da farmaci.

Se durante il monitoraggio standard si riscontra un aumento di ALT o AST e si sospetta epatotossicità da farmaci, il trattamento con upadacitinib deve essere sospeso fino all'esclusione di tale diagnosi.

Tromboembolia venosa (VTE)

Negli studi clinici con upadacitinib sono stati osservati casi di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP).

In uno studio randomizzato di ampio respiro con controllo attivo, condotto su pazienti con artrite reumatoide di età ≥ 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata un'incidenza dose-dipendente maggiore di tromboembolia venosa, in particolare TVP ed EP, con tofacitinib (un altro inibitore JAK) rispetto agli inibitori del TNF.

Upadacitinib deve essere prescritto ai pazienti con fattori di rischio cardiovascolari e neoplastici (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»: «Reazioni avverse cardiovascolari gravi» e «Neoplasie maligne») solo in assenza di altre opzioni terapeutiche accettabili.

Upadacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per VTE non correlati a malattie cardiovascolari o neoplastiche. Tali fattori di rischio includono anamnesi di VTE, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione, uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, e disturbi ereditari della coagulazione. I pazienti in trattamento con upadacitinib devono essere monitorati regolarmente per la comparsa di VTE. In caso di segni o sintomi di VTE, deve essere effettuata immediatamente un'indagine diagnostica e, in caso di sospetto di VTE, il trattamento con upadacitinib deve essere interrotto a qualsiasi dose.

Reazioni di ipersensibilità

Durante gli studi clinici con il medicinale RINVOQ® sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità, come anafilassi e angioedema. In caso di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative, il trattamento con RINVOQ® deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia appropriata (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Reazioni avverse»).

Ipopoglicemia nei pazienti con diabete mellito

Sono stati riportati casi di ipoglicemia in pazienti in trattamento con farmaci antidiabetici dopo l'uso di inibitori JAK, inclusi upadacitinib. In caso di ipoglicemia, può essere necessario aggiustare la dose del farmaco antidiabetico.

Residui del medicinale nelle feci

Sono stati riportati casi di residui del medicinale nelle feci, in stomie o nelle escrezioni intestinali in pazienti trattati con upadacitinib. La maggior parte dei casi descritti coinvolgeva alterazioni anatomiche (ad esempio, ileostomia, colostomia, resezione intestinale) o disordini gastrointestinali funzionali con tempo di transito ridotto. I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico se i residui del medicinale si verificano ripetutamente. I pazienti devono essere sottoposti a valutazione clinica e, in caso di risposta terapeutica inadeguata, si deve considerare un trattamento alternativo.

Uso durante gravidanza o allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 4 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose di upadacitinib. Le pazienti in età pediatrica e/o i loro genitori/tutori devono essere avvertiti di consultare un medico se si verifica la prima mestruazione durante il trattamento con upadacitinib.

Gravidanza

I dati sull'uso di upadacitinib in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali sono stati osservati segni di tossicità sulla funzione riproduttiva. In ratti e conigli, upadacitinib ha mostrato effetti teratogeni, causando alterazioni dello sviluppo scheletrico nei feti di ratto e alterazioni della funzione cardiaca nei feti di coniglio esposti in utero al farmaco.

Upadacitinib è controindicato durante la gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con upadacitinib, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se upadacitinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati disponibili sulla farmacodinamica/tossicità negli animali indicano l'escrezione di upadacitinib nel latte.

Non può essere escluso un rischio per neonati/lattanti.

Upadacitinib non è raccomandato durante l'allattamento. Deve essere presa una decisione tra l'interruzione dell'allattamento o l'interruzione del trattamento con upadacitinib, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

L'effetto di upadacitinib sulla fertilità umana non è stato valutato. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Upadacitinib può avere un lieve effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché durante il trattamento con il medicinale RINVOQ® possono verificarsi capogiri e vertigini (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Modalità e posologia

Il trattamento con upadacitinib deve essere prescritto e monitorato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui è indicato l’upadacitinib.

Dosi

Artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondiloartrite assiale

La dose raccomandata di upadacitinib è di 15 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con spondiloartrite assiale in cui non si osserva una risposta clinica dopo 16 settimane di trattamento, si dovrà considerare l’interruzione della terapia. In alcuni pazienti in cui si è verificata una risposta iniziale parziale, la risposta può migliorare con il proseguimento del trattamento oltre le 16 settimane.

Dermatite atopica

La dose raccomandata di upadacitinib è di 15 mg o 30 mg una volta al giorno, in base al quadro clinico individuale.

La dose da 15 mg è raccomandata per i pazienti con alto rischio di tromboembolia venosa (TEV), eventi cardiovascolari avversi maggiori (major adverse cardiovascular events, MACE) e neoplasie (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
La dose da 30 mg una volta al giorno può essere appropriata per i pazienti con forma grave di malattia senza alto rischio di TEV, MACE e neoplasie (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») o per pazienti che hanno mostrato una risposta inadeguata alla dose di 15 mg una volta al giorno.
Nei bambini (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 30 kg, la dose raccomandata è di 15 mg. Se il paziente ha mostrato una risposta inadeguata con 15 mg una volta al giorno, la dose può essere aumentata a 30 mg una volta al giorno. Si deve utilizzare la dose più bassa efficace sufficiente a mantenere la risposta alla terapia.

Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la dose raccomandata è di 15 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Terapia topica concomitante

Upadacitinib può essere utilizzato in monoterapia o in combinazione con corticosteroidi topici. Gli inibitori topici della calcineurina possono essere applicati su aree sensibili come viso, collo, zone intertriginose e genitali.

In assenza di effetto terapeutico dopo 12 settimane di trattamento, si dovrà considerare l’opportunità di interrompere l’assunzione di upadacitinib.

Colite ulcerosa

Induzione

La dose raccomandata di induzione di upadacitinib è di 45 mg una volta al giorno per 8 settimane. Ai pazienti che non hanno raggiunto una risposta terapeutica adeguata entro 8 settimane, può essere continuato il trattamento con upadacitinib a 45 mg per ulteriori 8 settimane (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Ai pazienti che non mostrano segni di risposta terapeutica entro 16 settimane, si dovrà interrompere il trattamento con upadacitinib.

Mantenimento

La dose raccomandata di mantenimento di upadacitinib è di 15 mg o 30 mg una volta al giorno, stabilita individualmente:

La dose da 15 mg è raccomandata per i pazienti con alto rischio di tromboembolia venosa (TEV), eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) e neoplasie (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
La dose da 30 mg una volta al giorno può essere appropriata per i pazienti con forma grave di malattia o per pazienti che necessitano di una terapia induttiva di 16 settimane, senza alto rischio di TEV, MACE e neoplasie (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») o per pazienti che hanno mostrato una risposta inadeguata alla dose di 15 mg una volta al giorno.
Si dovrà considerare la dose più bassa efficace per la terapia di mantenimento.

Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la dose raccomandata è di 15 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nei pazienti che rispondono al trattamento con upadacitinib, è possibile ridurre e/o interrompere i corticosteroidi secondo le linee guida terapeutiche standard.

Morbo di Crohn

Terapia induttiva

La dose raccomandata di induzione di upadacitinib è di 45 mg una volta al giorno per 12 settimane. Per i pazienti che non hanno raggiunto un effetto terapeutico adeguato dopo un’iniziale induzione di 12 settimane, si può considerare un prolungamento del periodo di induzione per ulteriori 12 settimane con una dose di 30 mg una volta al giorno. Per questi pazienti, il trattamento con upadacitinib dovrà essere interrotto se non si osserva un effetto terapeutico entro 24 settimane di trattamento.

Terapia di mantenimento

La dose raccomandata di mantenimento di upadacitinib è di 15 mg o 30 mg una volta al giorno, stabilita individualmente:

La dose da 15 mg è raccomandata per i pazienti con alto rischio di tromboembolia venosa (TEV), eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) e neoplasie (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
La dose da 30 mg una volta al giorno può essere appropriata per i pazienti con forma grave di malattia senza alto rischio di TEV, MACE e neoplasie (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») o per pazienti che non hanno ottenuto un effetto terapeutico adeguato con 15 mg una volta al giorno.
Si dovrà utilizzare la dose più bassa efficace per mantenere la risposta.

Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la dose raccomandata è di 15 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nei pazienti che rispondono al trattamento con upadacitinib, è possibile ridurre e/o interrompere i corticosteroidi secondo le linee guida terapeutiche standard.

Interazioni con altri medicinali

Per i pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn che assumono inibitori forti del citocromo P450 (CYP) 3A4 (ad esempio chetocanazolo, claritromicina), la dose raccomandata di induzione è di 30 mg una volta al giorno e la dose raccomandata di mantenimento è di 15 mg una volta al giorno (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Inizio del trattamento

Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con conteggio assoluto di linfociti (CAL) < 0,5 × 109 cellule/l, conteggio assoluto di neutrofili (CAN) < 1 × 109 cellule/l o con livelli di emoglobina (Hb) < 8 g/dl (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Interruzione del trattamento

Se un paziente sviluppa un’infezione grave, il trattamento deve essere sospeso fino a quando l’infezione non sia sotto controllo.

L’interruzione del trattamento può essere necessaria anche in caso di alterazioni dei parametri di laboratorio come descritto nella tabella 1.

Tabella 1

Parametri di laboratorio e raccomandazioni per il monitoraggio

Parametro di laboratorio	Azione	Raccomandazioni per il monitoraggio
Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC)	Il trattamento deve essere sospeso se l'ANC è inferiore a 1 × 10⁹ cellule/l e può essere ripreso quando l'ANC supera questo valore	Valutazione iniziale, poi non oltre 12 settimane dall'inizio del trattamento. Successivamente in base alla gestione individuale del paziente
Conteggio assoluto dei linfociti (ALC)	Il trattamento deve essere sospeso se l'ALC è inferiore a 0,5 × 10⁹ cellule/l e può essere ripreso quando l'ALC supera questo valore
Livello di emoglobina (Hb)	Il trattamento deve essere sospeso se l'Hb è inferiore a 8 g/dl e può essere ripreso quando l'Hb supera questo valore
Transaminasi epatiche	In caso di sospetto di danno epatico indotto da farmaco, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto	Valutazione iniziale e successivamente in base alla gestione standard dei pazienti
Lipidi	I pazienti devono essere trattati in conformità con le raccomandazioni cliniche internazionali per l'iperlipidemia	Valutazione a 12 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente in base alle raccomandazioni cliniche internazionali per l'iperlipidemia

Gruppi di pazienti specifici

Pazienti anziani

Artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale

I dati sull'uso in pazienti di età pari o superiore a 75 anni sono limitati (vedere il paragrafo «Proprietà farmacodinamiche»).

Dermitite atopica

Nei pazienti con dermatite atopica di età pari o superiore a 65 anni non sono raccomendate dosi superiori a 15 mg una volta al giorno (vedere i paragrafi «Proprietà farmacodinamiche» e «Effetti indesiderati»).

Colite ulcerosa e morbo di Crohn

Nei pazienti con colite ulcerosa e morbo di Crohn di età pari o superiore a 65 anni non sono raccomandate dosi superiori a 15 mg una volta al giorno per la terapia di mantenimento (vedere i paragrafi «Proprietà farmacodinamiche» e «Effetti indesiderati»). Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia di upadacitinib in pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. I dati sull'uso di upadacitinib nei pazienti con compromissione renale grave sono limitati (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Upadacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave, come indicato nella tabella 2. L'uso di upadacitinib nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale non è stato studiato; pertanto, non è raccomandato in questi pazienti.

Tabella 2

Dose raccomandata in caso di compromissione renale grave^a

Indicazione terapeutica	Dose raccomandata una volta al giorno
Artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale, dermatite atopica	15 mg
Colite ulcerosa, malattia di Crohn	Induzione: 30 mg
Colite ulcerosa, malattia di Crohn	Mantenimento: 15 mg

a Velocità glomerulare filtrante calcolata (eGFR) da 15 a < 30 ml/min/1,73 m2.

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). L’utilizzo di upadacitinib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Modalità di somministrazione

Rinvoq® va assunto per via orale una volta al giorno, indipendentemente dai pasti, in qualsiasi momento della giornata. Le compresse devono essere inghiottite intere, senza spezzarle, frantumarle o masticarle, per garantire l’assunzione completa della dose prescritta. Evitare l’assunzione contemporanea del medicinale Rinvoq® con alimenti e bevande contenenti pompelmo, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di effetti indesiderati a causa dell’aumento dei livelli sistemici di upadacitinib.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale Rinvoq® nei bambini di età inferiore a 12 anni con dermatite atopica non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale Rinvoq® nei bambini (età da 0 a 18 anni) con artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale, colite ulcerosa e malattia di Crohn non sono state stabilite. I dati pertinenti non sono disponibili.

Sovradosaggio

Negli studi clinici, upadacitinib è stato somministrato una volta al giorno a dosi fino a 60 mg, equivalenti alle esposizioni sistemiche giornaliere (AUC). Le reazioni avverse sono state paragonabili a quelle osservate con dosi più basse di upadacitinib, e non sono state osservate manifestazioni specifiche di tossicità. Circa il 90 % di upadacitinib viene eliminato dalla circolazione sistemica entro 24 ore dalla somministrazione (nell’ambito del range di dosi valutato negli studi clinici). In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio del paziente per individuare eventuali segni e sintomi di reazioni avverse. Ai pazienti che sviluppano reazioni avverse dev’essere somministrato un trattamento sintomatico e di supporto adeguato.

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Negli studi clinici randomizzati contro placebo su artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondiloartrite assiale, le reazioni avverse più comuni (≥ 2% dei pazienti con almeno una delle indicazioni, con il valore più alto tra quelle riportate) osservate con upadacitinib alla dose di 15 mg sono state infezioni delle vie respiratorie superiori (19,5%), aumento della creatinfosfochinasi (CK) nel sangue (8,6%), aumento dell'alanina transaminasi (4,3%), bronchite (3,9%), nausea (3,5%), neutropenia (2,8%), tosse (2,2%), aumento dell'aspartato transaminasi (2,2%) e ipercolesterolemia (2,2%).

Negli studi clinici randomizzati contro placebo su dermatite atopica, le reazioni avverse più frequenti (≥ 2% dei pazienti) osservate con upadacitinib alle dosi di 15 mg o 30 mg sono state infezioni delle vie respiratorie superiori (25,4%), acne (15,1%), herpes simplex (8,4%), cefalea (6,3%), aumento della CK nel sangue (5,5%), tosse (3,2%), follicolite (3,2%), dolore addominale (2,9%), nausea (2,7%), neutropenia (2,3%), piressia (2,1%) e influenza (2,1%).

Le reazioni avverse gravi più comuni sono state infezioni gravi (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»).

Il profilo di sicurezza di upadacitinib durante il trattamento a lungo termine è stato in generale simile a quello osservato durante il periodo controllato con placebo negli studi condotti per diverse indicazioni.

Negli studi clinici randomizzati contro placebo di induzione e mantenimento su colite ulcerosa e malattia di Crohn, le reazioni avverse più comuni (≥ 3% dei pazienti) osservate con upadacitinib alle dosi di 45 mg, 30 mg o 15 mg sono state infezioni delle vie respiratorie superiori (19,9%), piressia (8,7%), aumento della CK nel sangue (7,6%), anemia (7,4%), cefalea (6,6%), acne (6,3%), herpes zoster (6,1%), neutropenia (6,0%), eruzione cutanea (5,2%), polmonite (4,1%), ipercolesterolemia (4,0%), bronchite (3,9%), aumento dell'aspartato transaminasi (3,9%), affaticamento (3,9%), follicolite (3,6%), aumento dell'alanina transaminasi (3,5%), herpes simplex (3,2%) e influenza (3,2%).

Elenco delle reazioni avverse in forma tabellare

L'elenco seguente di reazioni avverse è stato compilato sulla base dei dati ottenuti durante gli studi clinici e dalle fonti post-commercializzazione. La frequenza delle reazioni avverse è stata definita secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100). Nella Tabella 3 sono riportate le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza negli studi clinici con il medicinale RINVOQ® per il trattamento delle malattie reumatologiche (15 mg) e della dermatite atopica (15 mg e 30 mg), della colite ulcerosa (15 mg, 30 mg e 45 mg) o della malattia di Crohn (15 mg, 30 mg e 45 mg). Qualora siano state osservate differenze significative nella frequenza delle reazioni avverse in base alle diverse indicazioni terapeutiche, ciò è indicato nelle note alla tabella.

Tabella 3

Effetti indesiderati

Classi di sistemi organici	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni e infestazioni	Infezioni delle vie respiratorie superiori	Brontitea,b Herpes zoster a Herpes simplex a Follicolite Influenza Infezioni delle vie urinarie Pneumonia a,h	Pneumonia Candidosi orale Diverticolite Setticemia
Neoplasie benigne, maligne e di natura non precisata (incluse cisti e polipi)		Carcinoma non melanoma della pelle f
Disturbi del sistema emolinfopoietico		Anemia a Neutropenia a Linfopenia
Disturbi del sistema immunitario		Orticaria c,g	Reazioni gravi di ipersensibilità a,e
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Ipercolesterolemia a,b Iperlipidemia a,b	Ipertrigliceridemia
Disturbi del sistema nervoso		Cefalea a Capogiri
Disturbi dell'orecchio e del labirinto		Vertigine a
Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino		Tosse
Disturbi gastrointestinali		Dolore addominale a Nausea	Perforazione gastrointestinale i
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Acne a,c,d,g	Eruzione cutanea
Disturbi generali		Stanchezza Pirosi
Esami diagnostici		Aumento della creatinfosfochinasi nel sangue Aumento dell'ALT b Aumento dell'AST b Aumento di peso corporeo g

a Presentato come termine di gruppo.

b Negli studi sulla dermatite atopica, la frequenza di bronchite, ipercolesterolemia, iperlipidemia, aumento di ALT e AST è stata non comune.

c Negli studi sulle malattie reumatologiche, l'acne è stata osservata comunemente e l'orticaria non comunemente.

d Negli studi sulla colite ulcerosa, i casi di acne erano comuni.

e Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa reazione anafilattica ed edema angioneurotico.

f La maggior parte dei casi riguardava carcinomi basocellulare e a cellule squamose della pelle.

g Nella malattia di Crohn, l'acne è stata osservata comunemente e l'orticaria e l'aumento di peso non comunemente.

h La polmonite è stata osservata comunemente nella malattia di Crohn e non comunemente in altre indicazioni.

i La frequenza si basa sui dati degli studi clinici sulla malattia di Crohn.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Artrite reumatoide

Infezioni

Durante gli studi clinici controllati con placebo, in cui i pazienti ricevevano terapia di base con farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia, la frequenza di infezioni entro 12/14 settimane nel gruppo di pazienti che assumevano upadacitinib alla dose di 15 mg è stata del 27,4% rispetto al 20,9% nel gruppo che assumeva placebo. Negli studi con controllo metotrexato, la frequenza di infezioni entro 12/14 settimane nel gruppo di monoterapia con upadacitinib alla dose di 15 mg è stata del 19,5% rispetto al 24,0% nel gruppo metotrexato. Nella valutazione a lungo termine, nel gruppo che assumeva upadacitinib alla dose di 15 mg in tutti e cinque gli studi clinici di Fase III (2630 pazienti), la frequenza complessiva di infezioni è stata di 93,7 casi per 100 pazienti-anno.

Negli studi clinici controllati con placebo, in cui i pazienti ricevevano terapia di base con farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia, la frequenza di infezioni gravi entro 12/14 settimane nel gruppo di pazienti che assumevano upadacitinib alla dose di 15 mg è stata dell'1,2% rispetto allo 0,6% nel gruppo placebo. Negli studi con controllo metotrexato, la frequenza di infezioni gravi entro 12/14 settimane nel gruppo di monoterapia con upadacitinib alla dose di 15 mg è stata dello 0,6% rispetto allo 0,4% nel gruppo metotrexato. Nella valutazione a lungo termine, nel gruppo che assumeva upadacitinib alla dose di 15 mg in tutti e cinque gli studi clinici di Fase III, la frequenza complessiva di infezioni gravi è stata di 3,8 casi per 100 pazienti-anno. L'infezione grave più comune è stata la polmonite. Con l'uso prolungato di upadacitinib, la frequenza di infezioni gravi è rimasta stabile.

Infezioni opportunistiche (esclusa la tubercolosi)

Durante gli studi clinici controllati con placebo, in cui i pazienti ricevevano terapia di base con farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia, la frequenza di infezioni opportunistiche entro 12/14 settimane nel gruppo di pazienti che assumevano upadacitinib alla dose di 15 mg è stata dello 0,5% rispetto allo 0,3% nel gruppo placebo. Negli studi con controllo metotrexato, non sono stati registrati casi di infezioni opportunistiche entro 12/14 settimane nel gruppo di monoterapia con upadacitinib alla dose di 15 mg, mentre nel gruppo metotrexato la frequenza di tali infezioni è stata dello 0,2%. Nella valutazione a lungo termine, nel gruppo che assumeva upadacitinib alla dose di 15 mg in tutti e cinque gli studi clinici di Fase III, la frequenza complessiva di infezioni opportunistiche è stata di 0,6 casi per 100 pazienti-anno.

La frequenza a lungo termine di herpes zoster nel gruppo di pazienti che assumevano upadacitinib alla dose di 15 mg in tutti e 5 gli studi clinici di Fase III è stata di 3,7 eventi per 100 pazienti-anno. La maggior parte dei casi di herpes zoster interessava un solo dermatomero ed era non grave.

Aumento dell'attività delle transaminasi epatiche

Durante gli studi clinici controllati con placebo, in cui i pazienti ricevevano terapia di base con farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia, entro il periodo di 12/14 settimane, la frequenza di aumento della concentrazione di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) a valori superiori a 3 volte il limite superiore del range normale in almeno una misurazione è stata rispettivamente del 2,1% e dell'1,5% nel gruppo upadacitinib 15 mg rispetto all'1,5% e allo 0,7% nel gruppo placebo. La maggior parte dei 22 casi di aumento delle transaminasi epatiche è stata asintomatica e transitoria.

Negli studi con controllo metotrexato, entro il periodo di 12/14 settimane, la frequenza di aumento della concentrazione di ALT e AST a valori superiori a 3 volte il limite superiore del range normale in almeno una misurazione è stata rispettivamente dello 0,8% e dello 0,4% nel gruppo upadacitinib 15 mg rispetto all'1,9% e allo 0,9% nel gruppo metotrexato.

Con l'uso prolungato, incluso durante studi estesi a lungo termine, il profilo e la frequenza di aumento di ALT/AST non sono cambiati.

Aumento dei livelli lipidici

L'uso di upadacitinib alla dose di 15 mg è stato associato ad un aumento dei parametri lipidici, inclusi colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL. Il rapporto LDL/HDL non è cambiato. Gli aumenti sono stati osservati entro 2-4 settimane di trattamento e sono rimasti stabili con l'uso prolungato. Di seguito sono riportate le frequenze di variazione dei parametri lipidici a valori superiori ai limiti definiti almeno una volta entro 12/14 settimane (inclusi i pazienti con un singolo episodio di aumento), negli studi controllati in pazienti con valori iniziali inferiori ai limiti definiti:

colesterolo totale ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% vs 31% rispettivamente nei gruppi upadacitinib 15 mg e placebo;
colesterolo LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% vs 19% rispettivamente nei gruppi upadacitinib 15 mg e placebo;
colesterolo HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% vs 61% rispettivamente nei gruppi upadacitinib 15 mg e placebo;
trigliceridi ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% vs 15% rispettivamente nei gruppi upadacitinib 15 mg e placebo.

Creatinfosfocinasi (CPK)

Durante gli studi clinici controllati con placebo, in cui i pazienti ricevevano terapia di base con farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia, entro il periodo di 12/14 settimane sono stati osservati casi di aumento della concentrazione di creatinfosfocinasi (CPK). La frequenza di aumento della CPK a valori superiori a 5 volte il limite superiore del range normale entro 12/14 settimane è stata dell'1,0% e dello 0,3% rispettivamente nei gruppi upadacitinib 15 mg e placebo. La maggior parte degli aumenti superiori a 5 volte è stata transitoria e non ha richiesto l'interruzione del trattamento. Il valore medio di CPK è aumentato dopo 4 settimane di trattamento e ha mostrato un aumento medio di 60 U/l entro 12 settimane, rimanendo poi stabilmente elevato, incluso durante il periodo di trattamento nella fase estesa dello studio.

Neutropenia

Negli studi controllati con placebo, in cui i pazienti ricevevano terapia di base con farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia, entro 12/14 settimane, la frequenza di riduzione del numero di neutrofili al di sotto di 1 × 10⁹ cellule/l in almeno una misurazione è stata dell'1,1% e < 0,1% rispettivamente nei gruppi upadacitinib 15 mg e placebo. Negli studi clinici il trattamento è stato interrotto in caso di conteggio assoluto di neutrofili < 1 × 10⁹ cellule/l (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Il numero medio di neutrofili è diminuito entro 4-8 settimane. Tale riduzione del numero di neutrofili è rimasta stabile e il numero di neutrofili è rimasto inferiore rispetto al valore iniziale per tutta la durata del trattamento, incluso durante il trattamento nella fase estesa dello studio.

Perforazioni del tratto gastrointestinale (GI)

Studi controllati con placebo: non sono stati riportati casi di perforazioni GI (secondo le segnalazioni mediche) in pazienti che assumevano placebo o Rinvoq® alla dose di 15 mg o 30 mg.

Studi con controllo metotrexato: non sono stati riportati casi di perforazioni GI nel gruppo di pazienti che assumevano metotrexato e Rinvoq® alla dose di 15 mg entro 12/14 settimane. Sono stati osservati due casi di perforazioni GI nel gruppo di pazienti che assumevano Rinvoq® alla dose di 30 mg.

Risultati dello studio di 12 mesi: sono stati riportati casi di perforazioni GI in un paziente che assumeva Rinvoq® alla dose di 15 mg e in 4 pazienti che assumevano Rinvoq® alla dose di 30 mg.

Artrite psoriasica

Il profilo di sicurezza nei pazienti con artrite psoriasica attiva che assumevano upadacitinib alla dose di 15 mg era in generale coerente con il profilo di sicurezza nei pazienti con artrite reumatoide. Nei pazienti che assumevano upadacitinib in combinazione con metotrexato, rispetto ai pazienti in monoterapia, è stata osservata una frequenza più elevata di infezioni gravi (2,6 casi per 100 pazienti-anno e 1,3 casi per 100 pazienti-anno rispettivamente) e una frequenza più elevata di aumento dell'attività delle transaminasi epatiche (aumento di ALT di grado 3: 1,4% e 0,4% rispettivamente).

Spondiloartrite assiale

Il profilo di sicurezza nei pazienti con spondiloartrite assiale attiva trattati con upadacitinib alla dose di 15 mg era in generale coerente con il profilo di sicurezza nei pazienti con artrite reumatoide. Non sono emersi nuovi dati sulla sicurezza.

Dermatite atopica

Infezioni

Durante il periodo controllato con placebo degli studi clinici, la frequenza di sviluppo di infezioni entro 16 settimane nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata rispettivamente del 39% e del 43% rispetto al 30% nel gruppo placebo. La frequenza a lungo termine di sviluppo di infezioni nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata di 98,5 e 109,6 eventi per 100 pazienti-anno rispettivamente.

Negli studi clinici controllati con placebo, la frequenza di sviluppo di infezioni gravi entro 16 settimane nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata rispettivamente dello 0,8% e dello 0,4% rispetto allo 0,6% nel gruppo placebo. La frequenza a lungo termine di sviluppo di infezioni gravi nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata di 2,3 e 2,8 eventi per 100 pazienti-anno rispettivamente.

Infezioni opportunistiche (esclusa la tubercolosi)

Durante il periodo controllato con placebo degli studi clinici, tutte le infezioni opportunistiche registrate (escluse tubercolosi ed herpes zoster) appartenevano all'eczema erpetico. La frequenza di casi di eczema erpetico entro 16 settimane nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata rispettivamente dello 0,7% e dello 0,8% rispetto allo 0,4% nel gruppo placebo. La frequenza a lungo termine di sviluppo di eczema erpetico nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata di 1,6 e 1,8 eventi per 100 pazienti-anno rispettivamente. Un caso di candidosi esofagea è stato registrato nel gruppo che assumeva upadacitinib alla dose di 30 mg.

La frequenza a lungo termine di herpes zoster nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata di 3,5 e 5,2 eventi per 100 pazienti-anno rispettivamente. La maggior parte dei casi di herpes zoster interessava un solo dermatomero ed era non grave.

Alterazioni dei parametri di laboratorio rispetto ai valori normali

Queste variazioni dose-dipendenti, come aumento dei livelli di ALT e/o AST (oltre 3 volte il limite superiore della norma [LSN]), parametri lipidici, livello di CPK (oltre 5 volte il LSN) e neutropenia (ANC < 1 × 10⁹ cellule/l), associate all'uso di upadacitinib, erano analoghe a quelle osservate negli studi clinici per le malattie reumatologiche.

Negli studi sulla dermatite atopica è stato osservato un lieve aumento del colesterolo LDL dopo la settimana 16. Alla settimana 52, l'aumento medio del colesterolo LDL rispetto al valore basale è stato di 0,41 mmol/l con upadacitinib 15 mg e di 0,56 mmol/l con upadacitinib 30 mg.

Colite ulcerosa

Il profilo generale di sicurezza nei pazienti con colite ulcerosa era in generale coerente con il profilo di sicurezza nei pazienti con artrite reumatoide.

La frequenza di herpes zoster è stata più alta nei pazienti che assumevano il farmaco durante un periodo di induzione di 16 settimane rispetto a quelli con un periodo di 8 settimane.

Infezioni

Negli studi clinici controllati con placebo sulla terapia di induzione, la frequenza di sviluppo di infezioni entro 8 settimane nel gruppo che assumeva upadacitinib alla dose di 45 mg è stata del 20,7% rispetto al 17,5% nel gruppo placebo. Negli studi clinici controllati con placebo sulla terapia di mantenimento, la frequenza di sviluppo di infezioni entro 52 settimane nei gruppi che assumevano upadacitinib alla dose di 15 mg e 30 mg è stata rispettivamente del 40,4% e del 44,2% rispetto al 38,8% nel gruppo placebo. La frequenza a lungo termine di sviluppo di infezioni nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata di 64,5 e 77,8 eventi per 100 pazienti-anno rispettivamente.

Negli studi clinici controllati con placebo sulla terapia di induzione, la frequenza di sviluppo di infezioni gravi entro 8 settimane nel gruppo che assumeva upadacitinib alla dose di 45 mg e nel gruppo placebo è stata dell'1,3%. Non sono state osservate ulteriori infezioni gravi durante il periodo prolungato di 8 settimane di trattamento con upadacitinib alla dose di 45 mg. Negli studi clinici controllati con placebo sulla terapia di mantenimento, la frequenza di sviluppo di infezioni gravi entro 52 settimane nei gruppi che assumevano upadacitinib alla dose di 15 mg e 30 mg è stata rispettivamente del 3,6% e del 3,2% rispetto al 3,3% nel gruppo placebo. La frequenza a lungo termine di sviluppo di infezioni gravi nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata di 3,0 e 4,6 eventi per 100 pazienti-anno rispettivamente. Nelle fasi di induzione e di mantenimento, le infezioni gravi più segnalate sono state polmonite associata a COVID-19.

Infezioni opportunistiche (esclusa la tubercolosi)

Negli studi clinici controllati con placebo sulla terapia di induzione entro 8 settimane, la frequenza di infezioni opportunistiche (escluse tubercolosi ed herpes zoster) nel gruppo che assumeva upadacitinib alla dose di 45 mg è stata dello 0,4% rispetto allo 0,3% nel gruppo placebo. Non sono state osservate ulteriori infezioni opportunistiche (escluse tubercolosi ed herpes zoster) durante il periodo prolungato di 8 settimane di trattamento con upadacitinib alla dose di 45 mg. Negli studi clinici controllati con placebo sulla terapia di mantenimento entro 52 settimane, la frequenza di infezioni opportunistiche (escluse tubercolosi ed herpes zoster) nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata rispettivamente dello 0,8% e dello 0,8% rispetto allo 0,8% nel gruppo placebo. La frequenza a lungo termine di sviluppo di infezioni opportunistiche (escluse tubercolosi ed herpes zoster) nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata di 0,3 e 0,6 eventi per 100 pazienti-anno rispettivamente.

Negli studi clinici controllati con placebo sulla terapia di induzione entro 8 settimane, la frequenza di herpes zoster nel gruppo che assumeva upadacitinib alla dose di 45 mg è stata dello 0,6% rispetto allo 0% nel gruppo placebo. La frequenza di herpes zoster è stata del 3,9% nel periodo di trattamento di 16 settimane con upadacitinib alla dose di 45 mg. Negli studi clinici controllati con placebo sulla terapia di mantenimento entro 52 settimane, la frequenza di herpes zoster nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata rispettivamente del 4,8% e del 5,6% rispetto allo 0% nel gruppo placebo. La frequenza a lungo termine di sviluppo di herpes zoster nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata di 4,5 e 7,2 eventi per 100 pazienti-anno rispettivamente.

Perforazioni del tratto gastrointestinale (GI)

Durante il periodo di mantenimento controllato con placebo, è stata riportata una perforazione del tratto gastrointestinale in un paziente che assumeva placebo (1,5 per 100 pazienti-anno) e nessun caso di perforazione GI in pazienti che ricevevano upadacitinib alle dosi di 15 mg o 30 mg. In uno studio esteso a lungo termine, un paziente che assumeva upadacitinib alla dose di 15 mg (0,1 per 100 pazienti-anno) e un paziente che assumeva upadacitinib alla dose di 30 mg (< 0,1 per 100 pazienti-anno) hanno riportato casi di perforazione GI.

Alterazioni dei parametri di laboratorio rispetto ai valori normali

Negli studi sulla terapia di induzione e di mantenimento, le alterazioni dei parametri di laboratorio, ovvero aumento dei livelli di ALT e/o AST (oltre 3 volte il limite superiore della norma [LSN]), livello di CPK (oltre 5 volte il LSN) e neutropenia (ANC < 1 × 10⁹ cellule/l), associate all'uso di upadacitinib, erano in generale analoghe a quelle osservate negli studi clinici per le malattie reumatologiche e la dermatite atopica. Le variazioni dose-dipendenti di questi parametri di laboratorio sono state associate all'assunzione di upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg.

Negli studi clinici controllati con placebo sulla terapia di induzione della durata di 8 settimane, è stata osservata una riduzione del numero di linfociti al di sotto di 0,5 × 10⁹ cellule/l in almeno una misurazione nel 2,0% e nell'0,8% dei pazienti rispettivamente nel gruppo upadacitinib 45 mg e nel gruppo placebo. Negli studi clinici controllati con placebo sulla terapia di mantenimento della durata di 52 settimane, è stata osservata una riduzione del numero di linfociti al di sotto di 0,5 × 10⁹ cellule/l in almeno una misurazione nell'1,6%, 1,2% e 0,8% dei pazienti rispettivamente nei gruppi upadacitinib 15 mg, 30 mg e placebo. Negli studi clinici il trattamento è stato interrotto in caso di riduzione del ACL al di sotto di 0,5 × 10⁹ cellule/l (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Durante il trattamento con upadacitinib non sono state osservate variazioni significative del valore medio del numero di linfociti nel tempo.

L'uso di upadacitinib alla dose di 45 mg è stato associato ad un aumento dei parametri lipidici alla settimana 8 di trattamento, che è rimasto in gran parte stabile durante un trattamento più lungo con upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg. Di seguito sono riportate le frequenze di variazione dei parametri a valori superiori ai limiti definiti, almeno una volta entro 8 settimane (inclusi i pazienti con un singolo episodio di aumento), in pazienti arruolati in uno studio clinico controllato con placebo sulla terapia di induzione con valori iniziali inferiori ai limiti definiti:

colesterolo totale ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% vs 11% rispettivamente nei gruppi upadacitinib 45 mg e placebo;
colesterolo LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% vs 9% rispettivamente nei gruppi upadacitinib 45 mg e placebo;
colesterolo HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% vs 36% rispettivamente nei gruppi upadacitinib 45 mg e placebo;
trigliceridi ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% vs 4% rispettivamente nei gruppi upadacitinib 45 mg e placebo.

Morbo di Crohn

In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con morbo di Crohn trattati con upadacitinib era coerente con il noto profilo di sicurezza di upadacitinib.

Infezioni gravi

Negli studi clinici controllati con placebo sulla terapia di induzione, la frequenza di sviluppo di infezioni gravi entro 12 settimane nel gruppo che assumeva upadacitinib alla dose di 45 mg e nel gruppo placebo è stata rispettivamente dell'1,9% e dell'1,7%. Negli studi clinici controllati con placebo sulla terapia di mantenimento, la frequenza di sviluppo di infezioni gravi entro 52 settimane nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata rispettivamente del 3,2% e del 5,7% rispetto al 4,5% nel gruppo placebo. Nei pazienti che hanno mostrato risposta alla terapia di induzione con upadacitinib alla dose di 45 mg, la frequenza a lungo termine di sviluppo di infezioni gravi nei gruppi che assumevano upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg è stata rispettivamente di 5,1 e 7,3 eventi per 100 pazienti-anno. Le infezioni gravi più segnalate negli studi sulla terapia di induzione e di mantenimento sono state infezioni gastrointestinali.

Perforazioni del tratto gastrointestinale (GI)

Durante il periodo controllato con placebo dello studio clinico di Fase III sulla terapia di induzione, è stata riportata una perforazione GI in un paziente (0,1%) che riceveva upadacitinib alla dose di 45 mg e nessun caso di perforazione GI nel gruppo placebo entro 12 settimane. Sono stati riportati casi di perforazione GI in 4 (0,4%) su 938 pazienti che ricevevano upadacitinib alla dose di 45 mg durante lo studio sulla terapia di induzione.

Durante il periodo prolungato controllato con placebo, è stata riportata una perforazione GI in un paziente in ciascuno dei gruppi: placebo (0,7 eventi per 100 pazienti-anno), upadacitinib 15 mg (0,4 eventi per 100 pazienti-anno) e upadacitinib 30 mg (0,4 eventi per 100 pazienti-anno). Sono stati riportati casi di perforazione GI in 3 (0,8 eventi per 100 pazienti-anno) su 336 pazienti che ricevevano upadacitinib alla dose di 30 mg in caso di peggioramento dei sintomi durante un trattamento a lungo termine.

Alterazioni dei parametri di laboratorio rispetto ai valori normali

Negli studi clinici sulla terapia di induzione e di mantenimento, i cambiamenti nei parametri di laboratorio, in particolare aumento dei livelli di ALT e/o AST (oltre 3 volte il limite superiore della norma [LSN]), variazioni nei valori di CPK (oltre 5 volte il LSN), neutropenia (ANC < 1 × 10⁹ cellule/l) e parametri lipidici, associati al trattamento con upadacitinib, erano in generale analoghi a quelli osservati negli studi clinici sulle malattie reumatologiche, dermatite atopica e colite ulcerosa. Sono state osservate variazioni dose-dipendenti di questi parametri di laboratorio associate al trattamento con upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg.

Negli studi controllati con placebo sulla terapia di induzione della durata di 12 settimane, la riduzione del numero di linfociti al di sotto di 0,5 × 10⁹ cellule/l in almeno una misurazione è stata osservata nel 2,2% e nel 2,0% dei pazienti rispettivamente nel gruppo upadacitinib 45 mg e nel gruppo placebo. Nello studio controllato con placebo sulla terapia di mantenimento della durata di 52 settimane, la riduzione del numero di linfociti al di sotto di 0,5 × 10⁹ cellule/l in almeno una misurazione è stata osservata nel 4,6%, 5,2% e 1,8% dei pazienti rispettivamente nei gruppi upadacitinib 15 mg, 30 mg e placebo. Negli studi clinici il trattamento è stato interrotto in caso di raggiungimento di ACL < 0,5 × 10⁹ cellule/l (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Durante il trattamento con upadacitinib non sono state osservate variazioni significative dei valori medi del numero di linfociti.

Negli studi controllati con placebo sulla terapia di induzione della durata di 12 settimane, la riduzione della concentrazione di emoglobina a un valore inferiore a 8 g/dl (80 g/l) in almeno una misurazione è stata osservata nel 2,7% e nell'1,4% dei pazienti rispettivamente nel gruppo upadacitinib 45 mg e nel gruppo placebo. Nello studio controllato con placebo sulla terapia di mantenimento della durata di 52 settimane, la riduzione del livello di emoglobina a un valore inferiore a 8 g/dl (80 g/l) in almeno una misurazione è stata osservata nel 1,4%, 4,4% e 2,8% dei pazienti rispettivamente nei gruppi upadacitinib 15 mg, 30 mg e placebo. Negli studi clinici il trattamento è stato interrotto in caso di raggiungimento di una concentrazione di emoglobina < 8 g/dl (80 g/l) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Durante il trattamento con upadacitinib non sono state osservate variazioni significative dei livelli medi di emoglobina.

Pazienti di età avanzata

I dati nei pazienti con dermatite atopica, colite ulcerosa e morbo di Crohn di età pari o superiore a 65 anni sono limitati e indicano una frequenza complessiva più alta di reazioni avverse con upadacitinib alla dose di 30 mg rispetto alla dose di 15 mg durante la terapia di mantenimento (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Bambini

Un totale di 541 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica sono stati arruolati negli studi globali di Fase III (n = 343) e negli studi aggiuntivi con partecipazione di bambini (n = 198), di cui 264 hanno assunto il farmaco alla dose di 15 mg e 265 alla dose di 30 mg. Il profilo di sicurezza di upadacitinib alle dosi di 15 mg e 30 mg nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni era simile al profilo di sicurezza negli adulti. Con l'uso prolungato, la reazione avversa di papillomi cutanei è stata registrata rispettivamente nel 3,4% e nel 6,8% dei pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica nei gruppi upadacitinib 15 mg e 30 mg.

La segnalazione di reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Non richiede condizioni particolari di temperatura di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere dall'umidità e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

n. 28: 7 compresse in blister, 4 blister in scatola di cartone.

Categoria di vendita

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Produzione del lotto.

AbbVie S.r.l., Italia.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività

S.S. 148 Pontina Km 52, SNC - Campoverde di Aprilia (loc. Aprilia) - 04011 Aprilia (LT), Italia.