Ринвок: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РИНВОК®

Состав:

действующее вещество: упадацитиниб;

1 таблетка содержит упадацитиниба гемигидрата, эквивалентно 15 мг упадацитиниба;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, маннитол, кислота винная, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, спирт поливиниловый, макрогол, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа чёрный (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: продолговатые двояковыпуклые таблетки фиолетового цвета с тиснением «a15» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты, ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK). Код АТХ L04AF03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Упадацициниб — это селективный и обратимый ингибитор янус-киназы (Janus-associated kinase (JAK)). Янус-киназы — это внутриклеточные ферменты, участвующие в передаче сигналов цитокинов или факторов роста и задействованные во множестве клеточных процессов, включая воспалительные реакции, гемопоэз и иммунный надзор. Семейство ферментов JAK включает четыре изоформы — JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые действуют парами для фосфорилирования и активации сигнальных трансдьюсеров и активаторов транскрипции (signal transducers and activators of transcription (STAT)). Такое фосфорилирование, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и клеточную функцию. Фермент JAK1 важен для передачи сигналов от воспалительных цитокинов, тогда как JAK2 играет ключевую роль в созревании эритроцитов, а сигналы от JAK3 участвуют в иммунном надзоре и функции лимфоцитов.

В исследованиях с культурами клеток человека было показано, что упадацициниб преимущественно ингибирует передачу сигналов через JAK1 или JAK1/3 с более высокой функциональной селективностью, чем по отношению к цитокиновым рецепторам, передающим сигнал через пары JAK2. Развитие атопического дерматита обусловлено провоспалительными цитокинами (включая IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 и IFN-γ), которые передают сигналы через путь JAK1. Ингибирование JAK1 упадацицинибом снижает передачу сигналов от множества медиаторов, вызывающих признаки и симптомы атопического дерматита, такие как экзематозное поражение кожи и зуд. Провоспалительные цитокины (преимущественно IL-6, IL-7, IL-15 и IFN-γ) передают сигнал по пути JAK1 и участвуют в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника. Ингибирование JAK1 упадацицинибом модулирует передачу сигналов JAK-зависимых цитокинов, что определяет тяжесть воспаления, а также признаки и симптомы воспалительных заболеваний кишечника.

Ингибирование фосфорилирования STAT3, индуцированного интерлейкином IL-6, и STAT5, индуцированного IL-7

У здоровых добровольцев введение упадацициниба (в форме с немедленным высвобождением активного вещества) вызывало дозозависимое и концентрационно-зависимое ингибирование фосфорилирования STAT3, индуцированного IL-6 (JAK1/JAK2), и STAT5, индуцированного IL-7 (JAK1/JAK3), в цельной крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 час после применения препарата, а к концу интервала между введениями уровень ингибирования возвращался к исходному.

Лимфоциты

У пациентов с ревматоидным артритом в период лечения упадацицинибом до 36 недели наблюдалось незначительное транзиторное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем, а при дальнейшем лечении происходило постепенное снижение количества лимфоцитов с полным или почти полным возвращением к исходному уровню.

Высокочувствительный C-реактивный белок

У пациентов с ревматоидным артритом при лечении упадацицинибом снижение средней концентрации высокочувствительного C-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем происходило уже на 1 неделе лечения и сохранялось на протяжении всего периода терапии.

Исследования вакцин

Влияние упадацициниба на гуморальный ответ после введения адъювантной рекомбинантной вакцины против опоясывающего лишая на основе гликопротеина Е оценивали у 93 пациентов с ревматоидным артритом, получающих стабильную терапию упадацицинибом в дозе 15 мг. 98 % пациентов одновременно принимали метотрексат. В начале исследования 49 % пациентов принимали пероральные кортикостероиды. Первичной конечной точкой была доля пациентов с удовлетворительным гуморальным ответом, определяемым как ≥4-кратное увеличение концентрации титра антител к гликопротеину Е по сравнению с уровнем до вакцинации, на 16 неделе (через 4 недели после введения второй дозы вакцины). Вакцинация вызвала удовлетворительный гуморальный ответ у 79 из 90 (88 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 81,0; 94,5)) пациентов, получавших упадацициниб 15 мг в течение 16 недель.

Влияние упадацициниба на гуморальный ответ после введения инактивированной пневмококковой полисахаридной конъюгированной вакцины (тринадцативалентной, адсорбированной) оценивали у 111 пациентов с ревматоидным артритом, получающих стабильную терапию упадацицинибом в дозе 15 мг (n = 87) или 30 мг (n = 24). 97 % пациентов (n = 108) одновременно принимали метотрексат. Вакцинация вызвала удовлетворительный гуморальный ответ у 67,5 % (95 % ДИ: 57,4; 77,5) и 56,5 % (95 % ДИ: 36,3; 76,8) пациентов, получавших упадацициниб 15 мг и 30 мг соответственно.

Фармакокинетика

В диапазоне терапевтических доз экспозиция упадацициниба в плазме крови пропорциональна введенной дозе. После многократного однократного ежедневного введения равновесная концентрация в плазме достигается в течение 4 дней при минимальном накоплении.

Абсорбция

После перорального применения в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия упадацициниб абсорбируется со средним показателем Tmax от 2 до 4 часов. При применении упадацициниба во время приема пищи с высоким содержанием жиров не было выявлено клинически значимого влияния на его экспозицию (показатель AUC повышался на 29 %, а показатель Cmax — на 39–60 %). В клинических исследованиях пациенты принимали упадацициниб независимо от приема пищи. In vitro было показано, что упадацициниб является субстратом для транспортеров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы.

Распределение

С белками плазмы связывается 52 % дозы упадацициниба. Упадацициниб равномерно распределяется между плазмой и клеточными компонентами крови, о чем свидетельствует соотношение распределения кровь/плазма, равное 1,0.

Метаболизм

Метаболизм упадацициниба опосредуется ферментом CYP3A4 с возможным незначительным вкладом CYP2D6. Фармакологическая активность упадацициниба обусловлена исходной молекулой. В исследовании с применением у человека радиоактивно меченого препарата количество неизменённого упадацициниба составляло 79 % от общей радиоактивности в плазме крови, а количество основного метаболита (продукт моноокисления с последующей глюкуронидацией) — 13 % от общей радиоактивности в плазме крови. Активные метаболиты упадацициниба не обнаружены.

Выведение

После однократного введения [14С]-упадацициниба с немедленным высвобождением упадацициниб выводился преимущественно в виде неизменённого исходного вещества с мочой (24 %) и калом (38 %). Около 34 % от введённой дозы упадацициниба выводилось в виде метаболитов. Средний конечный период полувыведения упадацициниба составлял от 9 до 14 часов.

Отдельные группы пациентов

Нарушения функции почек

При применении упадацициниба значения AUC были на 18 %, 33 % и 44 % выше у пациентов с лёгкой (предполагаемая скорость клубочковой фильтрации 60–89 мл/мин/1,73 м²), умеренной (предполагаемая скорость клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин/1,73 м²) и тяжёлой (предполагаемая скорость клубочковой фильтрации 15–29 мл/мин/1,73 м²) степенью почечной недостаточности соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Cmax упадацициниба была схожей у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушением функции почек. Почечная недостаточность лёгкой или умеренной степени клинически значимо не влияет на экспозицию упадацициниба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени

Нарушения функции печени лёгкой (класс А по классификации Child–Pugh) и умеренной степени (класс В по классификации Child–Pugh) клинически значимо не влияли на экспозицию упадацициниба. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени показатели AUC упадацициниба были выше на 28 % и 24 % соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с незначительным нарушением функции печени показатель Cmax упадацициниба не изменялся, а у пациентов с умеренным нарушением функции печени он превышал соответствующее значение у пациентов с нормальной функцией печени на 43 %. Применение упадацициниба пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по классификации Child–Pugh) не изучалось.

Дети

Фармакокинетика упадацициниба у пациентов детского возраста с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом, язвенным колитом и болезнью Крона ещё не изучена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика упадацициниба и его концентрации в равновесном состоянии схожи у взрослых и детей в возрасте 12–17 лет с атопическим дерматитом. Дозировку для пациентов детского возраста с массой тела от 30 кг до 40 кг определяли с помощью популяционной фармакокинетической модели и имитационного моделирования.

Фармакокинетика упадацициниба у пациентов детского возраста (< 12 лет) с атопическим дерматитом пока не установлена.

Субъектные факторы

Возраст, пол, масса тела, раса и этническая принадлежность пациента клинически значимо не влияли на экспозицию упадацициниба. Данные по фармакокинетике упадацициниба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом, атопическим дерматитом, язвенным колитом и болезнью Крона согласуются между собой.

Клинические характеристики

Показания

Ревматоидный артрит

РІНВОК® показан для лечения ревматоидного артрита средней и высокой степени активности у взрослых пациентов, когда адекватный ответ не был получен или имеется непереносимость одного или нескольких противоревматических препаратов, изменяющих течение заболевания (disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)).

РІНВОК® можно применять в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Псориатический артрит

РІНВОК® показан для лечения активного псориатического артрита у взрослых пациентов, у которых отмечается неадекватный ответ или непереносимость одного или нескольких противоревматических препаратов, изменяющих течение заболевания. РІНВОК® можно применять в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Аксиальный спондилоартрит

Нерентгенографический аксиальный спондилоартрит

РІНВОК® показан для лечения активного нерентгенографического аксиального спондилоартрита у взрослых с объективными признаками воспаления, подтвержденными повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ) и/или данными МРТ, и с неадекватным ответом на терапию нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС).

Анкилозирующий спондилит (АС, рентгенографический аксиальный спондилоартрит)

РІНВОК® показан для лечения активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов с неадекватным ответом на стандартную терапию.

Атопический дерматит

РІНВОК® показан для лечения средней и тяжелой степени атопического дерматита у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, которые являются кандидатами для системной терапии.

Язвенный колит

РІНВОК® показан для лечения язвенного колита умеренной или выраженной активности у взрослых пациентов с неадекватным ответом, утратой ответа или непереносимостью стандартной терапии или биологических препаратов.

Болезнь Крона

РІНВОК® показан для лечения болезни Крона средней и тяжелой степени активности у взрослых пациентов с неадекватным ответом, утратой ответа или непереносимостью стандартной терапии или биологических препаратов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
Активный туберкулез или другие активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).
Тяжелое нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Беременность (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Возможное влияние других лекарственных средств на фармакокинетику упадацицитиниба

Метаболизм упадацицитиниба происходит преимущественно с участием фермента CYP3A4. Поэтому на концентрацию упадацицитиниба в плазме могут влиять лекарственные средства, которые сильно ингибируют или индуцируют активность фермента CYP3A4.

Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4

Концентрация упадацицитиниба в плазме увеличивается при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол и кларитромицин, грейпфрутовый сок). В клиническом исследовании одновременное применение упадацицитиниба с кетоконазолом приводило к увеличению показателей Cmax и AUC (площадь под кривой) упадацицитиниба соответственно на 70 % и 75 %. Упадацицитиниб в дозе 15 мг один раз в сутки следует применять с осторожностью у пациентов, постоянно принимающих лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4. Упадацицитиниб в дозе 30 мг один раз в сутки не рекомендуется применять пациентам с атопическим дерматитом или болезнью Крона, которые постоянно принимают лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов с язвенным колитом, принимающих сильные ингибиторы CYP3A4, рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг один раз в сутки, а рекомендуемая поддерживающая доза — 15 мг один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). При длительном применении необходимо рассмотреть возможность замены терапии другим средством, не являющимся сильным ингибитором CYP3A4. Во время применения упадацицитиниба следует избегать пищи и напитков, содержащих грейпфрут.

Одновременное применение с индукторами CYP3A4

При одновременном применении упадацицитиниба с сильными индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином и фенитоином) экспозиция упадацицитиниба снижается, что может привести к уменьшению его терапевтического эффекта. В клиническом исследовании одновременное применение упадацицитиниба после многократного введения рифампицина (сильного индуктора CYP3A) приводило к снижению показателей Cmax и AUC упадацицитиниба соответственно на 50 % и 60 %. При назначении упадацицитиниба одновременно с сильным индуктором CYP3A4 рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для выявления возможных изменений активности заболевания.

Метотрексат и лекарственные средства, изменяющие рН (например, антациды или ингибиторы протонной помпы), не влияют на концентрацию упадацицитиниба в плазме.

Способность упадацицитиниба влиять на фармакокинетику других лекарственных средств

У здоровых добровольцев многократное применение упадацицитиниба в дозе 30 мг или 45 мг один раз в сутки сопровождалось незначительным влиянием на экспозицию мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A) в плазме крови (снижение на 24–26 % показателей AUC и Cmax мидазолама), что указывает на то, что упадацицитиниб в дозе 30 мг или 45 мг один раз в сутки может оказывать слабое индуцирующее действие на CYP3A. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев многократное применение упадацицитиниба в дозе 30 мг один раз в сутки приводило к снижению показателей AUC розувастатина и аторвастатина соответственно на 33 % и 23 %, а также к снижению показателя Cmax розувастатина на 23 %. Упадацицитиниб не оказывал существенного влияния на Cmax аторвастатина или на экспозицию ортогидроксиаторвастатина (основного активного метаболита аторвастатина) в плазме крови.

Многократный прием упадацицитиниба здоровыми добровольцами в дозе 45 мг один раз в сутки приводит к ограниченному повышению показателей AUC и Cmax декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) соответственно на 30 % и 35 %, что указывает на слабое ингибирующее действие упадацицитиниба на CYP2D6 при приеме в дозе 45 мг один раз в сутки.

При одновременном применении с упадацицитинибом коррекция дозы розувастатина, аторвастатина или субстратов CYP3A или CYP2D6 не требуется.

Упадацицитиниб существенно не влиял на экспозиции в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или лекарственных средств, являющихся субстратами для метаболизма с помощью ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 или CYP2C19.

Особенности применения

Нижеуказанным категориям пациентов упадацитиниб можно применять только в случае отсутствия других приемлемых вариантов лечения:

возраст от 65 лет;
атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе или другие факторы риска сердечно-сосудистых реакций (например, многолетний статус курильщика, даже если пациент уже бросил курить);
факторы риска злокачественных новообразований (например, онкологическое заболевание в настоящее время или в анамнезе).

Применение пациентам в возрасте от 65 лет

С учётом повышенного риска МАСС, злокачественных заболеваний, серьёзных инфекций и общей смертности от других причин у пациентов в возрасте от 65 лет, наблюдавшегося в рамках большого рандомизированного исследования тофацитиниба (другого ингибитора янус-киназ (JAK)), упадацитиниб данной категории пациентов следует применять только при отсутствии других приемлемых вариантов лечения.

Пациенты в возрасте старше 65 лет имеют повышенный риск побочных реакций при приёме упадацитиниба в дозе 30 мг 1 раз в сутки. Следовательно, рекомендуемая доза для длительного применения данной категории пациентов составляет 15 мг 1 раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Иммунодепрессанты

Во время клинических исследований не изучали взаимодействие с другими мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин, такролимус, а также с биологическими противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, или с другими ингибиторами JAK. Поэтому применение такой комбинации не рекомендуется из-за возможного риска развития аддитивной иммуносупрессии.

Серьёзные инфекции

При применении упадацитиниба сообщали о случаях серьёзных и иногда летальных инфекций. Наиболее частыми серьёзными инфекциями, о которых сообщали при применении упадацитиниба, были пневмония (см. раздел «Побочные реакции») и флегмона. У некоторых пациентов, принимавших упадацитиниб, отмечались случаи бактериального менингита и сепсиса. Среди оппортунистических инфекций, о которых сообщали при применении упадацитиниба, были туберкулёз, герпес опоясывающий многодерматомный, оральный/эзофагеальный кандидоз и криптококкоз.

Лечение упадацитинибом не следует начинать у пациентов с активными серьёзными инфекциями, включая локализованные инфекции (см. раздел «Протипоказания»).

Перед началом применения упадацитиниба необходимо взвесить риски и преимущества такого лечения для пациентов:

с хроническими или рецидивирующими инфекциями,
с перенесённым туберкулёзом,
с серьёзными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе,
которые проживали или путешествовали в эндемичных по туберкулёзу или микозам районах;
с сопутствующими состояниями, при которых может повышаться риск развития инфекции.

Во время и после лечения упадацитинибом рекомендуется внимательно наблюдать за состоянием пациента на предмет выявления признаков и симптомов инфекции. При развитии серьёзной или оппортунистической инфекции лечение упадацитинибом необходимо приостановить. Пациенту, у которого во время применения упадацитиниба развивается новая инфекция, необходимо срочное полное диагностическое обследование, которое обычно проводят для иммунокомпрометированных пациентов; следует начать соответствующую противомикробную терапию с тщательным наблюдением за состоянием больного. Если ответ на противомикробную терапию отсутствует, лечение упадацитинибом необходимо приостановить. После того как инфекция будет под контролем, лечение упадацитинибом можно возобновить.

При применении лекарственного средства РИНВОК® в дозе 30 мг по сравнению с дозой 15 мг уровень серьёзных инфекций был выше.

Поскольку у пожилых лиц и у пациентов с сахарным диабетом выше заболеваемость инфекциями, лечение этих категорий пациентов следует проводить с осторожностью. Упадацитиниб пациентам в возрасте от 65 лет следует применять только при отсутствии других приемлемых вариантов лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Туберкулёз

Перед началом лечения упадацитинибом пациентов следует обследовать на наличие туберкулёза. Упадацитиниб не следует применять пациентам с активным туберкулёзом. Пациентам с ранее не леченной латентной формой туберкулёза и пациентам с факторами риска развития туберкулёзной инфекции рекомендуется до начала лечения упадацитинибом рассмотреть возможность проведения противотуберкулёзной терапии.

Для принятия решения о проведении противотуберкулёзной терапии конкретному пациенту рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения туберкулёза.

Рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулёза, в том числе у пациентов, у которых до начала терапии не было выявлено латентной туберкулёзной инфекции.

Реактивация вирусных инфекций

Во время клинических исследований сообщали о случаях реактивации вирусных инфекций, включая случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития опоясывающего герпеса выше у пациентов из Японии, получающих лечение упадацитинибом. Если у пациентов развивается опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность приостановления лечения упадацитинибом до исчезновения проявлений этой инфекции.

Перед началом и во время лечения упадацитинибом рекомендуется провести скрининг на наличие вирусного гепатита и мониторинг его реактивации. В клинические исследования не включали пациентов с положительным результатом анализа на антитела к вирусу гепатита С и наличие РНК вируса гепатита С. В клинические исследования также не включали пациентов с положительным результатом анализа на поверхностный антиген вируса гепатита В или ДНК вируса гепатита В. Если во время приёма упадацитиниба у пациента выявлена ДНК вируса гепатита В, следует проконсультироваться с врачом-гепатологом.

Вакцинация

Отсутствуют данные о реакции на вакцинацию живыми вакцинами у пациентов, принимающих упадацитиниб. Во время или непосредственно перед началом лечения упадацитинибом не рекомендуется применять живые аттенуированные вакцины. Перед началом лечения упадацитинибом рекомендуется провести пациенту все необходимые вакцинации в соответствии с текущим графиком иммунизации согласно современным рекомендациям по вакцинации, включая профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса (см. раздел «Фармакодинамика»).

Злокачественные новообразования

У пациентов, принимавших ингибиторы JAK, включая упадацитиниб, сообщали о случаях лимфом и других злокачественных новообразований.

В большом рандомизированном исследовании с активным контролем тофацитиниба (другого ингибитора JAK), в котором участвовали пациенты с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет с наличием по меньшей мере одного дополнительного сердечно-сосудистого фактора риска, наблюдалось увеличение частоты злокачественных новообразований, в частности рака лёгких, лимфомы и немеланомного рака кожи, при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО).

При применении лекарственного средства РИНВОК® в дозе 30 мг по сравнению с дозой 15 мг уровень злокачественных новообразований был выше.

Пациентам в возрасте от 65 лет, а также пациентам с многолетним статусом курильщика (даже тем, кто уже бросил курить) и другими факторами риска злокачественных заболеваний (например, онкологическое заболевание в настоящее время или в прошлом) упадацитиниб можно назначать только при отсутствии других приемлемых вариантов лечения.

Немеланомный рак кожи

Сообщали о случаях появления немеланомного рака кожи у пациентов, получавших лечение упадацитинибом (см. раздел «Побочные реакции»). При применении лекарственного средства РИНВОК® в дозе 30 мг по сравнению с дозой 15 мг уровень появления немеланомного рака кожи был выше. Всем пациентам, особенно тем, кто имеет факторы риска появления рака кожи, рекомендуется проводить периодическое обследование кожи.

Отклонения от нормы показателей крови

В клинических исследованиях случаи абсолютного количества нейтрофилов < 1 × 10⁹ клеток/л, абсолютного количества лимфоцитов < 0,5 × 10⁹ клеток/л и уровня гемоглобина < 8 г/дл были зарегистрированы у ≤ 1 % пациентов. Лечение не следует начинать или необходимо временно прекратить, если у пациента при стандартном наблюдении выявлено, что абсолютное количество нейтрофилов составляет < 1 × 10⁹ клеток/л, абсолютное количество лимфоцитов составляет < 0,5 × 10⁹ клеток/л или уровень гемоглобина составляет < 8 г/дл.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

О случаях дивертикулита и перфораций ЖКТ сообщалось во время клинических исследований и в пострегистрационных источниках (см. раздел «Побочные реакции»).

РИНВОК® следует с осторожностью применять пациентам, у которых возможен повышенный риск возникновения перфораций ЖКТ (например, пациенты с дивертикулёзом, дивертикулитом в анамнезе или те, кто принимает НПВС, кортикостероиды или опиоиды).

Пациенты с болезнью Крона в активной стадии течения имеют повышенный риск развития перфораций желудочно-кишечного тракта.

Пациентов, которые жалуются на появление абдоминальных симптомов, следует немедленно обследовать для раннего выявления дивертикулита или перфораций ЖКТ.

Серьёзные побочные сердечно-сосудистые реакции

В клинических исследованиях упадацитиниба наблюдались случаи МАСС.

В большом рандомизированном исследовании с активным контролем, в котором участвовали пациенты с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет с наличием по меньшей мере одного дополнительного сердечно-сосудистого фактора риска, наблюдалась более высокая частота серьёзных побочных сердечно-сосудистых реакций, а именно сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда и нелетального инсульта, при применении тофацитиниба (другого ингибитора JAK) по сравнению с соответствующей частотой у пациентов, принимавших ингибиторы ФНО.

В связи с этим пациентам в возрасте от 65 лет, а также пациентам с многолетним статусом курильщика (даже тем, кто уже бросил курить), атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеваниям в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний упадацитиниб следует назначать только при отсутствии других приемлемых вариантов лечения.

Липиды

Лечение упадацитинибом сопровождалось дозозависимым повышением уровней липидов, включая общий холестерин, холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (см. раздел «Побочные реакции»). При лечении статинами повышенное содержание холестерина ЛПНП снижалось до уровня до начала лечения упадацитинибом, однако имеющиеся доказательства ограничены. Влияние такого повышения уровней липидов на показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не установлено (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение активности трансаминаз печени

Лечение упадацитинибом сопровождалось более частым повышением концентрации ферментов печени по сравнению с применением плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные трансаминазы должны быть оценены в начале и во время лечения в соответствии со стандартами ведения пациентов. При повышении концентрации ферментов печени рекомендуется как можно скорее выяснить причину, чтобы своевременно выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени.

Если при стандартном обследовании у пациента будет выявлено повышение уровня АЛТ или АСТ и возникнет подозрение на медикаментозное поражение печени, лечение упадацитинибом необходимо приостановить до исключения этого диагноза.

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях упадацитиниба наблюдались случаи тромбоза глубоких вен (ТГВ) и лёгочной эмболии (ЛЭ).

В большом рандомизированном исследовании с активным контролем, в котором участвовали пациенты с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет с наличием по меньшей мере одного дополнительного сердечно-сосудистого фактора риска, наблюдалось дозозависимое увеличение частоты венозной тромбоэмболии, в частности ТГВ и ЛЭ, при применении тофацитиниба (другого ингибитора JAK) по сравнению с ингибиторами ФНО.

Пациентам с факторами риска сердечно-сосудистых и злокачественных заболеваний (см. раздел «Особенности применения»: «Серьёзные побочные сердечно-сосудистые реакции» и «Злокачественные новообразования») упадацитиниб следует назначать только при отсутствии других приемлемых вариантов лечения.

Пациентам с факторами риска ВТЭ, не связанными с сердечно-сосудистыми и злокачественными заболеваниями, упадацитиниб следует применять с осторожностью. К факторам риска ВТЭ, не связанным с сердечно-сосудистыми и злокачественными заболеваниями, относятся наличие ВТЭ в анамнезе, серьёзные хирургические операции, иммобилизация, приём комбинированных гормональных контрацептивов или гормонозаместительная терапия, а также наследственные нарушения свёртывания крови. Пациентам, принимающим упадацитиниб, следует регулярно проходить проверку на развитие ВТЭ. При появлении признаков или симптомов ВТЭ необходимо немедленно провести обследование пациента, а при подозрении на ВТЭ — прекратить лечение упадацитинибом в любой дозе.

Реакции гиперчувствительности

Во время клинических исследований лекарственного средства РИНВОК® сообщали о серьёзных реакциях гиперчувствительности, таких как анафилаксия и ангионевротический отёк. При возникновении клинически значимых реакций гиперчувствительности необходимо прекратить приём лекарственного средства РИНВОК® и назначить соответствующую терапию (см. разделы «Протипоказания» и «Побочные реакции»).

Гипогликемия у пациентов, больных сахарным диабетом

После применения ингибиторов JAK, включая упадацитиниб, сообщали о случаях гипогликемии у пациентов, принимавших лекарства от сахарного диабета. При возникновении гипогликемии может потребоваться коррекция дозы противодиабетического препарата.

Остатки лекарственного средства в кале

Сообщали о случаях наличия остатков лекарственного средства в кале или стоме, или выделениях из кишечных стом у пациентов, принимавших упадацитиниб. Большинство сообщений описывали анатомические (например, илеостома, колостома, резекция кишечника) или функциональные желудочно-кишечные расстройства со сокращённым временем прохождения через желудочно-кишечный тракт. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу, если остатки лекарственного средства наблюдаются неоднократно. Пациентам необходимо провести клиническое обследование, и в случае неадекватного терапевтического ответа следует рассмотреть альтернативное лечение.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после приёма последней дозы упадацитиниба. Пациенток детородного возраста и/или их родителей/опекунов следует предупредить о необходимости обратиться к врачу, если во время лечения упадацитинибом у пациентки наступит первая менструация.

Беременность

Данные о применении упадацитиниба беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных отмечались признаки токсического влияния на репродуктивную функцию. У крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное действие, приводя к нарушению развития скелетной системы у плодов крыс и нарушению деятельности сердца у плодов кроликов, подвергавшихся внутриутробному воздействию этого препарата.

Упадацитиниб противопоказан во время беременности (см. раздел «Протипоказания»).

Если пациентка забеременеет во время приёма упадацитиниба, её необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли упадацитиниб или его метаболиты с грудным молоком. Имеющиеся данные о фармакодинамике/токсичности у животных указывают на попадание упадацитиниба в молоко.

Наличие риска для новорождённых/младенцев нельзя исключить.

Упадацитиниб не рекомендуется применять во время кормления грудью. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении лечения упадацитинибом с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для матери.

Фертильность

Влияние упадацитиниба на фертильность человека не оценивалось. В экспериментах на животных не было выявлено влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Упадацитиниб может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, поскольку во время лечения лекарственным средством РИНВОК® могут возникать головокружение и вертиго (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение упадацитинибом должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт диагностики и лечения состояний, при которых показано применение упадацитиниба.

Дозы

Ревматоидный артрит, псориатический артрит и аксиальный спондилоартрит

Рекомендуемая доза упадацитиниба составляет 15 мг один раз в сутки.

Для пациентов с аксиальным спондилоартритом, у которых после 16 недель лечения не наступает клинический ответ, следует рассмотреть возможность прекращения терапии. У некоторых пациентов, у которых наблюдался начальный частичный ответ на лечение, дальнейшее продолжение терапии после 16 недель может привести к улучшению ответа.

Атопический дерматит

Рекомендуемая доза упадацитиниба составляет 15 мг или 30 мг один раз в сутки в зависимости от клинической картины в каждом конкретном случае.

Доза 15 мг рекомендуется пациентам с высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events (MACE)) и злокачественных заболеваний (см. раздел «Особенности применения»).
Доза 30 мг один раз в сутки может быть целесообразной для пациентов с тяжелой формой заболевания без высокого риска ВТЭ, MACE и злокачественных заболеваний (см. раздел «Особенности применения») или для пациентов, у которых наблюдался неадекватный ответ при применении дозы 15 мг один раз в сутки.
Для детей (12–17 лет) с массой тела не менее 30 кг рекомендуемая доза составляет 15 мг. Если у пациента наблюдался недостаточный ответ при применении 15 мг один раз в сутки, дозу можно увеличить до 30 мг один раз в сутки. Следует применять наименьшую эффективную дозу, достаточную для поддержания ответа на терапию.

Для пациентов в возрасте от 65 лет рекомендуемая доза составляет 15 мг один раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующая местная терапия

Упадацитиниб можно применять отдельно или в комбинации с местными кортикостероидами. Местные ингибиторы кальциневрина можно наносить на чувствительные участки, такие как кожа лица, шеи, интертригинозные области и области половых органов.

В случае отсутствия терапевтического эффекта после 12 недель лечения следует рассмотреть целесообразность прекращения приема упадацитиниба.

Язвенный колит

Индукция

Рекомендуемая индукционная доза упадацитиниба составляет 45 мг один раз в сутки в течение 8 недель. Пациентам, у которых за 8-недельный период приема не достигнуто адекватного терапевтического ответа, можно продолжить прием упадацитиниба по 45 мг еще в течение 8 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациентам, у которых за 16 недель не выявлено признаков терапевтического ответа, следует прекратить прием упадацитиниба.

Поддерживающая терапия

Рекомендуемая поддерживающая доза упадацитиниба составляет 15 мг или 30 мг один раз в сутки и определяется индивидуально:

Доза 15 мг рекомендуется пациентам с высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events (MACE)) и злокачественных заболеваний (см. раздел «Особенности применения»).
Доза 30 мг один раз в сутки может быть целесообразной для пациентов с тяжелой формой заболевания или для пациентов, которым необходима индукционная терапия продолжительностью 16 недель, без высокого риска ВТЭ, MACE и злокачественных заболеваний (см. раздел «Особенности применения») или для пациентов, у которых наблюдался недостаточный ответ при применении дозы 15 мг один раз в сутки.
Следует рассмотреть наименьшую эффективную дозу для поддерживающей терапии.

Пациентам, реагирующим на лечение упадацитинибом, можно уменьшить дозу и/или прекратить применение кортикостероидов в соответствии с общепринятыми стандартами лечения.

Болезнь Крона

Индукционная терапия

Рекомендуемая индукционная доза упадацитиниба составляет 45 мг один раз в сутки в течение 12 недель. Для пациентов, у которых не было достигнуто адекватного терапевтического эффекта после начальной 12-недельной индукции, можно рассмотреть возможность продления индукционного периода еще на 12 недель с применением дозы 30 мг один раз в сутки. Прием упадацитиниба следует прекратить для этих пациентов, если терапевтический эффект отсутствует после 24 недель лечения.

Поддерживающая терапия

Доза 15 мг рекомендуется пациентам с высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events (MACE)) и злокачественных новообразований (см. раздел «Особенности применения»).
Доза 30 мг один раз в сутки может быть целесообразной для пациентов с тяжелой формой заболевания, не имеющих высокого риска ВТЭ, MACE и злокачественных новообразований (см. раздел «Особенности применения»), или для пациентов, у которых не было достигнуто адекватного терапевтического эффекта от приема 15 мг один раз в сутки.
Следует использовать наименьшую эффективную дозу для поддержания ответа.

Взаимодействие с другими лекарствами

Для пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, получающих сильные ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин), рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг один раз в сутки, а рекомендуемая поддерживающая доза — 15 мг один раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начало применения препарата

Лечение не следует начинать у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов (АКЛ) < 0,5 × 10⁹ клеток/л, абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) < 1 × 10⁹ клеток/л или у пациентов с уровнем гемоглобина (Hb) < 8 г/дл (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Прерывание лечения

Если у пациента развивается серьезная инфекция, лечение следует приостановить до тех пор, пока инфекция не будет взята под контроль.

Прерывание лечения также может быть необходимо при появлении отклонений от нормы лабораторных показателей, как указано в таблице 1.

Таблица 1

Лабораторные показатели и рекомендации по их мониторингу

Лабораторный показатель	Действие	Рекомендации по мониторингу
Абсолютное количество нейтрофилов (АКН)	Лечение следует приостановить, если АКН составляет менее чем 1 × 10⁹ клеток/л, а возобновить лечение можно после увеличения АКН до значения, превышающего это	Оценка на исходном уровне, затем — не позднее чем через 12 недель после начала лечения. В дальнейшем — в соответствии с индивидуальным ведением пациента
Абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ)	Лечение следует приостановить, если АКЛ составляет менее чем 0,5 × 10⁹ клеток/л, а возобновить лечение можно после увеличения АКЛ до значения, превышающего это
Уровень гемоглобина (Hb)	Лечение следует приостановить, если Hb составляет менее чем 8 г/дл, а возобновить лечение можно после увеличения Hb до значения, превышающего это
Печеночные трансаминазы	При подозрении на медикаментозное поражение печени лечение следует временно прекратить	Оценка на исходном уровне и далее в соответствии со стандартным ведением пациентов
Липиды	Пациентов необходимо лечить в соответствии с международными клиническими рекомендациями по гиперлипидемии	Оценка через 12 недель после начала лечения и при дальнейшем лечении в соответствии с международными клиническими рекомендациями по гиперлипидемии

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Ревматоидный артрит, псориатический артрит, осевой спондилоартрит

Данные по применению у пациентов в возрасте от 75 лет ограничены (см. раздел «Особенности применения»).

Атопический дерматит

При атопическом дерматите пациентам в возрасте от 65 лет не рекомендуются дозы свыше 15 мг один раз в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Язвенный колит и болезнь Крона

При язвенном колите и болезни Крона пациентам в возрасте от 65 лет не рекомендуются дозы свыше 15 мг один раз в сутки для поддерживающей терапии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения упадацитиниба у пациентов в возрасте от 75 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с лёгким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Данные по применению упадацитиниба у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Упадацитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, как указано в таблице 2. Применение упадацитиниба у пациентов с терминальной стадией заболевания почек не изучалось, поэтому его не рекомендуется назначать таким пациентам.

Таблица 2

Рекомендуемая доза при тяжёлом нарушении функции почек^a

Терапевтическое показание	Рекомендуемая доза один раз в сутки
Ревматоидный артрит, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит, атопический дерматит	15 мг
Язвенный колит, болезнь Крона	Индукция: 30 мг
Язвенный колит, болезнь Крона	Поддержание: 15 мг

a Рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 15 до < 30 мл/мин/1,73 м2.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с лёгкой (класс А по классификации Child–Pugh) или умеренной (класс В по классификации Child–Pugh) степенью нарушения функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Упадацитиниб не рекомендуется применять пациентам с тяжёлой (класс С по классификации Child–Pugh) степенью нарушения функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения

РІНВОК® принимают перорально один раз в сутки независимо от приёма пищи в любое время суток. Таблетки следует глотать целиком, не делить, не измельчать и не разжёвывать, чтобы полностью получить назначенную дозу. Избегайте одновременного приёма препарата РІНВОК® с пищей и напитками, содержащими грейпфрут, поскольку это может увеличить риск возникновения побочных эффектов из-за повышения концентрации упадацитиниба в организме.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата РІНВОК® у детей в возрасте до 12 лет при атопическом дерматите не установлены. Данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения препарата РІНВОК® у детей (в возрасте от 0 до 18 лет) при ревматоидном артрите, псориатическом артрите, осевом спондилоартрите, язвенном колите и болезни Крона не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка

В клинических исследованиях упадацитиниб применяли один раз в сутки в дозах до 60 мг, эквивалентных суточным величинам AUC. Побочные реакции были сопоставимы с таковыми при применении упадацитиниба в меньших дозах, и специфических признаков токсичности выявлено не было. Около 90 % упадацитиниба выводится из системного кровообращения в течение 24 часов после приёма (в пределах диапазона доз, оценивавшихся в клинических исследованиях). При передозировке рекомендуется наблюдать за состоянием пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов побочных реакций. Пациентам, у которых возникают побочные реакции, следует проводить соответствующее лечение.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и осевом спондилоартрите наиболее часто встречающимися побочными реакциями (≥ 2 % пациентов по крайней мере с одним из показаний, с наибольшим показателем среди представленных показаний) при приёме упадацициниба в дозе 15 мг были инфекции верхних дыхательных путей (19,5 %), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови (8,6 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (4,3 %), бронхит (3,9 %), тошнота (3,5 %), нейтропения (2,8 %), кашель (2,2 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (2,2 %) и гиперхолестеринемия (2,2 %).

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях при атопическом дерматите наиболее часто встречающимися побочными реакциями (≥ 2 % пациентов) при приёме упадацициниба в дозе 15 мг или 30 мг были инфекции верхних дыхательных путей (25,4 %), акне (15,1 %), простой герпес (8,4 %), головная боль (6,3 %), повышение уровня КФК в крови (5,5 %), кашель (3,2 %), фолликулит (3,2 %), боль в животе (2,9 %), тошнота (2,7 %), нейтропения (2,3 %), пирексия (2,1 %) и грипп (2,1 %).

Наиболее частыми тяжёлыми побочными реакциями были серьёзные инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Профиль безопасности упадацициниба при длительном лечении в целом был схож с профилем безопасности в плацебо-контролируемый период исследований при различных показаниях.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях индукции и поддержания при язвенном колите и болезни Крона наиболее часто встречающимися побочными реакциями (≥ 3 % пациентов) при приёме упадацициниба в дозе 45 мг, 30 мг или 15 мг были инфекции верхних дыхательных путей (19,9 %), пирексия (8,7 %), повышение уровня КФК в крови (7,6 %), анемия (7,4 %), головная боль (6,6 %), акне (6,3 %), опоясывающий герпес (6,1 %), нейтропения (6,0 %), сыпь (5,2 %), пневмония (4,1 %), гиперхолестеринемия (4,0 %), бронхит (3,9 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (3,9 %), утомляемость (3,9 %), фолликулит (3,6 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (3,5 %), простой герпес (3,2 %) и грипп (3,2 %).

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Ниже приведён перечень побочных реакций, составленный на основе данных, полученных в ходе клинических исследований и из пострегистрационных источников. Частота побочных реакций определена по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100). В таблице 3 приведены побочные реакции, регистрировавшиеся с наибольшей частотой в клинических исследованиях применения препарата РИНВОК® для лечения ревматологических заболеваний (15 мг) и атопического дерматита (15 мг и 30 мг), язвенного колита (15 мг, 30 мг и 45 мг) или болезни Крона (15 мг, 30 мг и 45 мг). Если наблюдались существенные различия в частоте возникновения побочных реакций при применении препарата по различным показаниям, это указано в примечаниях к таблице.

Таблица 3

Побочные реакции

Классы систем органов	Очень часто	Часто	Не часто
Инфекции и инвазии	Инфекции верхних дыхательных путей	Бронхит^a,b Опоясывающий герпес^a Простой герпес^a Фолликулит Грипп Инфекции мочевыводящих путей Пневмония^a,h	Пневмония Кандидоз полости рта Дивертикулит Сепсис
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)		Немеланомный рак кожи^f
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Анемия^а Нейтропения^а Лимфопения
Нарушения со стороны иммунной системы		Крапивница^c,g	Тяжёлые реакции гиперчувствительности^а,е
Нарушения метаболизма и питания		Гиперхолестеринемия^а,b Гиперлипидемия^a,b	Гипертриглицеридемия
Расстройства нервной системы		Головная боль^а Головокружение
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия		Вертиго^а
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Кашель
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Боль в животе^а Тошнота	Перфорации желудочно-кишечного трактаⁱ
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Акне^a,c,d,g	Высыпания
Общие нарушения		Утомление Пирексия
Исследования		Повышение креатинфосфокиназы в крови Повышение АЛТ^b Повышение АСТ^b Увеличение массы тела^g

а Представлено как групповой термин.

b В исследованиях при атопическом дерматите частота бронхита, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, повышения АЛТ и АСТ были нечастыми.

c В исследованиях при ревматологических заболеваниях часто наблюдалось акне и нечасто крапивница.

d В исследованиях язвенного колита распространенными были случаи акне.

e Серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию и ангионевротический отек.

f Большинство случаев — базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи.

g При болезни Крона часто наблюдалось акне и нечасто — крапивница и увеличение массы тела.

h Пневмония часто наблюдалась при болезни Крона и нечасто — при других показаниях.

i Частота основана на данных клинических исследований болезни Крона.

Описание некоторых побочных реакций

Ревматоидный артрит

Инфекции

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, частота появления инфекций в течение 12/14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, составляла 27,4 % по сравнению с 20,9 % в группе пациентов, принимавших плацебо. В исследованиях с контролем метотрексата частота появления инфекций в течение 12/14 недель в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг составляла 19,5 % по сравнению с 24,0 % в группе применения метотрексата. При долгосрочной оценке в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях III фазы (2630 пациентов) общая частота появления инфекций составляла 93,7 случая на 100 пациенто-лет.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, частота появления серьезных инфекций в течение 12/14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, составляла 1,2 % по сравнению с 0,6 % в группе применения плацебо. В исследованиях с контролем метотрексата частота появления серьезных инфекций в течение 12/14 недель в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг составляла 0,6 % по сравнению с 0,4 % в группе применения метотрексата. При долгосрочной оценке в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях III фазы общая частота появления серьезных инфекций составляла 3,8 случая на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией была пневмония. При длительном применении упадацитиниба частота появления серьезных инфекций оставалась стабильной.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза)

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, частота появления оппортунистических инфекций в течение 12/14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, составляла 0,5 % по сравнению с 0,3 % в группе пациентов, принимавших плацебо. В исследованиях с контролем метотрексата случаев оппортунистических инфекций в течение 12/14 недель в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг не было зарегистрировано, а в группе применения метотрексата частота таких инфекций составляла 0,2 %. При долгосрочной оценке в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях III фазы общая частота появления оппортунистических инфекций составляла 0,6 случая на 100 пациенто-лет.

Долгосрочная частота возникновения опоясывающего герпеса в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг во всех 5 клинических исследованиях III фазы, составляла 3,7 явления на 100 пациенто-лет. Большинство случаев опоясывающего герпеса поражали только один дерматом и были несерьезными.

Повышение активности трансаминаз печени

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, в течение периода до 12/14 недель частота повышения концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) до величины, превышающей верхнюю границу диапазона нормальных значений в 3 раза и более, по крайней мере при одном измерении, составляла соответственно 2,1 % и 1,5 % в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг по сравнению с 1,5 % и 0,7 % в группе применения плацебо. Большинство из 22 случаев повышения концентрации трансаминаз печени были бессимптомными и транзиторными.

В исследованиях с контролем метотрексата в течение периода до 12/14 недель частота повышения концентрации АЛТ и АСТ до величины, превышающей верхнюю границу диапазона нормальных значений в 3 раза и более, по крайней мере при одном измерении, составляла соответственно 0,8 % и 0,4 % в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг по сравнению с 1,9 % и 0,9 % в группе применения метотрексата.

При длительном применении, включая период длительных расширенных исследований, характер и частота повышения концентрации АЛТ/АСТ не изменялись.

Повышение содержания липидов

Применение упадацитиниба в дозе 15 мг сопровождалось повышением липидных параметров, включая общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПНП и холестерин ЛПВП. Соотношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось. Повышение наблюдалось в течение 2–4 недель лечения и оставалось стабильным при длительном применении. Ниже приведена частота изменения липидных параметров до величин, превышающих установленные границы, по крайней мере один раз в течение 12/14 недель (включая пациентов с одним случаем повышения), в контролируемых исследованиях у пациентов, у которых исходные значения соответствующих параметров были ниже установленных границ:

общий уровень холестерина ≥ 5,17 ммоль/л (200 мг/дл): 62 % против 31 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо;
холестерин ЛПНП ≥ 3,36 ммоль/л (130 мг/дл): 42 % против 19 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо;
холестерин ЛПВП ≥ 1,03 ммоль/л (40 мг/дл): 89 % против 61 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо;
триглицериды ≥ 2,26 ммоль/л (200 мг/дл): 25 % против 15 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо.

Креатинфосфокиназа

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, в течение периода до 12/14 недель отмечались случаи увеличения концентрации креатинфосфокиназы (КФК). Частота повышения КФК до величин, превышающих верхнюю границу диапазона нормальных значений более чем в 5 раз, в течение 12/14 недель составляла 1,0 % и 0,3 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо. Большинство случаев повышения более чем в 5 раз были транзиторными и не требовали прекращения лечения. Средняя величина КФК увеличивалась через 4 недели лечения и в течение 12 недель повышалась на 60 Ед/л, после чего она оставалась на стабильно повышенном уровне, включая период лечения во время расширенной части исследования.

Нейтропения

В плацебо-контролируемых исследованиях, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, в течение 12/14 недель частота снижения количества нейтрофилов ниже 1 × 10⁹ клеток/л по крайней мере при одном измерении составляла 1,1 % и < 0,1 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо. В клинических исследованиях лечение приостанавливали при абсолютном количестве нейтрофилов < 1 × 10⁹ клеток/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Среднее количество нейтрофилов уменьшалось в течение 4–8 недель. Такое уменьшение количества нейтрофилов оставалось стабильным, и количество нейтрофилов оставалось меньшим по сравнению с исходной величиной в течение всего периода лечения, включая лечение во время расширенной части исследования.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Плацебо-контролируемые исследования: не было сообщений о случаях перфораций ЖКТ (согласно медицинским отчетам) у пациентов, принимавших плацебо или РИНВОК® в дозе 15 мг или 30 мг.

Исследования с контролем метотрексата: не сообщалось о случаях перфораций ЖКТ в группе пациентов, принимавших метотрексат и РИНВОК® в дозе 15 мг в течение 12/14 недель. Два случая перфораций ЖКТ наблюдались в группе пациентов, принимавших РИНВОК® в дозе 30 мг.

Результаты 12-месячного исследования: сообщалось о случаях перфораций ЖКТ у одного пациента, принимавшего РИНВОК® в дозе 15 мг, и у 4 пациентов, принимавших РИНВОК® в дозе 30 мг.

Псориатический артрит

Профиль безопасности у пациентов с активным псориатическим артритом, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, в целом соответствовал профилю безопасности у пациентов с ревматоидным артритом. У пациентов, принимавших упадацитиниб в комбинации с метотрексатом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию, отмечалась более высокая частота появления серьезных инфекций (2,6 случая на 100 пациенто-лет и 1,3 случая на 100 пациенто-лет соответственно) и более высокая частота повышения активности печеночных трансаминаз (повышение АЛТ 3-й степени 1,4 % и 0,4 % соответственно).

Аксиальный спондилоартрит

Профиль безопасности у пациентов с активным аксиальным спондилоартритом при лечении упадацитинибом в дозе 15 мг в целом соответствовал профилю безопасности у пациентов с ревматоидным артритом. Новых данных о безопасности не было получено.

Атопический дерматит

Инфекции

В плацебо-контролируемый период клинических исследований частота развития инфекций в течение 16 недель в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла соответственно 39 % и 43 % по сравнению с 30 % в группе плацебо. Долгосрочная частота развития инфекций в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 98,5 и 109,6 явления на 100 пациенто-лет соответственно.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития серьезных инфекций в течение 16 недель в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла соответственно 0,8 % и 0,4 % по сравнению с 0,6 % в группе плацебо. Долгосрочная частота развития серьезных инфекций в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 2,3 и 2,8 явления на 100 пациенто-лет соответственно.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза)

В плацебо-контролируемый период клинических исследований все зарегистрированные оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса) относились к герпетической экземе. Частота случаев герпетической экземы в течение 16 недель в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла соответственно 0,7 % и 0,8 % по сравнению с 0,4 % в группе плацебо. Долгосрочная частота развития герпетической экземы в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 1,6 и 1,8 явления на 100 пациенто-лет соответственно. Один случай эзофагеального кандидоза был зарегистрирован в группе приема упадацитиниба в дозе 30 мг.

Долгосрочная частота случаев опоясывающего герпеса в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 3,5 и 5,2 явления на 100 пациенто-лет соответственно. Большинство случаев опоясывающего герпеса поражали только один дерматом и были несерьезными.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Такие дозозависимые изменения, как повышение уровня АЛТ и/или АСТ (более чем в 3 раза от верхней границы нормы [ВГН]), липидных параметров, уровня КФК (более чем в 5 раз от ВГН) и нейтропения (АКН < 1 × 10⁹ клеток/л), ассоциированные с применением упадацитиниба, были аналогичны тем, что наблюдались во время клинических исследований при ревматологических заболеваниях.

В исследованиях при атопическом дерматите наблюдалось небольшое повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) после 16-й недели. На 52-й неделе среднее повышение холестерина ЛПНП от исходного уровня составляло 0,41 ммоль/л при применении упадацитиниба 15 мг и 0,56 ммоль/л при применении упадацитиниба 30 мг.

Язвенный колит

Общий профиль безопасности у пациентов с язвенным колитом в целом соответствовал профилю безопасности у пациентов с ревматоидным артритом.

Частота появления опоясывающего герпеса была выше у пациентов, принимавших препарат в течение 16-недельного периода индукционной терапии, по сравнению с теми, у кого был 8-недельный период.

Инфекции

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях индукционной терапии частота развития инфекций в течение 8 недель в группе приема упадацитиниба в дозе 45 мг составляла 20,7 % по сравнению с 17,5 % в группе плацебо. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях поддерживающей терапии частота развития инфекций в течение 52 недель в группах приема упадацитиниба в дозе 15 мг и 30 мг составляла соответственно 40,4 % и 44,2 % по сравнению с 38,8 % в группе плацебо. Долгосрочная частота развития инфекций в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 64,5 и 77,8 явления на 100 пациенто-лет соответственно.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях индукционной терапии частота развития серьезных инфекций в течение 8 недель в группе приема упадацитиниба в дозе 45 мг и в группе плацебо составляла 1,3 %. Дополнительных серьезных инфекций не наблюдалось в течение продленного 8-недельного периода лечения упадацитинибом в дозе 45 мг. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях поддерживающей терапии частота развития серьезных инфекций в течение 52 недель в группах приема упадацитиниба в дозе 15 мг и 30 мг составляла соответственно 3,6 % и 3,2 % по сравнению с 3,3 % в группе плацебо. Долгосрочная частота развития серьезных инфекций в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 3,0 и 4,6 явления на 100 пациенто-лет соответственно. В индукционной и поддерживающей фазах наиболее часто сообщали о таких случаях серьезной инфекции, как пневмония, связанная с COVID-19.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза)

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель частота возникновения оппортунистических инфекций (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса) в группе приема упадацитиниба в дозе 45 мг составляла 0,4 % по сравнению с 0,3 % в группе плацебо. Дополнительных оппортунистических инфекций (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса) не наблюдалось в течение продленного 8-недельного периода лечения упадацитинибом в дозе 45 мг. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях поддерживающей терапии в течение 52 недель частота возникновения оппортунистической инфекции (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса) в группе приема упадацитиниба в дозе 15 мг и 30 мг составляла соответственно 0,8 % и 0,8 % по сравнению с 0,8 % в группе плацебо. Долгосрочная частота развития оппортунистической инфекции (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса) в группе приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 0,3 и 0,6 явления на 100 пациенто-лет соответственно.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель частота возникновения опоясывающего герпеса в группе приема упадацитиниба в дозе 45 мг составляла 0,6 % по сравнению с 0 % в группе плацебо. Частота возникновения опоясывающего герпеса составляла 3,9 % в 16-недельный период лечения упадацитинибом в дозе 45 мг. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях поддерживающей терапии в течение 52 недель частота возникновения опоясывающего герпеса в группе приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла соответственно 4,8 % и 5,6 % по сравнению с 0 % в группе плацебо. Долгосрочная частота развития опоясывающего герпеса в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 4,5 и 7,2 явления на 100 пациенто-лет соответственно.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

В течение плацебо-контролируемого поддерживающего периода терапии было сообщено о перфорации желудочно-кишечного тракта у 1 пациента, получавшего плацебо (1,5 на 100 пациенто-лет), и об отсутствии случаев перфорации ЖКТ у пациентов, получавших лечение упадацитинибом в дозе 15 мг или 30 мг. В долгосрочном расширенном исследовании 1 пациент, получавший упадацитиниб в дозе 15 мг (0,1 на 100 пациенто-лет), и 1 пациент, получавший упадацитиниб в дозе 30 мг (< 0,1 на 100 пациенто-лет), сообщили о случаях перфорации ЖКТ.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии отклонения лабораторных показателей, а именно повышение уровня АЛТ и/или АСТ (более чем в 3 раза от ВГН), уровня КФК (более чем в 5 раз от ВГН) и нейтропения (АКН < 1 × 10⁹ клеток/л), ассоциированные с применением упадацитиниба, были в целом аналогичны тем, что наблюдались во время клинических исследований при ревматологических заболеваниях и атопическом дерматите. Дозозависимые изменения этих лабораторных показателей связаны с приемом упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях индукционной терапии продолжительностью до 8 недель наблюдалось падение числа лимфоцитов ниже 0,5 × 10⁹ клеток/л по крайней мере в одном исследовании у 2,0 % и 0,8 % пациентов в группе приема упадацитиниба в дозе 45 мг и группе плацебо соответственно. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях поддерживающей терапии продолжительностью до 52 недель наблюдалось падение числа лимфоцитов ниже 0,5 × 10⁹ клеток/л по крайней мере в одном исследовании у 1,6 %, 1,2 % и 0,8 % пациентов в группах приема упадацитиниба в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно. Во время клинических исследований терапию прерывали в случае снижения показателя АКЛ до уровня < 0,5 × 10⁹ клеток/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). В течение терапии упадацитинибом значительных изменений среднего показателя количества лимфоцитов со временем не наблюдалось.

Применение упадацитиниба в дозе 45 мг сопровождалось повышением липидных параметров на 8-й неделе лечения, что в основном оставалось стабильным в течение более длительного лечения упадацитинибом в дозах 15 мг и 30 мг. Ниже приведена частота изменения показателей до величин, превышающих установленные границы, по крайней мере один раз в течение 8 недель (включая пациентов с одним случаем повышения) у пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемом клиническом исследовании индукционной терапии, исходные значения которых были ниже установленных границ:

общий уровень холестерина ≥ 5,17 ммоль/л (200 мг/дл): 49 % против 11 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 45 мг и плацебо;
холестерин ЛПНП ≥ 3,36 ммоль/л (130 мг/дл): 27 % против 9 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 45 мг и плацебо;
холестерин ЛПВП ≥ 1,03 ммоль/л (40 мг/дл): 79 % против 36 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 45 мг и плацебо;
триглицериды ≥ 2,26 ммоль/л (200 мг/дл): 6 % против 4 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 45 мг и плацебо.

Болезнь Крона

В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с болезнью Крона, получавших лечение упадацитинибом, соответствовал известному профилю безопасности упадацитиниба.

Серьезные инфекции

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях индукционной терапии частота развития серьезных инфекций в течение 12 недель в группе приема упадацитиниба в дозе 45 мг и группе плацебо составляла соответственно 1,9 % и 1,7 %. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях поддерживающей терапии частота развития серьезных инфекций в течение 52 недель в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла соответственно 3,2 % и 5,7 % по сравнению с 4,5 % в группе плацебо. У пациентов, у которых наблюдался ответ на индукционную терапию упадацитинибом в дозе 45 мг, долгосрочная частота развития серьезных инфекций в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла соответственно 5,1 и 7,3 явления на 100 пациенто-лет. Серьезными инфекциями, о которых наиболее часто сообщали в исследованиях индукционной и поддерживающей терапии, были желудочно-кишечные инфекции.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

В течение плацебо-контролируемого периода клинического исследования индукционной терапии III фазы сообщалось о перфорации ЖКТ у 1 пациента (0,1 %), получавшего лечение упадацитинибом в дозе 45 мг, и об отсутствии случаев перфорации ЖКТ в группе пациентов, принимавших плацебо, в течение 12 недель. О случаях перфорации ЖКТ сообщалось у 4 (0,4 %) из 938 пациентов, получавших лечение упадацитинибом в дозе 45 мг в течение исследования индукционной терапии.

В течение долгосрочного плацебо-контролируемого периода сообщалось о перфорации ЖКТ у 1 пациента в каждой из групп: плацебо (0,7 явления на 100 пациенто-лет), упадацитиниб в дозе 15 мг (0,4 явления на 100 пациенто-лет) и упадацитиниб в дозе 30 мг (0,4 явления на 100 пациенто-лет). О случаях перфорации ЖКТ сообщалось у 3 (0,8 явления на 100 пациенто-лет) из 336 пациентов, получавших лечение упадацитинибом в дозе 30 мг при ухудшении симптомов при долгосрочном лечении.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Во время клинических исследований индукционной и поддерживающей терапии изменения в лабораторных показателях, в частности повышение уровней АЛТ и/или АСТ (в 3 раза и более от верхней границы нормы [ВГН]), изменения в значениях КФК (превышение ВГН в 5 раз и более), нейтропении (АКН < 1 × 10⁹ клеток/л) и липидных параметров, связанные с лечением упадацитинибом, были в целом аналогичны тем, что наблюдались во время клинических исследований терапии ревматологических заболеваний, атопического дерматита и язвенного колита. Наблюдались дозозависимые изменения этих лабораторных параметров, связанные с лечением упадацитинибом в дозах 15 мг и 30 мг.

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии, длившейся до 12 недель, снижение количества лимфоцитов ниже 0,5 × 10⁹ клеток/л по крайней мере в одном измерении наблюдалось у 2,2 % и 2,0 % пациентов в группе приема упадацитиниба в дозе 45 мг и группе плацебо соответственно. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии, длившемся до 52 недель, снижение количества лимфоцитов ниже 0,5 × 10⁹ клеток/л по крайней мере в одном измерении наблюдалось у 4,6 %, 5,2 % и 1,8 % пациентов в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг и группе плацебо соответственно. В клинических исследованиях лечение прекращалось в ответ на достижение значения АКЛ < 0,5 × 10⁹ клеток/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время лечения упадацитинибом не наблюдалось заметных изменений средних значений количества лимфоцитов.

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии, длившейся до 12 недель, снижение концентрации гемоглобина до показателя ниже 8 г/дл (80 г/л) по крайней мере в одном измерении наблюдалось у 2,7 % и 1,4 % пациентов в группе приема упадацитиниба в дозе 45 мг и группе плацебо соответственно. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии, длившемся до 52 недель, снижение уровня гемоглобина до показателя ниже 8 г/дл (80 г/л) по крайней мере в одном измерении наблюдалось у 1,4 %, 4,4 % и 2,8 % пациентов в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг и группе плацебо соответственно. В клинических исследованиях лечение прекращалось в ответ на достижение концентрации гемоглобина < 8 г/дл (80 г/л) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время лечения упадацитинибом не наблюдалось заметных изменений средних уровней гемоглобина.

Пациенты пожилого возраста

Данные по пациентам с атопическим дерматитом, язвенным колитом и болезнью Крона в возрасте от 65 лет ограничены, они свидетельствуют о более высокой общей частоте возникновения побочных реакций при приеме упадацитиниба в дозе 30 мг по сравнению с дозой 15 мг во время поддерживающей терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Для участия в глобальных исследованиях III фазы (n = 343) и дополнительных исследованиях с участием детей в возрасте 12–17 лет (n = 198) было привлечено в общей сложности 541 ребенок в возрасте 12–17 лет с атопическим дерматитом, 264 из которых принимали препарат в дозе 15 мг, а 265 — в дозе 30 мг. Профиль безопасности применения упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг у детей в возрасте 12–17 лет был подобен профилю безопасности у взрослых. При длительном применении побочная реакция в виде папиллом на коже была зарегистрирована у 3,4 % и 6,8 % пациентов в возрасте 12–17 лет с атопическим дерматитом в группах применения упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг соответственно.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

Упаковка

№ 28: по 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Выпуск серии.

Эббви С.р.л., Италия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

С.Р. 148 Понтина Км 52, СНС - Камповерде ди Априлия (лок. Априлия) - 04011 Априлия (ЛТ), Италия.