Ribawiryna-Astrafarm

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego leku Ribawiryna-Astrafarm (RIBAVIRIN-ASTRAPHARM)

Skład:

substancja czynna: ribawiryna;

1 kapsułka zawiera rybawirynę w przeliczeniu na substancję o stężeniu 100% – 200 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, skrobia ziemniaczana, stearynian magnezu, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny;

skład powłoki kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), barwnik indygo karmin niebieski (E 132), barwnik chinolinowy żółty (E 104).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki nr 0 o kształcie cylindrycznym z półsferycznymi końcami: korpus biały, pokrywka zielona; zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Nukleozydy i nukleotydy, z wyjątkiem inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Kod ATC J05AB04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ribawiryna – syntetyczny analog nukleozydów, aktywny in vitro wobec niektórych wirusów RNA i DNA. Mechanizm działania ribawiryny w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b na wirusa zapalenia wątroby typu C nie jest znany. Monoterapia ribawiryną przewlekłego zapalenia wątroby typu C nie prowadzi do eliminacji wirusa (RNA wirusa zapalenia wątroby typu C) ani poprawy obrazu histologicznego wątroby po 6–12 miesiącach terapii oraz w ciągu 6 miesięcy okresu dalszej obserwacji. Jednakże w badaniach klinicznych połączenie ribawiryny z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b prowadziło do zwiększenia częstości odpowiedzi na leczenie w porównaniu z monoterapią peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b.

Farmakokinetyka.

Ribawiryna jest łatwo wchłaniania po podaniu doustnym pojedynczej dawki (Tmax = 1,5 godziny) i szybko rozprowadzana w organizmie. Faza eliminacji z organizmu jest dość długotrwała. Okresy półtrwania wchłaniania, rozprzestrzeniania i eliminacji pojedynczej dawki wynoszą odpowiednio 0,05; 3,73 i 79 godzin. Ribawiryna jest intensywnie wchłaniana; jedynie około 10 % znakowanej dawki wydala się z kałem. Jednakże absolutna biodostępność wynosi około 45–65 %, co może być związane z metabolizmem pierwszego przejścia. Istnieje zależność liniowa między dawką a wskaźnikiem biodostępności (AUCtf) przy podawaniu pojedynczych dawek ribawiryny w ilości od 200 mg do 1200 mg. Objętość rozprzestrzeniania wynosi około 5000 l. Ribawiryna nie wiąże się z białkami osocza krwi.

Przenoszenie ribawiryny poza osoczem zostało szczegółowo zbadane w odniesieniu do erytrocytów; wykazano, że transport ogólnie odbywa się za pośrednictwem wyrównawczego przenośnika nukleozydowego typu es. Ten typ przenośnika występuje praktycznie we wszystkich typach komórek i może być czynnikiem warunkującym dużą objętość rozprzestrzeniania ribawiryny. Stosunek stężenia ribawiryny w całkowitej krwi do osocza wynosi około 60:1; nadmiar ribawiryny w całkowitej krwi istnieje w postaci nukleotydów ribawiryny izolowanych w erytrocytach.

Ribawiryna ulega metabolizmowi dwoma drogami: odwracalnemu fosforylowaniu oraz przemianie degradacyjnej obejmującej deribozylację i hydrolizę amidową z utworzeniem metabolitu karboksylowego triazolowego. Samą ribawirynę oraz jej metabolity – karboksamid triazolowy i kwas triazolokarboksylowy – wydala się z moczem.

Wykazano wysoką zmienność farmakokinetyczną ribawiryny po jednorazowym doustnym zastosowaniu zarówno u jednego pacjenta, jak i między różnymi pacjentami (zmienność wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) i maksymalnego stężenia (Cmax) u jednego pacjenta wynosi około 30 %), co może wynikać z intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia i znacznego przenoszenia w krążeniu i poza nim.

Przy wielokrotnym stosowaniu ribawiryna ekstensywnie kumuluje się w osoczu krwi; stosunek wskaźników biodostępności (AUC12h) przy wielokrotnym i jednorazowym podaniu wynosi 6. Przy doustnym przyjmowaniu (600 mg 2 razy dziennie) stężenie równowagowe ribawiryny w osoczu krwi osiągane było do końca 4. tygodnia; wynosiło wówczas około 2,2 ng/ml. Po zaprzestaniu przyjmowania okres półtrwania wynosił około 298 godzin, co może wskazywać na powolne wydalanie z tkanek pozaplasmatycznych.

Sposób przenikania do płynu nasieniowego. Badano zdolność ribawiryny do przenikania do płynu nasieniowego. Stężenie ribawiryny w płynie nasieniowym jest około 2 razy wyższe niż w surowicy krwi. Jednak ekspozycja systemowa ribawiryny u kobiety po współżyciu z mężczyzną poddawanym leczeniu pozostaje nadzwyczaj ograniczona w porównaniu z terapeutycznymi stężeniami ribawiryny w osoczu krwi.

Wpływ pokarmu. Biodostępność pojedynczej doustnej dawki ribawiryny zwiększa się przy jednoczesnym spożyciu pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu (zarówno AUCtf, jak i Cmax zwiększają się o 70 %). Możliwe, że zwiększenie biodostępności miało miejsce dzięki powolnemu transportowi lub zmienionej wartości pH. W badaniu klinicznym oceny skuteczności pacjentom zalecono przyjmowanie ribawiryny razem z posiłkiem w celu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu.

Funkcje nerek. U chorych z niewydolnością nerek farmakokinetyka ribawiryny po jednorazowym przyjęciu zmienia się (wartości AUCtf i Cmax zwiększają się) w porównaniu z grupą kontrolną (KKS > 90 ml/min). Ta zmiana wynika przede wszystkim ze zmniejszonego rzeczywistego klirensu u tych chorych. Stężenia ribawiryny nie ulegają istotnym zmianom podczas hemodializy.

Funkcje wątroby. Farmakokinetyka jednorazowej dawki ribawiryny u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego, średniego lub ciężkiego stopnia (klasa A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha) jest podobna do farmakokinetyki ribawiryny u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia). Specjalnego farmakokinetycznego analizy dla pacjentów w wieku podeszłym nie przeprowadzono. Jednak w populacyjnym badaniu farmakokinetycznym wiek nie był jednym z głównych czynników wpływających na kinetykę ribawiryny; głównym takim czynnikiem jest funkcja nerek.

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona została z wykorzystaniem danych z badań dotyczących stężeń w surowicy krwi (przy okresowym pobieraniu próbek). Opracowany model klirensu wykazał, że głównymi kowariantami są masa ciała, płeć, wiek i stężenie kreatyniny w surowicy krwi. U mężczyzn klirens okazał się o około 20 % wyższy niż u kobiet. Klirens wzrastał wraz z masą ciała i zmniejszał się u pacjentów powyżej 40 roku życia. Ze względu na występowanie znacznej zmienności wartości, która nie została uwzględniona w tym modelu, wpływ tych kowariantów na klirens ribawiryny ma niewielkie znaczenie kliniczne.

Dzieci

Ribawiryna-Astrafarm w połączeniu z peginterferonem alfa-2b

Właściwości farmakokinetyczne ribawiryny i peginterferonu alfa-2b przy wielokrotnym stosowaniu oceniano w trakcie badania klinicznego u dzieci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Według obliczeń, u dzieci otrzymujących peginterferon alfa-2b w dawce 60 μg/m² tygodniowo, skorygowanej według powierzchni ciała, zlogarytmowane stosunki działania systemowego w okresie między dawkami przekraczały o 58 % (90-% przedział ufności: 141–177 %) wartości obserwowane u dorosłych pacjentów przy dawce 1,5 μg/kg tygodniowo. W tym badaniu farmakokinetyka ribawiryny (znormalizowana według dawki) nie różniła się od danych uzyskanych w poprzednim badaniu przy stosowaniu ribawiryny w połączeniu z interferonem alfa-2b zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów.

Ribawiryna-Astrafarm w połączeniu z interferonem alfa-2b

Farmakokinetyka Ribawiryny-Astrafarm i interferonu alfa-2b (znormalizowana według dawki) nie różniła się u dorosłych i dzieci w wieku od 5 do 16 lat.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu C (PZW C) w połączeniu z innymi lekami.

Przeciwwskazania.

• Wysoka wrażliwość na rybawirynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Ciężkie choroby serca, w tym niestabilne i niekontrolowane postacie obserwowane w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
• Ciężkie choroby wykańczające organizm.
• Przewlekła niewydolność nerek lub klirens kreatyniny < 50 ml/min oraz/lub stany wymagające przeprowadzenia hemodializy.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (stopień B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugh) lub dekompensowany marskości wątroby.
• Podawanie peginterferonu alfa-2b jest przeciwwskazane u pacjentów zakażonych wirusowo WZW C/HIV z marskością wątroby i zaburzeniami funkcji wątroby > 6 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugh.
• Obecność danych anamnestycznych lub klinicznych o ciężkim zaburzeniu psychicznym, w szczególności o ciężkiej depresji, myśli samobójcze lub próba samobójstwa u dzieci.
• Autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub inne choroby autoimmunologiczne w wywiadzie (z powodu połączenia z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b).
• Hemoglobinopatie (np. talasemia, anemia sierpowata).
• Okres ciąży. Leczenie lekiem Ribawiryna-Astrafarm można rozpocząć dopiero po uzyskaniu negatywnego wyniku testu ciążowego bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia.
• Okres karmienia piersią.
• Mężczyźni, których partnerki są w ciąży.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Należy zapoznać się z instrukcją do leku stosowanego w połączeniu z rybawiryną.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Przeprowadzono badania dotyczące interakcji rybawiryny w połączeniu z peginterferonem alfa-2a, interferonem alfa-2b oraz lekami przeciwwskazowymi. Stężenia rybawiryny są porównywalne przy monoterapii oraz w połączeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2b.

Po zakończeniu leczenia lekiem Ribawiryna-Astrafarm okres potencjalnej interakcji trwa do 2 miesięcy (5 okresów półtrwania rybawiryny) ze względu na długi okres półtrwania.

Wyniki badań in vitro z zastosowaniem mikrosom wątroby człowieka i zwierząt wskazują, że metabolizm rybawiryny nie jest pośrednictwem enzymów układu cytochromu P450. Rybawiryna nie hamuje enzymów układu cytochromu P450. W badaniach toksykologicznych nie uzyskano danych świadczących o tym, że rybawiryna jest induktorem enzymów wątrobowych. Z tego powodu potencjał interakcji związanych z układem enzymów P450 jest minimalny.

Leki przeciwwskazowe. Biologiczna dostępność rybawiryny w dawce 600 mg obniżała się przy jednoczesnym przyjmowaniu leku przeciwwskazowego zawierającego połączenie magnezu i glinu lub simetykon, wskaźnik AUC zmniejszył się o 14%. Prawdopodobnie obniżenie bioavailability w tym badaniu było spowodowane opóźnieniem transportu rybawiryny lub zmianą pH. Uważa się, że ta interakcja nie ma znaczenia klinicznego.

Analogi nukleozydowe. Wykazano, że rybawiryna in vitro hamuje fosforylację zydowudyny i stavudyny. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane. Jednak te dane wskazują na możliwość, że jednoczesne stosowanie leku Ribawiryna-Astrafarm z zydowudyną lub stavudyną może prowadzić do zwiększenia wirusemii HIV we krwi. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie poziomu RNA wirusa HIV we krwi pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie lekiem Ribawiryna-Astrafarm z jednym z tych dwóch leków: zydowudyną i/lub stavudyną. W przypadku wzrostu poziomu RNA wirusa HIV należy przeanalizować możliwość jednoczesnego stosowania leku Ribawiryna-Astrafarm z inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Didanozyna. Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania rybawiryny i didanozyny. Eksponencja didanozyny lub jej aktywnego metabolitu (dideoksyadenozyna 5’-trifosforan) in vitro wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu didanozyny i rybawiryny. Łączne stosowanie tych leków może prowadzić do niewydolności wątroby zakończonej śmiercią, neuropatii obwodowej, zapalenia trzustki oraz objawowej hiperlaktatemii lub kwasicy mlekowej.

Azatiopryna. Rybawiryna, hamując dehydrogenazę inozynomonofosforanową, może wpływać na metabolizm azatiopryny, co może prowadzić do kumulacji 6-metylotioinozyny monofosforanu, związanego z mielotoksycznością u pacjentów przyjmujących azatioprynę. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Ribawiryna-Astrafarm i peginterferonu alfa-2a z azatiopryną. W indywidualnych przypadkach, gdy korzyści z jednoczesnego stosowania rybawiryny i azatiopryny przeważają nad potencjalnym ryzykiem, zaleca się dokładne monitorowanie parametrów hematologicznych w celu wykrycia mielotoksyczności, a w przypadku jej wystąpienia należy przerwać leczenie tymi lekami.

Pacjenci z zakażeniem współistniejącym HIV-WZW C. Nie zaobserwowano wyraźnych objawów interakcji u pacjentów z zakażeniem współistniejącym HIV-WZW C, którzy ukończyli 12-tygodniowe badanie farmakokinetyki z oceną wpływu rybawiryny na wewnątrzkomórkowe fosforylowanie niektórych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (lamiwudyna i zydowudyna lub stavudyna). Jednak z powodu znacznej zmienności przedziały ufności były dość szerokie. Jednoczesne stosowanie nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy nie wpływało na ekspozycję na rybawirynę we krwi.

Występowanie nasilenia anemii związanej z leczeniem rybawiryną obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu zydowudyny w schemacie terapii zakażenia HIV, choć dokładny mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Jednoczesne stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane ze względu na zwiększony ryzyko anemii. W przypadku wystąpienia anemii podczas jednoczesnego stosowania rybawiryny i zydowudyny należy rozważyć możliwość zastąpienia zydowudyny w połączonej terapii przeciwwirusowej. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z wywiadem anemii spowodowanej zydowudyną.

Szczególności stosowania.

Nie można stosować leku Ribawiryna-Astrafarm w monoterapii.

Leczenie skojarzone rybawiryną i peginterferonem alfa

Zarejestrowano kilka poważnych działań niepożądanych związanych z leczeniem skojarzonym rybawiryną i peginterferonem alfa, w tym:

• ciężkie działania ze strony układu nerwowego środkowego (takie jak depresja, myśli samobójcze i próby samobójstwa, zachowanie agresywne);
• ciężkie zaburzenia ze strony narządu wzroku;
• zaburzenia ze strony zębów i przyzębia;
• hamowanie wzrostu u dzieci, które może być odwracalne u niektórych pacjentów.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ulotką informacyjną do leku peginterferon alfa dotyczące zaleceń dotyczących monitorowania i postępowania terapeutycznego w przypadku tych działań niepożądanych.

Ryzyko działania teratogennego (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”). Lekarz powinien w pełni poinformować pacjentów przed rozpoczęciem leczenia rybawiryną o działaniu teratogennym rybawiryny, konieczności stosowania skutecznego i trwałego środka antykoncepcyjnego, o możliwym nieskutecznym działaniu metod antykoncepcji oraz o możliwych konsekwencjach zajścia w ciążę podczas terapii rybawiryną. Informacje dotyczące monitorowania laboratoryjnego ciąży znajdują się w sekcji „Wskaźniki laboratoryjne” w niniejszym rozdziale ulotki.

Kancerogenność. W niektórych badaniach genotoksyczności in vivo i in vitro stwierdzono działanie mutagenne rybawiryny. Potencjalne działanie kancerogenne rybawiryny nie może być wykluczone.

Hemodializa i układ sercowo-naczyniowy. Obniżenie stężenia hemoglobiny poniżej 100 g/l odnotowano u nie więcej niż 15% chorych leczonych przez 48 tygodni rybawiryną w dawce 1000/1200 mg w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a oraz u nie więcej niż 19% chorych – w skojarzeniu z interferonem alfa-2a. W przypadku stosowania skojarzonego rybawiryny w dawce 800 mg i peginterferonu alfa-2a przez 24 tygodnie u chorych stężenie hemoglobiny obniżało się poniżej 100 g/l. Ryzyko rozwoju anemii jest wyższe u kobiet. Choć rybawiryna nie działa bezpośrednio na układ sercowo-naczyniowy, anemia związana ze stosowaniem rybawiryny może pogarszać funkcję serca i/lub prowadzić do nasilenia się choroby wieńcowej. Dlatego lek Ribawiryna-Astrafarm należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami serca. Stan serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i prowadzić monitorowanie kliniczne w trakcie terapii. W przypadku pogorszenia się funkcji serca leczenie rybawiryną należy przerwać. Pacjentów z niewydolnością serca, zawałem mięśnia sercowego i/lub zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie lub aktualnie występujące należy dokładnie obserwować. Pacjentom z chorobami serca zaleca się wykonanie elektrokardiografii przed i w trakcie leczenia. Zaburzenia rytmu serca (głównie nadkomorowe), zazwyczaj odpowiadają na standardowe leczenie, jednak może zaistnieć konieczność przerwania terapii.

Istnieją doniesienia o wystąpieniu pancytopenii i zahamowania szpiku kostnego 3–7 tygodni po jednoczesnym stosowaniu rybawiryny i peginterferonu z azatiopryną. Opisane objawy mielotoksyczności były odwracalne w ciągu 4–6 tygodni po odstawieniu terapii przeciwwirusowej w wirusowym zapaleniu wątroby typu C oraz jednoczesnie stosowanej azatiopryny i nie powtarzały się po kontynuacji leczenia każdym z leków oddzielnie.

Leczenie skojarzone lekiem Ribawiryna-Astrafarm i peginterferonem alfa-2a w przypadku przewlekłego zapalenia wątroby typu C, gdy poprzednia terapia była nieskuteczna, nie zostało wystarczająco przebadane u chorych, u których poprzednie leczenie zostało przerwane z powodu hematologicznych działań niepożądanych. W decyzji o ponownym leczeniu lekarz musi dokładnie ocenić korzyści i ryzyko.

Reakcje nadwrażliwości natychmiastowego typu. W przypadku wystąpienia ostrych reakcji nadwrażliwości (takich jak pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja) lek Ribawiryna-Astrafarm należy natychmiast odstawić i rozpocząć odpowiednie leczenie. Szybko ustępujące wysypki nie wymagają odstawienia terapii.

Funkcja wątroby. W przypadku wystąpienia dekomensacji funkcji wątroby podczas leczenia lekiem Ribawiryna-Astrafarm w skojarzeniu z innymi lekami należy przerwać terapię. W przypadku postępującego i klinicznie istotnego wzrostu poziomu ALAT, mimo obniżenia dawki, lub jednoczesnego wzrostu stężenia bilirubiny bezpośredniej leczenie należy odstawić.

Funkcja nerek. Farmakokinetyka rybawiryny zmienia się u chorych z zaburzoną funkcją nerek z powodu obniżonego klirensu rybawiryny. Dlatego przed zastosowaniem leku Ribawiryna-Astrafarm zaleca się ocenę funkcji nerek u wszystkich pacjentów, najlepiej na podstawie klirensu kreatyniny. Obserwowano istotne zwiększenie stężenia rybawiryny w osoczu u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 20 mg/l lub klirensie kreatyniny < 50 ml/min. Takim pacjentom zaleca się dostosowanie dawki leku Ribawiryna-Astrafarm.

Poziom hemoglobiny należy dokładnie monitorować w trakcie leczenia i podejmować działania korygujące w razie potrzeby przez cały okres terapii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci po przeszczepie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania skojarzonego schematu peginterferon alfa-2a plus rybawiryna nie zostały ustalone u pacjentów po przeszczepie wątroby i innych narządów. W przypadku stosowania peginterferonu alfa-2a w monoterapii lub w skojarzeniu z lekiem Ribawiryna-Astrafarm zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepu wątroby i nerek.

Zakażenie współistniejące HIV-wirus zapalenia wątroby typu C (WZW C). Należy zapoznać się z ulotką informacyjną leków przeciwwirusowych, które mogą być stosowane jednocześnie w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C, w celu zapoznania się z taktyką leczenia toksycznych objawów charakterystycznych dla każdego leku oraz możliwego toksycznego działania krzyżowego rybawiryny i innych leków. W badaniu NR15961 u chorych, którzy otrzymywali jednoczesne leczenie stewudyliną i interferonem z rybawiryną lub bez, częstość wystąpienia zapalenia trzustki i/lub kwasicy mleczanowej wynosiła 3%.

U chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C i współistniejącym zakażeniem HIV, którzy otrzymują skuteczną terapię przeciwwirusową, może występować zwiększone ryzyko poważnych działań niepożądanych (kwasica mleczanowa, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki).

U chorych z współistniejącym zakażeniem HIV-WZW C i zaawansowanym marskością wątroby, którzy otrzymują skuteczną terapię przeciwwirusową, może występować zwiększone ryzyko dekomensacji funkcji wątroby i, być może, śmiertelnych skutków przy stosowaniu skojarzonym z lekiem Ribawiryna-Astrafarm i interferonami. Wczesnymi czynnikami u chorych z współistniejącym zakażeniem HIV-WZW C i marskością wątroby, które mogą być związane z dekomensacją funkcji wątroby, są: podwyższenie stężenia bilirubiny w surowicy, obniżenie poziomu hemoglobiny, wzrost stężenia fosfatazy alkalicznej lub zmniejszenie liczby płytek krwi, leczenie didanozyną. Dlatego należy zachować ostrożność w decyzji o jednoczesnym stosowaniu peginterferonu alfa-2a i leku Ribawiryna-Astrafarm z wysoce skuteczną terapią przeciwwirusową.

Jednoczesne leczenie rybawiryną i zydowudyną nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko anemii.

W trakcie leczenia chorych zakażonych współistniejąco należy dokładnie monitorować występowanie objawów dekomensacji wątroby (w tym wodobrzusze, encefalopatię, krwawienie z żylaków przełyku, zaburzenia funkcji syntetycznej wątroby; np. wynik wg skali Childa-Pugha ≥ 7). Wynik wg skali Childa-Pugha nie zawsze wiernie odzwierciedla obecność dekomensacji wątroby i może ulec zmianie pod wpływem takich czynników jak, na przykład, nieprawdziwa hiperbilirubinemia, hiperalbuminemia spowodowana terapią lekową. W przypadku wystąpienia dekomensacji wątroby leczenie lekiem Ribawiryna-Astrafarm w skojarzeniu z innymi lekami należy natychmiast odstawić.

Jednoczesne przepisywanie leku Ribawiryna-Astrafarm i didanozyny nie jest zalecane ze względu na ryzyko toksyczności mitochondrialnej. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Ribawiryna-Astrafarm i stewudyliny w celu zmniejszenia ryzyka toksyczności mitochondrialnej krzyżowej.

Wskaźniki laboratoryjne. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać standardowe badania hematologiczne i biochemiczne (ogólny badanie krwi z liczbą elementów morfotycznych, liczba płytek krwi, elektrolity, poziom glukozy, stężenie kreatyniny w surowicy, próby czynnościowe wątroby, poziom kwasu moczowego). Zalecane normy wskaźników laboratoryjnych przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ribawiryna-Astrafarm: hemoglobina: ≥ 120 g/l (u kobiet); ≥ 130 g/l (u mężczyzn).

Brakuje wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV-WZW C i liczbą limfocytów CD4+ < 200 komórek/μl. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leczenia skojarzonego pacjentom z niskim poziomem limfocytów CD4+.

Wskaźniki laboratoryjne należy ocenić w 2. i 4. tygodniu terapii oraz okresowo później w razie potrzeby.

Poziom kwasu moczowego może wzrastać podczas stosowania leku Ribawiryna-Astrafarm w wyniku hemolizy. Dlatego u pacjentów z predyspozycją należy dokładnie monitorować poziom kwasu moczowego pod kątem rozwoju podagry.

Unieszkodliwienie nieużywanego leku i leku z przeterminowanym okresem ważności. Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Nie należy wyrzucać leku do ścieków i odpadów komunalnych. Do unieszkodliwienia należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Nie należy stosować leku Ribawiryna-Astrafarm w okresie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”). Należy podjąć wszelkie możliwe starania, aby uniknąć zajścia w ciążę u pacjentek. Leczenie lekiem Ribawiryna-Astrafarm można rozpocząć dopiero po otrzymaniu negatywnego wyniku testu na ciążę bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia. Każdy środek antykoncepcyjny może być nieskuteczny, dlatego bardzo ważne jest, aby kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy seksualni stosowali skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez 4 miesiące po jego zakończeniu; w trakcie leczenia należy wykonywać miesięczne standardowe testy na ciążę. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia lub w ciągu 4 miesięcy po jego zakończeniu pacjentki należy poinformować o istotnym ryzyku działania teratogennego na płód w wyniku stosowania rybawiryny.

Należy podjąć wszelkie możliwe starania, aby uniknąć zajścia w ciążę u partnerki mężczyzn, którzy otrzymują lek Ribawiryna-Astrafarm. Rybawiryna gromadzi się wewnątrzkomórkowo i jest bardzo powoli wydalana z organizmu. Nie ustalono, czy rybawiryna obecna w nasieniu wywiera działanie teratogenne na zapłodnienie komórki jajowej. Pacjentów-mężczyzn i ich partnerki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznego środka antykoncepcyjnego w okresie leczenia rybawiryną i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. U kobiet przed rozpoczęciem leczenia powinien być uzyskany negatywny wynik testu na ciążę. Mężczyźni powinni stosować prezerwatywę, aby zminimalizować ryzyko przeniesienia rybawiryny na ciężarne partnerki.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy rybawiryna przenika do mleka matki. Ze względu na potencjalne działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

Lek Ribawiryna-Astrafarm nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn. Jednak przy stosowaniu w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a możliwe jest pewne działanie. Dodatkowe informacje znajdują się w ulotce informacyjnej leków stosowanych w skojarzeniu z rybawiryną.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C. Preparat Ribawiryna-Astrafarm należy przyjmować 2 razy dziennie (rano i wieczorem) podczas jedzenia. Ze względu na potencjał teratogenny rybawiryny nie należy dzielić kapsułek.

Ribawirynę należy stosować w połączeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a. Dokładna dawka i długość stosowania zależą od zastosowanego interferonu.

Dodatkowe informacje dotyczące dawkowania i długości leczenia można znaleźć w instrukcjach do stosowania medycznego peginterferonu alfa-2a lub interferonu alfa-2a w przypadku stosowania rybawiryny w połączeniu z jednym z tych leków.

Leczenie w połączeniu z peginterferonem alfa-2a

Zalecane dawki preparatu w połączeniu z peginterferonem alfa-2a, roztworem do wstrzykiwań, zależą od masy ciała pacjenta oraz genotypu wirusa.

Długość leczenia skojarzonego rybawiryną i peginterferonem alfa-2a zależy od genotypu wirusa. U pacjentów z genotypem 1 WZW C, u których po 4 tygodniach leczenia stwierdza się RNA WZW C niezależnie od poziomu obciążenia wirusowego przed leczeniem, długość leczenia powinna wynosić 48 tygodni.

Leczenie przez 24 tygodnie może być rozważane u pacjentów:

• z genotypem 1 i początkowym niskim obciążeniem wirusowym (≤ 800 000 MI/ml);
• z genotypem 4, u których w 4. tygodniu wynik oznaczenia RNA WZW C jest ujemny i pozostaje ujemny w 24. tygodniu.

Ogólnie rzecz biorąc, leczenie przez 24 tygodnie może wiązać się z wyższym ryzykiem nawrotu w porównaniu z leczeniem przez 48 tygodni. U takich pacjentów przy decyzji o długości leczenia należy uwzględnić skuteczność tolerancji terapii skojarzonej oraz dodatkowe czynniki prognostyczne, w szczególności stopień włóknienia. Z jeszcze większą ostrożnością należy podchodzić do kwestii skrócenia długości terapii u pacjentów z genotypem 1 i wysokim początkowym obciążeniem wirusowym (> 800 000 MI/ml), u których po 4 tygodniach leczenia wynik oznaczenia RNA WZW C jest ujemny i pozostaje ujemny po 24 tygodniach leczenia, ponieważ ograniczone dane wskazują, że skrócenie długości terapii może negatywnie wpłynąć na trwałość odpowiedzi wirusologicznej.

U pacjentów z genotypem 2 i 3 WZW C, u których po 4 tygodniach leczenia stwierdza się RNA WZW C niezależnie od początkowego poziomu obciążenia wirusowego, długość leczenia powinna wynosić 24 tygodnie. Możliwe jest skrócenie terapii do 16 tygodni u wybranych grup pacjentów z genotypem 2 lub 3 i niskim początkowym obciążeniem wirusowym (≤ 800 000 MI/ml), u których po 4 tygodniach leczenia wynik oznaczenia WZW C jest ujemny i pozostaje ujemny po 16 tygodniach. Ogólnie rzecz biorąc, w przypadku 16-tygodniowego cyklu leczenia skuteczność odpowiedzi na leczenie może być mniejsza, a ryzyko nawrotu większe niż przy 24-tygodniowej terapii. U takich pacjentów przy decyzji o długości leczenia odstępującej od standardowego 24-tygodniowego leczenia należy uwzględnić skuteczność tolerancji terapii skojarzonej oraz dodatkowe czynniki prognostyczne, w szczególności stopień włóknienia. Z jeszcze większą ostrożnością należy podchodzić do kwestii skrócenia długości terapii u pacjentów z genotypem 2 lub 3 i wysokim początkowym obciążeniem wirusowym (> 800 000 MI/ml), u których po 4 tygodniach leczenia wynik oznaczenia WZW C jest ujemny, ponieważ skrócenie długości terapii może bardzo negatywnie wpłynąć na trwałość odpowiedzi wirusologicznej.

Dane kliniczne dotyczące pacjentów z genotypem 5 i 6 są ograniczone; zaleca się terapię skojarzoną z rybawiryną (1000–1200 mg) przez 48 tygodni.

Schemat dawkowania preparatu w leczeniu skojarzonym z peginterferonem alfa-2a u pacjentów z WZW C

Tabela 1

* Szybka odpowiedź wirusowa (SOV) – brak RNA WZW C w oznaczeniu po 4 tygodniach i po 24 tygodniach leczenia.

** Szybka odpowiedź wirusowa (SOV) – ujemne RNA WZW C w oznaczeniu po 4 tygodniach.

Niskie obciążenie wirusem – ≤ 800 000 J.m./ml.

Wysokie obciążenie wirusem – >800 000 J.m./ml.

a Obecnie nie wiadomo, czy wyższa dawka rybawiryny (np. 1000/1200 mg na dobę w zależności od masy ciała) zapewnia większą częstość trwałej odpowiedzi wirusologicznej niż dawka 800 mg na dobę przy skróceniu czasu leczenia do 16 tygodni.

Ostateczny kliniczny efekt skrócenia wstępnego cyklu leczenia do 16 tygodni zamiast 24 tygodni jest nieznany, biorąc pod uwagę konieczność ponownego leczenia pacjentów, którzy nie odpowiadają na leczenie, oraz pacjentów z nawrotem choroby.

Przewlekły zapalenie wątroby typu C – leczenie pacjentów, którzy wcześniej leczyli się

Zalecana dawka leku w połączeniu z peginterferonem alfa-2a 180 μg raz w tygodniu wynosi 1000 mg na dobę przy masie ciała < 75 kg i 1200 mg na dobę przy masie ciała ≥ 75 kg, niezależnie od genotypu.

W przypadku stwierdzenia obecności wirusa w 12. tygodniu leczenia terapię należy przerwać. Zalecana całkowita długość leczenia wynosi 48 tygodni. W przypadku decyzji o leczeniu pacjentów z genotypem 1, którzy nie odpowiadali na poprzednie leczenie pegylowanym interferonem i rybawiryną, zalecana całkowita długość terapii powinna wynosić 72 tygodnie.

Współinfekcja HIV-WZW C

Zalecana dawka leku w połączeniu z peginterferonem alfa-2a 180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni wynosi: dla pacjentów z genotypem 1 WZW C o masie ciała < 75 kg – 1000 mg na dobę; u pacjentów z genotypem 1 WZW C o masie ciała ≥ 75 kg – 1200 mg na dobę; dla pacjentów zakażonych innymi genotypami WZW C – 800 mg na dobę. Cykl leczenia krótszy niż 48 tygodni nie był odpowiednio zbadany.

Prognozowanie odpowiedzi i braku odpowiedzi u pacjentów, którzy wcześniej nie leczyli się

Oznaczenie wczesnej odpowiedzi wirusologicznej (spadek obciążenia wirusem poniżej progu wykrywalności RNA WZW C lub nie mniej niż 2 log) w 12. tygodniu terapii może prognozować osiągnięcie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (tabela 2).

Wartość prognostyczna odpowiedzi wirusologicznej w 12. tygodniu skojarzonego leczenia lekiem i peginterferonem w zalecanym trybie

Tabela 2

Podobne negatywne znaczenie prognostyczne obserwowano u pacjentów z zakażeniem współistniejącym HIV-HCV, którzy stosowali peginterferon alfa-2a jako monoterapię lub w połączeniu z rybawiryną (100 % (130/130) lub 98 % (83/85) odpowiednio). Pozytywne wartości prognostyczne wynoszące 45 % (50/110) oraz 70 % (59/84) odnotowano u pacjentów zakażonych HCV genotypu 1 oraz 2/3 z współistniejącym zakażeniem HIV, którzy otrzymywali leczenie skojarzone.

Prognozowanie odpowiedzi i braku odpowiedzi u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie

U chorych, którzy nie odpowiadali na leczenie, w przypadku ponownego leczenia przez 48 lub 72 tygodnie wykazano, że supresja wirusa w 12. tygodniu (poziom RNA HCV niemożliwy do oznaczenia, tj. < 50 J/ml) jest kryterium prognostycznym osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Prawdopodobieństwo nieosiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej przy długości leczenia 48 lub 72 tygodnie, w przypadku braku supresji wirusa w 12. tygodniu, wynosiło odpowiednio 96 % (363 z 380) oraz 96 % (324 z 339). Prawdopodobieństwo osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej przy długości leczenia 48 lub 72 tygodnie, w przypadku supresji wirusa w 12. tygodniu, wynosiło odpowiednio 35 % (20 z 57) oraz 57 % (57 z 100).

Leczenie skojarzone z interferonem alfa-2a.

Zalecana dawka leku w połączeniu z roztworem do wstrzykiwań interferonu alfa-2a zależy od masy ciała chorego (tabela 3).

Długość leczenia skojarzonego powinna wynosić co najmniej 6 miesięcy. Długość leczenia skojarzonego u pacjentów z genotypem 1 HCV powinna wynosić 48 tygodni. U pacjentów zakażonych innymi genotypami HCV decyzja o przedłużeniu leczenia do 48 tygodni powinna opierać się na innych czynnikach prognostycznych (wysokie początkowe obciążenie wirusem, płeć męska, wiek powyżej 40 lat, zaawansowany fibroz).

Schemat dawkowania leku w leczeniu skojarzonym z interferonem alfa-2a

Tabela 3

Korekta dawki ze względu na działania niepożądane

Dodatkowe informacje dotyczące korekty dawki i zaprzestania leczenia peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a zawarte są w instrukcjach do leków stosowanych w połączeniu z Ribawiryną-Astrafarm.

Jeśli podczas leczenia skojarzonego lekiem zawierającym peginterferon alfa-2a lub interferon alfa-2a wystąpią ciężkie działania niepożądane lub pogorszenie się wyników badań laboratoryjnych, należy dostosować dawkę do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Zalecenia dotyczące korekty dawki opracowano na podstawie wyników badań klinicznych (tabela 4).

Jeśli po skorygowaniu dawki wystąpią objawy nietolerancji, należy rozważyć przerwanie leczenia ribawiryną lub ribawiryną i peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a.

Tabela 4

Zalecenia dotyczące korekty dawki w przypadku wystąpienia spowodowanej leczeniem anemii

* Po 1 kapsułce (200 mg) rano i po 2 kapsułki (200 mg) wieczorem (dawka całkowita 600 mg).

** Po ustąpieniu niepożądanych reakcji leczenie można wznowić w dawce 600 mg na dobę, którą następnie można podwyższyć do 800 mg na dobę według decyzji lekarza. Dalsze zwiększanie dawki nie jest zalecane.

Grupy specjalne pacjentów

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Stosowanie rybawiryny zgodnie z zalecanym schematem (w zależności od masy ciała) u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek wiązało się ze znacznym wzrostem stężenia leku w osoczu krwi. Brakuje wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa, skuteczności i farmakokinetyki rybawiryny, aby dokonać korekty dawki u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl lub kliremsem kreatyniny < 50 ml/min, niezależnie od tego, czy są poddawani hemodializie, czy nie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Dlatego Ribawiryna-Astrafarm może być stosowana tej grupie pacjentów tylko w razie konieczności. Leczenie należy rozpoczynać (lub kontynuować w przypadku rozwoju niewydolności nerek podczas terapii) z szczególną ostrożnością. Wymagany jest staranny monitoring poziomu hemoglobiny i korekta w razie potrzeby przez cały okres leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. Funkcja wątroby nie wpływa na farmakokinetykę rybawiryny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), dlatego korekta dawki Ribawiryny-Astrafarm u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby nie jest wymagana. Stosowanie peginterferonu alfa-2a i interferonu alfa-2a jest przeciwwskazane u pacjentów z zaawansowanym cyrozem wątroby oraz innymi formami ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby.

Stosowanie u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę rybawiryny. Jednak, podobnie jak u młodszych pacjentów, przed zastosowaniem leku należy zbadać funkcję nerek.

Stosowanie u dzieci (do 18 roku życia). Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rybawiryny w połączeniu z peginterferonem alfa-2a i interferonem alfa-2a, nie zaleca się leczenia dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Ribawiryna-Astrafarm w połączeniu z peginterferonem alfa-2a u dzieci w wieku od 6 lat są ograniczone.

Dzieci.

W przypadku stosowania leku Ribawiryna-Astrafarm dzieciom konieczna jest ocena stosunku korzyści do ryzyka w każdym przypadku indywidualnym (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przedawkowanie.

Znany maksymalny poziom przedawkowania rybawiryny podczas badań klinicznych wyniósł 10 g (50 kapsułek po 200 mg) w połączeniu z 39 mln IU interferonu alfa-2b w postaci roztworu do wstrzykiwań (13 podskórnych wstrzyknięć po 3 mln IU). Taką ilość pacjent przyjął celowo w celu samobójstwa w ciągu jednego dnia. Pacjent był obserwowany przez 2 dni w oddziale ratunkowym; w tym czasie nie zaobserwowano żadnych reakcji niepożądanych związanych z przedawkowaniem.

Ze względu na duży objętościowy rozkład rybawiryna nie jest istotnie usuwana za pomocą hemodializy.

Leczenie: odstawienie leku, terapia objawowa.

Niepożądane działania

Charakterystycznym dla profilu bezpieczeństwa rybawiryny jest anemia hemolityczna, która pojawia się w pierwszych tygodniach terapii. Anemia hemolityczna związana z zastosowaniem rybawiryny może prowadzić do pogorszenia funkcji serca i/lub nasilenia istniejącej choroby serca. U niektórych pacjentów obserwowano również wzrost stężenia kwasu moczowego i bilirubiny pośredniej, związany z hemolizą.

Stosowanie rybawiryny w połączeniu z bezpośrednimi lekami przeciwwirusowymi (DAA)

Na podstawie przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach klinicznych u dorosłych z DAA w połączeniu z rybawiryną, najczęściej występującymi niepożądanymi działaniami związanymi z rybawiryną były: anemia, nudności, wymioty, osłabienie, zmęczenie, bezsenność, kaszel, duszność, świąd skóry i wysypka. Z wyjątkiem anemii większość tych niepożądanych działań nie była poważna i ustępowała bez konieczności przerywania leczenia.

Niepożądane działania opisane w tej sekcji obserwowano w badaniach klinicznych i/lub uzyskano z doniesień spontanicznych, głównie przy stosowaniu rybawiryny w połączeniu z interferonem alfa-2a lub peginterferonem alfa-2a.

Niepożądane działania u pacjentów, którzy otrzymywali rybawirynę w połączeniu z interferonem alfa-2a, były ogólnie podobne do tych, które wystąpiły przy stosowaniu rybawiryny w połączeniu z peginterferonem alfa-2a.

Zobacz również instrukcję do leków, które są stosowane w połączeniu z rybawiryną.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C

Najczęściej występujące niepożądane działania podczas leczenia kombinowanego rybawiryną i peginterferonem alfa-2a w dawce 180 μg były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i nie wymagały korekty dawki ani odstawienia leku.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C u pacjentów, którzy nie odpowiadali na wcześniejszą terapię

Ogólnie profil bezpieczeństwa leku Ribawiryna-Astrafarm w połączeniu z peginterferonem alfa-2a u pacjentów, którzy nie odpowiadali na wcześniejsze leczenie, był porównywalny z takim u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia. W badaniu klinicznym obejmującym 48- lub 72-tygodniowe leczenie pacjentów, którzy nie odpowiadali na poprzednią terapię peginterferonem alfa-2b/rybawiryną, odchylenia laboratoryjne lub niepożądane zjawiska prowadziły do odstawienia peginterferonu alfa-2a i rybawiryny odpowiednio u 6% i 7% pacjentów przy długości leczenia 48 tygodni oraz u 12% i 13% odpowiednio przy długości leczenia 72 tygodnie. Podobnie, u pacjentów z marskością wątroby lub przejściem do marskości częstość odstawienia terapii peginterferonem alfa-2a i rybawiryną była wyższa w grupie otrzymującej leczenie przez 72 tygodnie niż w grupie leczonej przez 48 tygodni. Do badania nie włączono pacjentów, u których poprzednie leczenie (peginterferonem alfa-2b/rybawiryną) zostało odstawione z powodu toksyczności hematologicznej.

W innym badaniu klinicznym pacjenci, którzy nie odpowiadali na wcześniejszą terapię, z zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby (3–6 punktów według skali Ishak) oraz z początkowym poziomem płytek krwi nie przekraczającym 50 000/mm³, otrzymywali 48-tygodniowy cykl leczenia. Do zaburzeń hematologicznych zaobserwowanych w pierwszych 20 tygodniach badania należały: anemia (poziom hemoglobiny < 100 g/l), neutropenia (bezwzględna liczba neutrofili < 750/mm³) oraz trombocytopenia (liczba płytek krwi < 50 000/mm³).

Współinfekcja HIV-przewlekłe zapalenie wątroby typu C

Profil bezpieczeństwa peginterferonu alfa-2a w monoterapii lub w połączeniu z rybawiryną u pacjentów z współinfekcją HIV-HCV był porównywalny z takim u pacjentów z HCV. Do innych niepożądanych zjawisk występujących u pacjentów z współinfekcją HIV-HCV podczas leczenia kombinowanego peginterferonem alfa-2a i rybawiryną należą: hiperlaktemia/kwasica mlekowa, grypa, zapalenie płuc, niestabilność emocjonalna, apatia, ból gardła i krtani, cheilit, nabyte zaniedławnienie tłuszczowe i chromatografia moczu. Terapia peginterferonem alfa-2a wiązała się ze spadkiem bezwzględnej liczby limfocytów CD4+ w pierwszych 4 tygodniach leczenia bez zmiany ich procentowego udziału. Liczba limfocytów CD4+ wracała do poziomu wyjściowego po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leczenia. Stosowanie peginterferonu alfa-2a nie wywierało negatywnego wpływu na obciążenie wirusem HIV podczas terapii ani w okresie obserwacji po jej zakończeniu. Dane dotyczące stosowania u pacjentów z liczbą limfocytów CD4+ poniżej 200 komórek/mm³ są ograniczone (patrz instrukcja do peginterferonu alfa-2a).

Niepożądane działania podczas terapii kombinowanej lekiem Ribawiryna-Astrafarm z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C

Zakażenia i inwazje: zakażenia dróg oddechowych górnych, zapalenie oskrzeli, kandydoza jamy ustnej, opryszcz zwykły, zakażenia dróg oddechowych dolnych, zapalenie płuc, zakażenia dróg moczowych, zakażenia skóry, zapalenie wsierdzia, zapalenie ucha zewnętrznego.

Zaburzenia układu krwiotwórczego: anemia, neutropenia, trombocytopenia, limfadenopatia, pancytopenia, anemia aplastyczna, prawdziwa aplazja czerwonych krwinków.

Zaburzenia układu odpornościowego: sarkoidoza, zapalenie tarczycy, anafilaksja, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, samoistna lub zakrzepowa plamica małopłytkowa, odrzucenie przeszczepu wątroby i nerek, choroba Vogta-Koyanagi-Harady.

Zaburzenia układu endokrynnego: niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, cukrzyca.

Zaburzenia metaboliczne: anoreksja, odwodnienie.

Zaburzenia psychiczne: depresja, bezsenność, zmiana nastroju, zaburzenia emocjonalne, lęk, agresywność, pobudzenie, obniżone libido, myśli samobójcze, halucynacje, gniew, samobójstwo, zaburzenia psychiczne, mania, zaburzenia dwubiegunowe, myśli o zabójstwie.

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, omdlenia, osłabienie, migrena, hipestezja, hiperestezja, parestezje, drżenie, zaburzenia smaku, koszmary nocne, senność, neuropatia obwodowa, śpiączka, drgawki, porażenie nerwu twarzowego, niedokrwienie mózgu.

Zaburzenia oka: zaburzenia wzroku, ból gałki ocznej, zapalenia oczu, kseroftalmia, krwawienie do siatkówki, neuropatia nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, uszkodzenia naczyń siatkówki, retinopatia, owrzodzenie rogówki, utrata wzroku, poważne przypadki odwarstwienia siatkówki.

Zaburzenia narządu słuchu: zawroty głowy, ból ucha, szumy w uszach, utrata słuchu.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: tachykardia, kołatanie serca, obrzęki obwodowe, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, dławica piersiowa, nadkomorowa tachykardia, arytmia, migotanie przedsionków, zapalenie osierdzia, napływy gorąca, hipotensja/hipertensja, krwawienie do mózgu, zapalenie naczyń.

Zaburzenia układu oddechowego: duszność, kaszel, duszność podczas wysiłku, krwawienie z nosa, zapalenie nosa i gardła, obrzęki zatok, zatkany nos, katar, ból gardła, świsty oddechowe, zapalenie międzybłoniowe płuc (w tym przypadki zakończone śmiercią), zator tętnicy płucnej.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: biegunka, nudności, ból brzucha, wymioty, wzdęcia, niestrawność, dysfagia, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, krwawienie dziąseł, glosyt, stomatyt, wzdęcia, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, krwawienie przewodu pokarmowego, cheilit, zapalenie dziąseł, wrzód peptyczny, zapalenie trzustki, niedokrwienie okrężnicy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, przebarwienie języka.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: zaburzenia funkcji wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie dróg żółciowych, stłuszczenie wątroby.

Zaburzenia skóry: łysienie, zapalenie skóry, świąd, suchość skóry, wysypka, nadmierne pocenie się, trądzik, pokrzywka, egzema, reakcje skórne, reakcje fotouczulenia, nocne pocenie się, toksyczny epidermalny nekrolioza, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, wielopostaciowa rumień.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: mięsienie, artreje, ból pleców, zapalenie stawów, osłabienie mięśni, ból kości, ból szyi, ból mięśniowo-szkieletowy, skurcze mięśni, mięsienie, rabdomioliza.

Zaburzenia układu moczowego: niewydolność nerek, zespół nerczynny.

Zaburzenia układu rozrodczego: impotencja.

Zaburzenia ogólne: gorączka, dreszcze, ból, osłabienie, zmęczenie, drażliwość, ból klatki piersiowej, objawy grypopodobne, niedobór, napływy gorąca, pragnienie.

Badania laboratoryjne: spadek masy ciała.

Urazy i zatrucia: przedawkowanie substancji.

Badania laboratoryjne

W badaniach z zastosowaniem rybawiryny w połączeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a większość przypadków zmian wyników badań laboratoryjnych korygowano przez modyfikację dawki. Podczas terapii kombinowanej rybawiryną i peginterferonem alfa-2a obserwowano wzrost aktywności alaninotransaminazy (ALT), co prowadziło do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.

Hemoliza jest specyficznym objawem toksyczności terapii rybawiryną. Spadek stężenia hemoglobiny poniżej 100 g/l obserwowano u pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną rybawiryną w dawce 1000/1200 mg i peginterferonem alfa-2a przez 48 tygodni oraz u pacjentów leczonych kombinacją rybawiryny i interferonu alfa-2a. Przy jednoczesnym stosowaniu rybawiryny w dawce 800 mg i peginterferonu alfa-2a przez 24 tygodnie stężenie hemoglobiny spadało poniżej 100 g/l. W większości przypadków spadek poziomu hemoglobiny występował na początku leczenia i ustabilizowywał się równolegle ze wzrostem kompensacyjnym liczby retikulocytów.

W większości przypadków anemia, leukopenia i trombocytopenia były łagodnego stopnia (stopień I według WHO). Zanotowano zmiany wyników badań laboratoryjnych II stopnia według WHO dla hemoglobiny, leukocytów i płytek krwi. Umiarkowana (bezwzględna liczba neutrofili 0,749–0,5×10⁹/l) i ciężka (bezwzględna liczba neutrofili < 0,5×10⁹/l) neutropenia występowała u pacjentów otrzymujących rybawirynę w dawce 1000/1200 mg w połączeniu z peginterferonem alfa-2a przez 48 tygodni.

Wzrost stężenia kwasu moczowego i bilirubiny pośredniej związany z hemolizą obserwowano u niektórych pacjentów otrzymujących rybawirynę w połączeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a. Wartości tych badań laboratoryjnych wracały do poziomu wyjściowego w ciągu 4 tygodni po zakończeniu leczenia. Rzadko (u 2 na 755 pacjentów) było to związane z objawami klinicznymi (ostra dnia).

Badania laboratoryjne przy współinfekcji HIV-HCV. Pomimo że zaburzenia toksyczności hematologicznej (neutropenia, trombocytopenia, anemia) występują częściej u pacjentów z współinfekcją HIV-HCV, większość z nich można skorygować przez modyfikację dawki i stosowanie czynników wzrostu. Potrzeba przedwczesnego odstawienia terapii występuje rzadko. Spadek bezwzględnej liczby neutrofili poniżej 500 komórek/mm³ obserwowano u pacjentów otrzymujących monoterapię peginterferonem alfa-2a oraz terapię kombinowaną rybawiryną i peginterferonem alfa-2a. Spadek liczby płytek krwi poniżej 50 000 komórek/mm³ obserwowano u pacjentów poddawanych monoterapii peginterferonem alfa-2a i terapii kombinowanej. Anemia (hemoglobina < 100 g/l) wystąpiła u pacjentów otrzymujących monoterapię peginterferonem alfa-2a oraz terapię kombinowaną rybawiryną i peginterferonem alfa-2a.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 kapsułek w blisterze; 3 lub 6 blisterów w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „Astrafarm”, Ukraina.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

08132, obwód kijowski, rejon kijewsko-siewierski, m. Wiśniewe, ul. Kijewska 6.