Ribavirina-Astrafarm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Ribavirina-Astrafarm (RIBAVIRIN-ASTRAPHARM)

Composizione:

principio attivo: ribavirina;

1 capsula contiene 200 mg di ribavirina calcolata come sostanza al 100%;

eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di patata, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro;

composizione della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), indigocarminio blu (E 132), giallo chinolina (E 104).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di dimensione 0, di forma cilindrica con estremità emisferiche: corpo di colore bianco, cappuccio di colore verde; contenuto delle capsule: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali a azione diretta. Nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa. Codice ATC J05AB04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ribavirina – un analogo sintetico dei nucleosidi, attivo in vitro nei confronti di alcuni virus a RNA e DNA. Il meccanismo con cui la ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b agisce sul virus dell'epatite C non è noto. La monoterapia con ribavirina nel trattamento dell'epatite C cronica non determina l'eliminazione del virus (RNA del virus dell'epatite C) né il miglioramento dell'aspetto istologico del fegato dopo 6-12 mesi di terapia e durante i successivi 6 mesi di osservazione. Tuttavia, nei trial clinici, la combinazione di ribavirina con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b ha portato a un aumento del tasso di risposta al trattamento rispetto alla monoterapia con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

Farmacocinetica.

La ribavirina viene facilmente assorbita dopo somministrazione orale in dose singola (Tmax = 1,5 ore) e si distribuisce rapidamente nell'organismo. La fase di eliminazione è piuttosto prolungata. Le emivite di assorbimento, distribuzione ed eliminazione dopo una dose singola sono rispettivamente di 0,05; 3,73 e 79 ore. La ribavirina viene intensamente assorbita; solo circa il 10% della dose marcata viene escreta con le feci. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 45-65%, probabilmente correlata al metabolismo di primo passaggio. Esiste una relazione lineare tra dose e parametro di biodisponibilità (AUCtf) con dosi singole di ribavirina comprese tra 200 mg e 1200 mg. Il volume di distribuzione è di circa 5000 l. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.

Il trasporto della ribavirina non plasmatico è stato studiato in particolare negli eritrociti; è stato dimostrato che il trasporto avviene principalmente tramite un trasportatore di nucleosidi di tipo es, di tipo equilibrativo. Questo tipo di trasportatore è presente praticamente in tutti i tipi cellulari ed è probabilmente un fattore che determina il grande volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto concentrazione di ribavirina sangue intero/plasma è di circa 60:1; l'eccesso di ribavirina nel sangue intero è presente sotto forma di nucleotidi di ribavirina isolati negli eritrociti.

La ribavirina viene metabolizzata attraverso due vie: fosforilazione reversibile e trasformazione degradativa, che comprende deribosilazione e idrolisi amidica con formazione di un metabolita carbossilico triazolico. La ribavirina stessa e i suoi metaboliti – triazolcarbossamide e acido triazolcarbossilico – vengono eliminati dall'organismo attraverso le urine.

È stata dimostrata un'elevata variabilità farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione orale singola sia intra-individuale che inter-individuale (la variabilità dei valori dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della concentrazione massima (Cmax) in un singolo paziente è di circa il 30%), probabilmente dovuta al marcato metabolismo di primo passaggio e al significativo trasporto all'interno e all'esterno del circolo ematico.

Con l'uso ripetuto, la ribavirina si accumula ampiamente nel plasma; il rapporto tra i parametri di biodisponibilità (AUC12h) dopo somministrazione ripetuta e singola è pari a 6. Con l'assunzione orale (600 mg due volte al giorno), la concentrazione stazionaria di ribavirina nel plasma viene raggiunta entro la fine della quarta settimana, raggiungendo circa 2,2 ng/ml. Dopo l'interruzione del trattamento, il tempo di dimezzamento di eliminazione è di circa 298 ore, il che suggerisce un'eliminazione lenta dai compartimenti extrasistemici.

Capacità di penetrazione nel liquido seminale. È stata studiata la capacità della ribavirina di penetrare nel liquido seminale. La concentrazione di ribavirina nel liquido seminale è circa due volte superiore rispetto al siero sanguigno. Tuttavia, l'esposizione sistemica della ribavirina in una donna dopo rapporto sessuale con un uomo in trattamento rimane estremamente limitata rispetto alle concentrazioni terapeutiche di ribavirina nel plasma.

Effetto del cibo. La biodisponibilità di una dose orale singola di ribavirina aumenta quando assunta contemporaneamente a un pasto ricco di grassi (entrambi i parametri AUCtf e Cmax aumentano del 70%). Questo aumento della biodisponibilità potrebbe essere dovuto a un transito più lento o a variazioni del pH. In uno studio clinico sull'efficacia, ai pazienti è stato raccomandato di assumere la ribavirina con i pasti per raggiungere la massima concentrazione plasmatica.

Funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la farmacocinetica della ribavirina dopo dose singola cambia (i parametri AUCtf e Cmax aumentano) rispetto al gruppo di controllo (clearance della creatinina > 90 ml/min). Questo cambiamento è principalmente dovuto alla riduzione del clearnace effettivo in questi pazienti. Le concentrazioni di ribavirina non subiscono variazioni significative durante emodialisi.

Funzione epatica. La farmacocinetica dopo una dose singola di ribavirina in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh) è simile alla farmacocinetica della ribavirina in volontari sani del gruppo di controllo.

Pazienti anziani (65 anni o più). Non è stato effettuato un'analisi farmacocinetica specifica nei pazienti anziani. Tuttavia, in uno studio farmacocinetico di popolazione, l'età non è risultata uno dei principali fattori influenti sulla cinetica della ribavirina; il principale fattore influente è la funzione renale.

L'analisi farmacocinetica di popolazione è stata condotta utilizzando dati di studi sui livelli di concentrazione nel siero (con prelievi periodici di campioni). Il modello di clearnace sviluppato ha mostrato che i principali fattori covarianti sono il peso corporeo, il sesso, l'età e il livello di creatinina nel siero. Negli uomini, il clearnace è risultato circa il 20% più elevato rispetto alle donne. Il clearnace aumenta con il peso corporeo e diminuisce nei pazienti di età superiore ai 40 anni. A causa della notevole variabilità dei valori non spiegata da questo modello, l'impatto di queste covarianti sul clearnace della ribavirina ha un significato clinico limitato.

Popolazione pediatrica

Ribavirina-Astrafarm in combinazione con peginterferone alfa-2b

Le proprietà farmacocinetiche della ribavirina e del peginterferone alfa-2b con somministrazione ripetuta sono state valutate in uno studio clinico su bambini con epatite C cronica. Secondo i calcoli, nei bambini trattati con peginterferone alfa-2b alla dose di 60 mcg/m2 settimanale, aggiustata per la superficie corporea, il rapporto logaritmicamente trasformato dell'esposizione sistemica durante l'intervallo tra le dosi supera del 58% (intervallo di confidenza al 90%: 141-177%) il valore osservato nei pazienti adulti alla dose di 1,5 mcg/kg settimanale. In questo studio, la farmacocinetica della ribavirina (normalizzata per dose) non differiva dai dati ottenuti in uno studio precedente con ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b, sia nei bambini che negli adulti.

Ribavirina-Astrafarm in combinazione con interferone alfa-2b

La farmacocinetica di Ribavirina-Astrafarm e interferone alfa-2b (normalizzata per dose) non differisce tra adulti e bambini di età compresa tra 5 e 16 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'epatite cronica da virus C (HCV) in combinazione con altri medicinali.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al ribavirina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravi malattie cardiache, comprese forme instabili e non controllate, osservate nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento.
• Gravi malattie debilitanti.
• Insufficienza renale cronica o clearance della creatinina < 50 ml/min e/o condizioni che richiedono emodialisi.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe B o C secondo la classificazione di Child-Pugh) o cirrosi epatica scompensata.
• L'uso del peginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti coinfetti da HCV/HIV con cirrosi epatica e compromissione della funzionalità epatica > 6 punti secondo la classificazione di Child-Pugh.
• Presenza di anamnesi o dati clinici di gravi disturbi psichiatrici, in particolare grave depressione, pensieri suicidi o tentativi di suicidio nei bambini.
• Epatite autoimmune o altre malattie autoimmuni in anamnesi (a causa della combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b).
• Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme).
• Gravidanza. Il trattamento con Ribavirina-Astrafarm può essere iniziato solo dopo aver ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell'inizio del trattamento.
• Allattamento al seno.
• Uomini il cui partner è in stato di gravidanza.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È necessario consultare il foglio illustrativo dei medicinali utilizzati in combinazione con ribavirina.

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Sono stati effettuati studi sull'interazione tra ribavirina e peginterferone alfa-2a, interferone alfa-2b e antiacidi. Le concentrazioni di ribavirina risultano comparabili sia in monoterapia che in combinazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2b.

Dopo la fine del trattamento con Ribavirina-Astrafarm, il periodo di potenziale interazione dura fino a 2 mesi (5 emivite della ribavirina) a causa del lungo emivita.

I risultati degli studi in vitro effettuati con microsomi epatici umani e animali indicano che il metabolismo della ribavirina non è mediato dagli enzimi del sistema citocromo P450. La ribavirina non inibisce gli enzimi del sistema citocromo P450. Gli studi tossicologici non hanno evidenziato che la ribavirina sia un induttore degli enzimi epatici. Per questo motivo, il potenziale di interazioni legate al sistema enzimatico P450 è minimo.

Anti-acidi. La biodisponibilità della ribavirina alla dose di 600 mg diminuisce con l'assunzione contemporanea di un antiacido contenente magnesio e alluminio o simeticone; l'indice AUC si riduce del 14%. Probabilmente, la riduzione della biodisponibilità osservata in questo studio è dovuta a un ritardo nel transito gastrointestinale o a un cambiamento del pH. Si ritiene che questa interazione non abbia rilevanza clinica.

Analoghi nucleosidici. Studi in vitro hanno dimostrato che la ribavirina inibisce la fosforilazione della zidovudina e della stavudina. Il significato clinico di questi dati è sconosciuto. Tuttavia, questi dati suggeriscono la possibilità che l'uso contemporaneo di Ribavirina-Astrafarm con zidovudina o stavudina possa portare a un aumento della viremia da HIV nel plasma. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di RNA del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nel plasma dei pazienti sottoposti a trattamento contemporaneo con Ribavirina-Astrafarm e uno o entrambi questi farmaci (zidovudina e/o stavudina). In caso di aumento dei livelli di RNA HIV, va rivalutata la possibilità di utilizzare contemporaneamente Ribavirina-Astrafarm con inibitori della trascrittasi inversa.

Didanosina. Non è raccomandata l'assunzione contemporanea di ribavirina e didanosina. L'esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo (deossiadenosina trifosfato) in vitro aumenta con l'uso contemporaneo di didanosina e ribavirina. L'associazione di questi farmaci può causare insufficienza epatica con esito fatale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattacidemia sintomatica o acidosi lattica.

Azatioprina. La ribavirina, inibendo l'inosina monofosfato deidrogenasi, può influenzare il metabolismo dell'azatioprina, portando all'accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato, associato a mielotossicità nei pazienti trattati con azatioprina. È necessario evitare l'uso contemporaneo di Ribavirina-Astrafarm e peginterferone alfa-2a con azatioprina. In casi eccezionali, se il beneficio dell'associazione tra ribavirina e azatioprina supera il rischio potenziale, si raccomanda un attento monitoraggio degli esami ematici per rilevare eventuali segni di mielotossicità; in caso di comparsa di tali segni, il trattamento con questi farmaci deve essere interrotto.

Pazienti con coinfezione HIV-HCV. Non sono state osservate evidenti interazioni nei pazienti con coinfezione HIV-HCV che hanno completato uno studio farmacocinetico di 12 settimane volto a valutare l'effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina). Tuttavia, a causa della notevole variabilità, gli intervalli di confidenza erano piuttosto ampi. L'uso concomitante di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa non ha influenzato l'esposizione alla ribavirina nel plasma.

È stato osservato un peggioramento dell'anemia associata al trattamento con ribavirina quando zidovudina è stata somministrata contemporaneamente nel regime terapeutico per l'infezione da HIV, sebbene il meccanismo esatto di questo fenomeno sia sconosciuto. L'uso contemporaneo di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa del rischio aumentato di anemia. In caso di comparsa di anemia durante il trattamento concomitante con ribavirina e zidovudina, si deve considerare la sostituzione della zidovudina nel regime antiretrovirale combinato. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale Ribavirina-Astrafarm non deve essere utilizzato come monoterapia.

Terapia combinata con ribavirina e peginterferone alfa

Sono state segnalate diverse reazioni avverse gravi associate alla terapia combinata con ribavirina e peginterferone alfa, tra cui:

• effetti gravi sul sistema nervoso centrale (come depressione, idee suicide e tentativi di suicidio, comportamento aggressivo);
• gravi disturbi della vista;
• disturbi dei denti e del parodonto;
• inibizione della crescita nei bambini, che può essere reversibile in alcuni pazienti.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario consultare il foglio illustrativo del peginterferone alfa per le raccomandazioni relative al monitoraggio e alla gestione di queste reazioni avverse.

Rischio di effetti teratogeni (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»). Prima di iniziare il trattamento con ribavirina, il medico deve informare completamente i pazienti circa l'effetto teratogeno della ribavirina, la necessità di utilizzare un metodo contraccettivo sicuro e affidabile, la possibilità di fallimento dei metodi contraccettivi e le conseguenze potenzialmente gravi di una gravidanza che si verifichi durante la terapia con ribavirina. Per quanto riguarda il monitoraggio di laboratorio della gravidanza, vedere «Parametri di laboratorio» in questa sezione del foglio illustrativo.

Cancerogenicità. In alcuni studi di genotossicità in vivo e in vitro è stata osservata un'azione mutagenica della ribavirina. Non può essere esclusa la potenziale cancerogenicità della ribavirina.

Emodialisi e sistema cardiovascolare. Una riduzione dei livelli di emoglobina a < 100 g/l è stata osservata in non più del 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con ribavirina alla dose di 1000/1200 mg in combinazione con peginterferone alfa-2a e in non più del 19% dei pazienti in combinazione con interferone alfa-2a. Con l'uso combinato di ribavirina 800 mg e peginterferone alfa-2a per 24 settimane, nei pazienti si è osservata una riduzione dei livelli di emoglobina a < 100 g/l. Il rischio di sviluppare anemia è maggiore nelle donne. Sebbene la ribavirina non abbia un effetto diretto sul sistema cardiovascolare, l'anemia associata all'uso di ribavirina può aggravare la funzione cardiaca e/o causare un peggioramento della malattia coronarica. Pertanto, il medicinale Ribavirina-Astrafarm deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con malattie cardiache. Lo stato cardiaco deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento e deve essere effettuato un monitoraggio clinico durante la terapia. In caso di peggioramento della funzione cardiaca, il trattamento con ribavirina deve essere interrotto. I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico e/o aritmie in anamnesi o in atto devono essere attentamente monitorati. Nei pazienti con malattie cardiache si raccomanda di eseguire un'elettrocardiografia prima e durante il trattamento. Le aritmie cardiache (principalmente sopraventricolari), di solito rispondono al trattamento standard, ma può rendersi necessaria l'interruzione della terapia.

Sono stati riportati casi di pancitopenia e soppressione del midollo osseo entro 3-7 settimane dall'uso concomitante di ribavirina, peginterferone e azatioprina. Questi effetti mielotossici si sono rivelati reversibili entro 4-6 settimane dall'interruzione della terapia antivirale per l'epatite C e dell'azatioprina concomitante, e non si sono ripresentati dopo la ripresa del trattamento con ciascun farmaco singolarmente.

La terapia combinata con Ribavirina-Astrafarm e peginterferone alfa-2a nel caso di epatite C cronica, quando il trattamento precedente non ha avuto successo, non è stata sufficientemente studiata nei pazienti nei quali il trattamento precedente è stato interrotto a causa di effetti avversi ematologici. Nella decisione di ripetere il trattamento, il medico deve attentamente valutare benefici e rischi.

Reazioni di ipersensibilità di tipo immediato. In caso di sviluppo di una reazione acuta di ipersensibilità (come orticaria, edema angioneurotico, broncospasmo, anafilassi), il medicinale Ribavirina-Astrafarm deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituito un trattamento appropriato. Le eruzioni cutanee transitorie non richiedono l'interruzione della terapia.

Funzionalità epatica. In caso di insorgenza di scompenso epatico durante il trattamento con Ribavirina-Astrafarm in combinazione con altri medicinali, la terapia deve essere interrotta. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumento progressivo e clinicamente significativo dei livelli di ALT, nonostante la riduzione della dose, o in caso di aumento contemporaneo dei livelli di bilirubina diretta.

Funzionalità renale. La farmacocinetica della ribavirina cambia nei pazienti con compromissione della funzionalità renale a causa della riduzione del suo clearance. Pertanto, prima dell'uso di Ribavirina-Astrafarm si raccomanda di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti, preferibilmente mediante il calcolo del clearance della creatinina. È stato osservato un significativo aumento della concentrazione plasmatica di ribavirina nei pazienti con livelli di creatinina nel siero > 20 mg/l o clearance della creatinina < 50 ml/min. A tali pazienti si raccomanda un aggiustamento della dose di Ribavirina-Astrafarm.

I livelli di emoglobina devono essere attentamente monitorati durante il trattamento e devono essere adottate misure correttive se necessario per tutta la durata della terapia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti post-trapianto. Sicurezza ed efficacia dello schema terapeutico combinato con peginterferone alfa-2a più ribavirina non sono state stabilite nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di altri organi. Sono stati segnalati casi di rigetto del trapianto epatico e renale con l'uso di peginterferone alfa-2a come monoterapia o in combinazione con Ribavirina-Astrafarm.

Co-infezione HIV-virus dell'epatite C (HCV). Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo dei farmaci antivirali che possono essere assunti contemporaneamente nel trattamento dell'epatite C cronica, al fine di conoscere la gestione degli effetti tossici specifici di ciascun farmaco e della possibile tossicità crociata tra ribavirina e altri medicinali. In uno studio (NR15961), nei pazienti sottoposti a trattamento contemporaneo con stavitidina e interferone con o senza ribavirina, l'incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica è stata del 3%.

Nei pazienti con epatite C cronica e co-infezione HIV che ricevono una terapia antiretrovirale altamente attiva, il rischio di effetti avversi gravi (acidosi lattica, neuropatia periferica, pancreatite) può essere aumentato.

Nei pazienti con co-infezione HIV-HCV e cirrosi avanzata che ricevono una terapia antiretrovirale altamente attiva, il rischio di scompenso epatico e, possibilmente, di esito letale può essere aumentato con l'uso combinato di Ribavirina-Astrafarm e interferoni. I fattori iniziali nei pazienti con co-infezione HIV-HCV e cirrosi che possono essere associati allo scompenso epatico includono: aumento dei livelli di bilirubina nel siero, riduzione dell'emoglobina, aumento della fosfatasi alcalina o riduzione del numero di piastrine, trattamento con didanosina. Pertanto, si raccomanda cautela nella decisione di utilizzare contemporaneamente peginterferone alfa-2a e Ribavirina-Astrafarm con una terapia antiretrovirale altamente attiva.

Non è raccomandato il trattamento contemporaneo con ribavirina e zidovudina a causa del rischio aumentato di anemia.

Durante il trattamento dei pazienti co-infetti, è necessario un attento monitoraggio per rilevare sintomi di scompenso epatico (inclusi ascite, encefalopatia, emorragia da varici esofagee, alterazioni della funzione sintetica del fegato; ad esempio, punteggio Child-Pugh ≥ 7). Il punteggio Child-Pugh non riflette sempre in modo affidabile la presenza di scompenso epatico e può essere influenzato da fattori come iperbilirubinemia indiretta, ipoalbuminemia indotta da terapia farmacologica. In caso di sviluppo di scompenso epatico, la terapia con Ribavirina-Astrafarm in combinazione con altri medicinali deve essere immediatamente interrotta.

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di Ribavirina-Astrafarm e didanosina a causa del rischio di tossicità mitocondriale. È necessario evitare l'uso contemporaneo di Ribavirina-Astrafarm e stavitidina al fine di ridurre il rischio di tossicità mitocondriale crociata.

Parametri di laboratorio. Prima dell'inizio del trattamento devono essere effettuati esami ematologici e biochimici standard (emocromo completo con conteggio delle cellule formate, conta piastrinica, analisi degli elettroliti, livello di glucosio, creatinina nel siero, prove funzionali epatiche, livello di acido urico). I valori di laboratorio raccomandati prima dell'inizio del trattamento con Ribavirina-Astrafarm sono: emoglobina: ≥ 120 g/l (nelle donne); ≥ 130 g/l (negli uomini).

Per i pazienti con co-infezione HIV-HCV e conta di linfociti CD4+ < 200 cellule/µl, i dati sull'efficacia e sicurezza della terapia combinata sono insufficienti. Si raccomanda cautela nell'uso della terapia combinata in pazienti con bassi livelli di linfociti CD4+.

I parametri di laboratorio devono essere valutati alla 2ª e alla 4ª settimana di terapia e periodicamente successivamente, se necessario.

Il livello di acido urico può aumentare durante il trattamento con Ribavirina-Astrafarm a causa dell'emolisi. Pertanto, nei pazienti predisposti, è necessario effettuare un attento monitoraggio del livello di acido urico per prevenire lo sviluppo di gotta.

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto. L'immissione nell'ambiente del medicinale deve essere ridotta al minimo. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, deve essere utilizzato un sistema di raccolta apposito, se disponibile.

Uso in gravidanza o allattamento.

Il medicinale Ribavirina-Astrafarm non deve essere utilizzato durante la gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»). È necessario fare ogni sforzo possibile per evitare la gravidanza nelle pazienti. Il trattamento con Ribavirina-Astrafarm può essere iniziato solo dopo aver ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima dell'inizio del trattamento. Qualsiasi metodo contraccettivo può risultare inefficace; è quindi estremamente importante che le donne in età fertile e i loro partner sessuali utilizzino metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo la sua conclusione; durante il trattamento devono essere effettuati mensilmente test standard di gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento o entro 4 mesi dal termine dello stesso, le pazienti devono essere informate del serio rischio teratogeno per il feto derivante dall'uso di ribavirina.

È necessario fare tutto il possibile per evitare la gravidanza nelle partner delle donne dei pazienti maschi in trattamento con Ribavirina-Astrafarm. La ribavirina si accumula a livello intracellulare ed è eliminata molto lentamente dall'organismo. Non è noto se la ribavirina presente nello sperma eserciti un effetto teratogeno sulla fecondazione dell'ovulo. I pazienti maschi e le loro partner in età fertile devono essere informati della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ribavirina e per 7 mesi dopo la sua conclusione. Prima dell'inizio del trattamento, le donne devono risultare negative al test di gravidanza. Gli uomini devono utilizzare il preservativo per minimizzare il rischio di trasmissione della ribavirina alle partner in gravidanza.

Allattamento. Non è noto se la ribavirina passi nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, l'allattamento deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Il medicinale Ribavirina-Astrafarm non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, quando utilizzato in combinazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, un certo impatto è possibile. Ulteriori informazioni sono disponibili nel foglio illustrativo dei medicinali utilizzati in combinazione con ribavirina.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento deve essere condotto da un medico esperto nella terapia dell'epatite cronica da virus C. Il medicinale Ribavirina-Astrafarm deve essere assunto 2 volte al giorno (mattina e sera) durante i pasti. A causa del potenziale teratogeno della ribavirina, le capsule non devono essere spezzate.

La ribavirina deve essere utilizzata in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a. La posologia esatta e la durata del trattamento dipendono dall'interferone utilizzato.

Ulteriori informazioni sulla posologia e sulla durata del trattamento sono disponibili nel foglietto illustrativo del peginterferone alfa-2a o dell'interferone alfa-2a, qualora la ribavirina venga utilizzata in combinazione con uno di questi medicinali.

Trattamento in associazione con peginterferone alfa-2a.

La posologia raccomandata del medicinale in associazione con il peginterferone alfa-2a, soluzione iniettabile, dipende dal peso corporeo del paziente e dal genotipo virale.

La durata del trattamento combinato con ribavirina e peginterferone alfa-2a dipende dal genotipo del virus. Nei pazienti con genotipo 1 del virus dell'epatite C (HCV), nei quali dopo 4 settimane di terapia si rileva RNA HCV indipendentemente dal carico virale iniziale, la durata del trattamento deve essere di 48 settimane.

Una durata del trattamento di 24 settimane può essere considerata nei pazienti:

• con genotipo 1 e basso carico virale iniziale (≤ 800.000 UI/ml);
• con genotipo 4, nei quali al 4° settimana il risultato del test per l'RNA HCV è negativo e rimane negativo al 24° settimana.

In generale, una durata del trattamento di 24 settimane può essere associata a un rischio più elevato di recidiva rispetto a una terapia di 48 settimane. In questi pazienti, nella decisione riguardo alla durata del trattamento, è necessario considerare la tollerabilità della terapia combinata e ulteriori fattori prognostici, come il grado di fibrosi. Maggiore cautela deve essere esercitata nella decisione di ridurre la durata della terapia nei pazienti con genotipo 1 e alto carico virale iniziale (> 800.000 UI/ml), nei quali al 4° settimana di terapia il risultato del test per l'RNA HCV è negativo e rimane negativo al 24° settimana, poiché dati limitati indicano che l'accorciamento della durata della terapia potrebbe influire negativamente sulla sostenibilità della risposta virologica.

Nei pazienti con genotipo 2 e 3 dell'HCV, nei quali dopo 4 settimane di terapia si rileva RNA HCV indipendentemente dal carico virale iniziale, la durata del trattamento deve essere di 24 settimane. È possibile ridurre la terapia a 16 settimane in specifici gruppi di pazienti con genotipo 2 o 3 e basso carico virale iniziale (≤ 800.000 UI/ml), nei quali al 4° settimana il risultato del test per l'HCV è negativo e rimane negativo al 16° settimana. In generale, con un trattamento di 16 settimane la probabilità di risposta alla terapia può essere inferiore e il rischio di recidiva maggiore rispetto a un trattamento di 24 settimane. In questi pazienti, nella decisione riguardo alla durata del trattamento, che si discosta dal trattamento standard di 24 settimane, è necessario considerare la tollerabilità della terapia combinata e ulteriori fattori prognostici, come il grado di fibrosi. Maggiore cautela deve essere esercitata nella decisione di ridurre la durata della terapia nei pazienti con genotipo 2 o 3 e alto carico virale iniziale (> 800.000 UI/ml), nei quali al 4° settimana il risultato del test per l'HCV è negativo, poiché l'accorciamento della durata della terapia potrebbe influire negativamente in modo significativo sulla sostenibilità della risposta virologica.

I dati clinici nei pazienti con genotipo 5 e 6 sono limitati; si raccomanda una terapia combinata con ribavirina (1000-1200 mg) per 48 settimane.

Regime posologico del medicinale nel trattamento combinato con peginterferone alfa-2a nei pazienti con HCV

Tabella 1

Genotipo	Dose giornaliera del farmaco	Durata della terapia	Numero di capsule da 200 mg
Genotipo 1, carica virale bassa con RVR*	<75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg	24 settimane o 48 settimane	5 (2 al mattino; 3 alla sera) 6 (3 al mattino; 3 alla sera)
Genotipo 1, carica virale elevata con RVR*	<75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg	48 settimane	5 (2 al mattino; 3 alla sera) 6 (3 al mattino; 3 alla sera)
Genotipo 4 con RVR*	<75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg	24 settimane o 48 settimane	5 (2 al mattino; 3 alla sera) 6 (3 al mattino; 3 alla sera)
Genotipo 1 o 4 senza RVR*	<75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg	48 settimane	5 (2 al mattino; 3 alla sera) 6 (3 al mattino; 3 alla sera)
Genotipo 2 o 3, carica virale bassa con RVR**	800 mg (a)	16 settimane(a) o 24 settimane	4 (2 al mattino; 2 alla sera)
Genotipo 2 o 3, carica virale elevata con RVR**	800 mg	24 settimane	4 (2 al mattino; 2 alla sera)
Genotipo 2 o 3, senza RVR	800 mg	24 settimane	4 (2 al mattino; 2 alla sera)

* Risposta virale rapida (RVR) – assenza di RNA del VHC rilevato dopo 4 settimane e dopo 24 settimane di trattamento.

** Risposta virale rapida (RVR) – RNA del VHC negativo rilevato dopo 4 settimane.

Carico virale basso – ≤ 800.000 UI/ml.

Carico virale alto – >800.000 UI/ml.

a Attualmente non è noto se una dose più elevata di ribavirina (ad esempio 1000/1200 mg al giorno in base al peso corporeo) garantisca una maggiore frequenza di risposta virologica sostenuta rispetto alla dose di 800 mg al giorno, quando la durata del trattamento è ridotta a 16 settimane.

L'effetto clinico finale della riduzione del trattamento iniziale da 24 a sole 16 settimane non è noto, considerando la necessità di un trattamento ripetuto nei pazienti che non rispondono al trattamento e nei pazienti con recidiva.

Epatite cronica da virus C – trattamento di pazienti precedentemente trattati

La dose raccomandata del medicinale in associazione con peginterferone alfa-2a 180 mcg una volta alla settimana è di 1000 mg al giorno per un peso corporeo < 75 kg e di 1200 mg al giorno per un peso corporeo ≥ 75 kg, indipendentemente dal genotipo.

Se al 12° settimana di trattamento il virus è ancora rilevabile, la terapia deve essere interrotta. La durata raccomandata del trattamento è di 48 settimane. Nella decisione di trattare pazienti con genotipo 1 che non hanno risposto a un precedente trattamento con interferone pegilato e ribavirina, la durata raccomandata della terapia dovrebbe essere di 72 settimane.

Co-infezione HIV-VHC

La dose raccomandata del medicinale in associazione con peginterferone alfa-2a 180 mcg una volta alla settimana per 48 settimane è la seguente: per pazienti con genotipo 1 del VHC e peso corporeo < 75 kg – 1000 mg al giorno; per pazienti con genotipo 1 del VHC e peso corporeo ≥ 75 kg – 1200 mg al giorno; per pazienti infettati da altri genotipi del VHC – 800 mg al giorno. Il trattamento con una durata inferiore a 48 settimane non è stato adeguatamente studiato.

Prevedibilità della risposta e della mancata risposta nei pazienti mai trattati in precedenza

La determinazione della risposta virologica precoce (riduzione del carico virale al di sotto della soglia di rilevabilità dell'RNA del VHC o una riduzione di almeno 2 log) alla settimana 12 del trattamento può prevedere il raggiungimento di una risposta virologica sostenuta (tabella 2).

Valore predittivo della risposta virologica alla settimana 12 del trattamento combinato con il medicinale e peginterferone nel regime raccomandato

Tabella 2

Genotipo	Negativo			Positivo
	Assenza di risposta alla settimana 12	Assenza di risposta sostenuta	Valore predittivo	Risposta alla settimana 12	Risposta sostenuta	Valore predittivo
Genotipo 1 (n=569)	102	97	95 % (97/102)	467	271	58 % (271/467)
Genotipo 2 e 3 (n=96)	3	3	100% (3/3)	93	81	87% (81/93)

Un simile valore prognostico negativo è stato osservato nei pazienti con co-infezione HIV-VHC che assumevano peginterferone alfa-2a come monoterapia o in combinazione con ribavirina (100 % (130/130) o 98 % (83/85), rispettivamente). Valori prognostici positivi del 45 % (50/110) e del 70 % (59/84) sono stati osservati nei pazienti infettati dal genotipo 1 o 2/3 del VHC con infezione concomitante da HIV che ricevevano un trattamento combinato.

Previsione di risposta e mancata risposta nei pazienti precedentemente trattati

Nei pazienti che non avevano risposto al trattamento, è stato dimostrato che, in caso di re-trattamento per 48 o 72 settimane, la soppressione virale alla 12ª settimana (livello di RNA VHC non rilevabile, cioè < 50 UI/ml) rappresenta un criterio prognostico per il raggiungimento di una risposta virologica sostenuta. La probabilità di non raggiungere una risposta virologica sostenuta con una durata del trattamento di 48 o 72 settimane, in assenza di soppressione virale alla 12ª settimana, è stata del 96 % (363 su 380) e del 96 % (324 su 339), rispettivamente. La probabilità di raggiungere una risposta virologica sostenuta con una durata del trattamento di 48 o 72 settimane, in caso di soppressione virale alla 12ª settimana, è stata del 35 % (20 su 57) e del 57 % (57 su 100), rispettivamente.

Trattamento combinato con interferone alfa-2a.

La dose raccomandata del medicinale in combinazione con la soluzione iniettabile di interferone alfa-2a dipende dal peso corporeo del paziente (tabella 3).

La durata della terapia combinata deve essere di almeno 6 mesi. La durata del trattamento combinato nei pazienti con genotipo 1 del VHC deve essere di 48 settimane. Nei pazienti infettati da altri genotipi del VHC, la decisione di prolungare il trattamento fino a 48 settimane deve basarsi su altri fattori prognostici (alto carico virale iniziale, sesso maschile, età superiore ai 40 anni, fibrosi avanzata).

Regime posologico del medicinale nel trattamento combinato con interferone alfa-2a

Tabella 3

Peso corporeo	Dose giornaliera del farmaco	Durata del trattamento	Numero di capsule da 200 mg
<75 kg	1000 mg	24 o 48 settimane	5 (2 al mattino, 3 alla sera)
≥ 75 kg	1200 mg	24 o 48 settimane	6 (3 al mattino, 3 alla sera)

Adattamento della dose in considerazione di reazioni avverse

Per ulteriori informazioni sull’adattamento della dose e sull’interruzione del trattamento con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, si rimanda al foglio illustrativo qualora Ribavirina-Astrafarm venga utilizzata in associazione con uno di questi medicinali.

Se durante il trattamento combinato con il medicinale in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a si manifestano gravi reazioni avverse o si verificano peggioramenti dei parametri di laboratorio, è necessario modificare la dose fino alla completa scomparsa delle reazioni avverse. Le raccomandazioni per l’adattamento della dose sono state elaborate sulla base dei risultati degli studi clinici (tabella 4).

Se dopo l’adattamento della dose dovessero comunque insorgere segni di intolleranza, si dovrà prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con ribavirina o con ribavirina e peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a.

Tabella 4

Raccomandazioni per l’adattamento della dose in caso di anemia indotta dal trattamento

Parametri di laboratorio	Ridurre solo la dose del farmaco a 600 mg al giorno, se*	Interrompere l'uso del farmaco, se**
Emoglobina nei pazienti senza anamnesi di malattie cardiache	< 100 g/l	< 85 g/l
Emoglobina nei pazienti con malattie stabili in anamnesi	Diminuzione dell'emoglobina > 20 g/l in qualsiasi periodo di 4 settimane durante il trattamento (riduzione prolungata della dose)	< 120 g/l, nonostante l'uso della dose ridotta per 4 settimane

* Una capsula (200 mg) al mattino e due capsule (200 mg) alla sera (dose totale giornaliera di 600 mg).

** Dopo la scomparsa degli effetti indesiderati, il trattamento può essere ripreso alla dose di 600 mg al giorno, dose che può essere aumentata fino a 800 mg al giorno secondo decisione del medico. Aumenti ulteriori della dose non sono raccomandati.

Popolazioni particolari di pazienti

Uso in caso di compromissione renale. L’uso di ribavirina secondo lo schema raccomandato (in base al peso corporeo) in pazienti con compromissione renale è stato associato a un significativo aumento della concentrazione plasmatica del farmaco. I dati relativi alla sicurezza, all’efficacia e alla farmacocinetica della ribavirina non sono sufficienti per consentire un’adeguata correzione della dose nei pazienti con livelli di creatinina sierica > 2 mg/dl o clearance della creatinina < 50 ml/min, sia in emodialisi che non (vedere sezione «Farmacocinetica»). Pertanto, Ribavirina-Astrafarm può essere utilizzato in questa categoria di pazienti solo se strettamente necessario. Il trattamento deve essere iniziato (o continuato, in caso di insorgenza di insufficienza renale durante il trattamento) con particolare cautela. È necessario un rigoroso monitoraggio dei livelli di emoglobina e la loro eventuale correzione per tutta la durata del trattamento (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Uso in caso di compromiss inflammatoria epatica. La funzionalità epatica non influenza la farmacocinetica della ribavirina (vedere sezione «Farmacocinetica»); pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose di Ribavirina-Astrafarm nei pazienti con compromissione epatica. L’uso di peginterferone alfa-2a e interferone alfa-2a è controindicato nei pazienti con cirrosi scompensata e altre forme gravi di compromissione epatica.

Uso nei pazienti anziani (65 anni e oltre). Non è stato osservato un impatto clinicamente significativo dell’età sulla farmacocinetica della ribavirina. Tuttavia, come per i pazienti più giovani, prima dell’inizio del trattamento deve essere valutata la funzionalità renale.

Uso nei bambini (sotto i 18 anni). A causa della mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia dell’uso della ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2a e interferone alfa-2a nei bambini, il trattamento con questo medicinale non è raccomandato. I dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso di Ribavirina-Astrafarm in combinazione con peginterferone alfa-2a nei bambini di età superiore ai 6 anni sono limitati.

Bambini.

L’uso di Ribavirina-Astrafarm nei bambini richiede una valutazione del rapporto rischio-beneficio in ogni singolo caso (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sovradosaggio.

Il massimo livello noto di sovradosaggio con ribavirina durante studi clinici è stato di 10 g (50 capsule da 200 mg) assunti contemporaneamente a 39 milioni di UI di interferone alfa-2b in soluzione iniettabile (13 iniezioni sottocutanee da 3 milioni di UI). Tale quantità è stata assunta volontariamente da un paziente in un unico giorno con intento suicida. Il paziente è stato osservato per 2 giorni nel reparto di terapia intensiva; durante questo periodo non sono stati osservati effetti indesiderati correlati al sovradosaggio.

A causa del grande volume di distribuzione, la ribavirina non viene significativamente eliminata mediante emodialisi.

Trattamento: sospensione del farmaco, terapia sintomatica.

Effetti indesiderati

Caratteristica del profilo di sicurezza della ribavirina è l'anemia emolitica, che si manifesta nelle prime settimane di trattamento. L'anemia emolitica associata all'uso della ribavirina può portare a un peggioramento della funzione cardiaca e/o a un aggravamento di una patologia cardiaca preesistente. In alcuni pazienti si è inoltre osservato un aumento dei livelli di acido urico e di bilirubina indiretta, associati all'emolisi.

Uso della ribavirina in combinazione con antivirali diretti (DAAs)

Sulla base della revisione dei dati di sicurezza ottenuti negli studi clinici in adulti con DAA in combinazione con ribavirina, le reazioni avverse più comuni rilevate come correlate alla ribavirina sono state anemia, nausea, vomito, astenia, affaticamento, insonnia, tosse, dispnea, prurito cutaneo ed eruzioni cutanee. A eccezione dell'anemia, la maggior parte di queste reazioni avverse non è stata grave e si è risolta senza interrompere il trattamento.

Le reazioni avverse riportate in questa sezione sono state osservate negli studi clinici e/o ottenute da segnalazioni spontanee, principalmente con l'uso della ribavirina in combinazione con interferone alfa-2a o peginterferone alfa-2a.

Le reazioni avverse nei pazienti trattati con ribavirina in combinazione con interferone alfa-2a sono state in generale simili a quelle osservate con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2a.

Vedere anche il foglio illustrativo dei medicinali con cui la ribavirina viene utilizzata in combinazione.

Epatite cronica C

Le reazioni avverse più comuni durante il trattamento combinato con ribavirina e peginterferone alfa-2a alla dose di 180 µg erano generalmente lievi o moderate e non richiedevano aggiustamenti della dose né interruzione del trattamento.

Epatite cronica C in pazienti precedentemente non rispondenti al trattamento

In generale, il profilo di sicurezza del medicinale Ribavirina-Astrafarm in combinazione con peginterferone alfa-2a nei pazienti precedentemente non rispondenti al trattamento è risultato paragonabile a quello dei pazienti mai trattati in precedenza. In uno studio clinico che prevedeva un trattamento di 48 o 72 settimane per pazienti non rispondenti a una precedente terapia con interferone peghilato alfa-2b/ribavirina, alterazioni di laboratorio o eventi avversi hanno portato all'interruzione del peginterferone alfa-2a e della ribavirina rispettivamente nel 6% e 7% dei casi con durata del trattamento di 48 settimane, e nel 12% e 13% con durata di 72 settimane. Analogamente, nei pazienti con cirrosi o in fase di transizione alla cirrosi, la frequenza di interruzione della terapia con peginterferone alfa-2a e ribavirina è risultata più elevata nel gruppo trattato per 72 settimane rispetto a quello trattato per 48 settimane. Lo studio non ha incluso pazienti nei quali un precedente trattamento (con interferone peghilato alfa-2b/ribavirina) era stato interrotto a causa di tossicità ematologica.

In un altro studio clinico, pazienti non rispondenti a un precedente trattamento, con fibrosi avanzata o cirrosi (3-6 punti secondo la scala Ishak) e livello iniziale di piastrine ≤ 50.000/mm³, hanno ricevuto un trattamento di 48 settimane. Tra i disturbi ematologici osservati nei primi 20 settimane dello studio vi sono stati: anemia (livello di emoglobina < 100 g/l), neutropenia (numero assoluto di neutrofili < 750/mm³) e trombocitopenia (numero di piastrine < 50.000/mm³).

Co-infezione HIV-epatite C cronica

Il profilo di sicurezza del peginterferone alfa-2a in monoterapia o in combinazione con ribavirina in pazienti con co-infezione HIV-VHC è risultato paragonabile a quello dei pazienti con solo VHC. Altri eventi avversi osservati in pazienti con co-infezione HIV-VHC durante il trattamento combinato con peginterferone alfa-2a e ribavirina includono: iperlattacidemia/lattacidosi, influenza, polmonite, labilità emotiva, apatia, dolore faringo-laringeo, cheiliti, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con peginterferone alfa-2a è stato associato a una riduzione del numero assoluto di linfociti CD4+ nelle prime 4 settimane di trattamento, senza variazione della percentuale. Il numero di linfociti CD4+ è tornato ai livelli iniziali dopo riduzione della dose o interruzione della terapia. L'uso del peginterferone alfa-2a non ha avuto effetti negativi sul carico virale HIV durante il trattamento né nel periodo di osservazione successivo alla fine della terapia. I dati sull'uso in pazienti con numero di linfociti CD4+ inferiore a 200 cellule/µl sono limitati (vedere il foglio illustrativo del peginterferone alfa-2a).

Reazioni avverse con il trattamento combinato con Ribavirina-Astrafarm e peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a in pazienti con epatite virale C

Infezioni e infestazioni: infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchite, candidosi orale, herpes simplex, infezioni delle vie respiratorie inferiori, polmonite, infezioni del tratto urinario, infezioni cutanee, endocardite, otite esterna.

Disturbi del sistema emopoietico: anemia, neutropenia, trombocitopenia, linfadenopatia, pancitopenia, anemia aplastica, aplasia eritroide pura.

Disturbi del sistema immunitario: sarcoidosi, tireoidite, anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica, rigetto del trapianto epatico e renale, malattia di Vogt-Koyanagi-Harada.

Disturbi del sistema endocrino: ipotiroidismo, ipertiroidismo, diabete mellito.

Disturbi del metabolismo: anoressia, disidratazione.

Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia, alterazione dell'umore, disturbi emotivi, ansia, aggressività, nervosismo, riduzione del desiderio sessuale, ideazione suicidaria, allucinazioni, ira, suicidio, disturbi psichici, mania, disturbi bipolari, ideazione omicida.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, capogiri, difficoltà di concentrazione, disturbi della memoria, sincope, debolezza, emicrania, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, alterazioni del gusto, incubi notturni, sonnolenza, neuropatia periferica, coma, convulsioni, paralisi del nervo facciale, ischemia cerebrale.

Disturbi della vista: alterazioni della vista, dolore oculare, infiammazioni oculari, xeroftalmia, emorragia retinica, neuropatia ottica, edema del disco ottico, lesioni vascolari retiniche, retinopatia, ulcera corneale, perdita della vista, casi gravi di distacco della retina.

Disturbi dell'udito: vertigini, dolore all'orecchio, ronzio nelle orecchie, perdita dell'udito.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: tachicardia, palpitazioni, edemi periferici, infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, angina pectoris, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite, vampate di calore, ipotensione/ipertensione arteriosa, emorragia cerebrale, vasculite.

Disturbi del sistema respiratorio: dispnea (affanno), tosse, dispnea (affanno) durante sforzo fisico, epistassi, nasofaringite, edema dei seni paranasali, congestione nasale, rinite, dolore alla gola, respiro sibilante, pneumonite interstiziale (inclusi casi con esito fatale), embolia polmonare.

Disturbi del tratto gastrointestinale: diarrea, nausea, dolore addominale, vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazione della mucosa orale, sanguinamento gengivale, glossite, stomatite, meteorismo, stipsi, secchezza della mucosa orale, emorragia gastrointestinale, cheiliti, gengivite, ulcera peptica, pancreatite, colite ischemica, colite ulcerosa, pigmentazione della lingua.

Disturbi del sistema epatobiliare: alterazioni della funzionalità epatica, insufficienza epatica, colangite, steatosi epatica.

Disturbi della cute: alopecia, dermatite, prurito, secchezza cutanea, eruzioni cutanee, iperidrosi, psoriasi, orticaria, eczema, reazioni cutanee, reazioni di fotosensibilizzazione, sudorazione notturna, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: mialgia, artralgia, dolore alla schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari, miosite, rabdomiolisi.

Disturbi del sistema urinario: insufficienza renale, sindrome nefrotica.

Disturbi del sistema riproduttivo: impotenza.

Disturbi generali: febbre, brividi, dolore, astenia, affaticamento, irritabilità, dolore al torace, sindrome influenzale, malessere, rallentamento psicomotorio, vampate di calore, sete.

Parametri di laboratorio: perdita di peso.

Traumi e avvelenamenti: sovradosaggio della sostanza.

Parametri di laboratorio

Negli studi sull'uso della ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, la maggior parte delle alterazioni dei parametri di laboratorio è stata corretta mediante aggiustamento della dose. Con il trattamento combinato di ribavirina e peginterferone alfa-2a si è osservato un aumento dell'attività dell'alanina aminotransferasi (ALT), che ha portato a riduzione della dose o interruzione del trattamento.

L'emolisi è una manifestazione specifica della tossicità della terapia con ribavirina. Una riduzione dell'emoglobina < 100 g/l è stata osservata in pazienti sottoposti a trattamento combinato con ribavirina (1000/1200 mg) e peginterferone alfa-2a per 48 settimane, e in pazienti trattati con ribavirina e interferone alfa-2a. Con l'uso combinato di ribavirina 800 mg e peginterferone alfa-2a per 24 settimane, l'emoglobina si è ridotta a < 100 g/l. Nella maggior parte dei casi, la riduzione dell'emoglobina si è verificata all'inizio del trattamento e si è stabilizzata contemporaneamente all'aumento compensatorio del numero di reticolociti.

Nella maggior parte dei casi, anemia, leucopenia e trombocitopenia sono state di grado lieve (grado I secondo l'OMS). Sono stati registrati cambiamenti di grado II (secondo l'OMS) per emoglobina, leucociti e piastrine. Neutropenia di grado moderato (numero assoluto di neutrofili 0,749-0,5×10⁹/l) e grave (numero assoluto di neutrofili < 0,5×10⁹/l) è stata osservata in pazienti trattati con ribavirina 1000/1200 mg in combinazione con peginterferone alfa-2a per 48 settimane.

Aumenti dei livelli di acido urico e di bilirubina indiretta, associati all'emolisi, sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a. Tali valori sono tornati ai livelli iniziali entro 4 settimane dalla fine del trattamento. Raramente (in 2 su 755 pazienti) ciò è stato associato a manifestazioni cliniche (attacco acuto di gotta).

Parametri di laboratorio nella co-infezione HIV-VHC. Nonostante gli effetti di tossicità ematologica (neutropenia, trombocitopenia, anemia) si verifichino più frequentemente nei pazienti con co-infezione HIV-VHC, la maggior parte di essi è gestibile con aggiustamento della dose e uso di fattori di crescita. La necessità di interrompere prematuramente il trattamento è rara. Una riduzione del numero assoluto di neutrofili al di sotto di 500 cellule/mm³ è stata osservata in pazienti sottoposti a monoterapia con peginterferone alfa-2a e a terapia combinata con ribavirina e peginterferone alfa-2a. Una riduzione delle piastrine al di sotto di 50.000 cellule/mm³ è stata osservata sia con monoterapia che con terapia combinata. Anemia (emoglobina < 100 g/l) è stata registrata sia nei pazienti in monoterapia con peginterferone alfa-2a che in quelli in terapia combinata con ribavirina e peginterferone alfa-2a.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 capsule in blister; 3 o 6 blister in confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

TOO «Astrafarm», Ucraina.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

08132, Oblast' di Kiev, distretto di Kiev-Sviatoshyn, città di Vishneve, via Kyivska, 6.