Рибавирин-астрофарм

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Рибавирин-Астрафарм (RIBAVIRIN-ASTRAPHARM)

Состав:

действующее вещество: ribavirin;

1 капсула содержит рибавирина в пересчете на 100 % вещество 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;

состав оболочки капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), индигокармин синий (Е 132), хинолиновый желтый (Е 104).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы с полусферическими концами: корпус белого цвета, крышечка зеленого цвета; содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы. Код АТХ J05А B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рибавирин — синтетический аналог нуклеозидов, активный in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-вирусов. Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b воздействует на вирус гепатита С, неизвестен. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической картины печени после 6–12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев последующего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в ходе клинических исследований привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика.

Рибавирин хорошо всасывается после приёма внутрь в виде однократной дозы (Tmax = 1,5 часа) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма достаточно продолжительна. Периоды полувыведения при всасывании, распределении и выведении однократной дозы составляют соответственно 0,05; 3,73 и 79 часов. Рибавирин интенсивно всасывается; лишь около 10 % меченой дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45–65 %, что, возможно, связано с метаболизмом при первом прохождении. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUCtf) при приёме однократных доз рибавирина в количестве от 200 мг до 1200 мг. Объём распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.

Транспорт рибавирина неплазменным путём был особенно детально изучен в отношении эритроцитов; было показано, что в целом транспортировка происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа еs. Этот тип переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может быть фактором, обуславливающим большой объём распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина целая кровь/плазма составляет приблизительно 60:1; избыток рибавирина в целой крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.

Рибавирин метаболизируется двумя путями: обратимым фосфорилированием и деградационным превращением, в которое входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой.

Была продемонстрирована высокая фармакокинетическая изменчивость рибавирина после его однократного перорального применения как у одного пациента, так и между разными пациентами (вариабельность величин площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Сmax) у одного пациента составляет приблизительно 30 %), что может объясняться интенсивным метаболизмом при первом прохождении и значительным транспортом в кровеносном русле и за его пределами.

При многократном применении рибавирин экстенсивно кумулируется в плазме крови; соотношение показателей биодоступности (AUC12h) при многократном и однократном приёме равно 6. При пероральном приёме (600 мг 2 раза в сутки) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась к концу 4-й недели; при этом она составляла приблизительно 2,2 нг/мл. После прекращения приёма период полувыведения составлял приблизительно 298 часов, что, возможно, указывает на медленное выведение из внеплазменных структур.

Способность проникать в сперму. Изучалась способность рибавирина проникать в сперму. Концентрация рибавирина в сперме приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системное воздействие рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, получающим лечение, остаётся чрезвычайно ограниченным по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.

Влияние пищи. Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUCtf и Сmax увеличиваются на 70 %). Возможно, повышение биодоступности происходило за счёт медленного транзита или изменённого рН. В клиническом исследовании эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам было рекомендовано принимать рибавирин вместе с пищей.

Функция почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приёме изменяется (показатели AUCtf и Сmax увеличиваются) по сравнению с контролем (КК > 90 мл/мин). Это изменение обусловлено в первую очередь снижением истинного клиренса у таких пациентов. Концентрации рибавирина не претерпевают существенных изменений при гемодиализе.

Функция печени. Фармакокинетика однократной дозы рибавирина у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней или тяжёлой степени (класс A, B или C по классификации Child-Pugh) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев контрольной группы.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Специального фармакокинетического анализа для пациентов пожилого возраста не проводили. Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании возраст не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина; основным таким фактором является функция почек.

Популяционный фармакокинетический анализ проводили с использованием данных исследований по уровням концентрации в сыворотке крови (при периодическом заборе образцов). Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатами являются масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс был приблизительно на 20 % выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался с ростом массы тела и снижался у пациентов старше 40 лет. В связи с наличием значительной вариабельности величин, не учтённой в этой модели, влияние этих ковариат на клиренс рибавирина имеет небольшое клиническое значение.

Дети

Рибавирин-Астрафарм в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b

Фармакокинетические свойства рибавирина и пегинтерферона альфа-2b при многократном применении оценивали в ходе клинического исследования у детей с хроническим гепатитом С. По расчётам, у детей, которым вводили пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м² в неделю, скорректированной по площади поверхности тела, логарифмически трансформированное соотношение системного действия в интервале между введениями превышало величину, наблюдавшуюся у взрослых пациентов при дозе 1,5 мкг/кг в неделю, на 58 % (90-% доверительный интервал: 141–177 %). В этом исследовании фармакокинетика рибавирина (нормализованная по дозе) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей, так и для взрослых пациентов.

Рибавирин-Астрафарм в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика Рибавирина-Астрафарм и интерферона альфа-2b (нормализованная по дозе) не отличалась у взрослых и детей в возрасте от 5 до 16 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение хронического гепатита С (ХГС) в комбинации с другими лекарственными средствами.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к рибавирину или к любой из вспомогательных веществ.
• Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев до начала лечения.
• Тяжелые истощающие заболевания.
• Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина < 50 мл/мин и/или состояния, требующие проведения гемодиализа.
• Тяжелые нарушения функции печени (стадия В или С по классификации Чайлда–Пью) или декомпенсированный цирроз печени.
• Применение пегинтерферона альфа-2b противопоказано пациентам, ко-инфицированным вирусом гепатита С/ВИЧ, с циррозом печени и нарушением функции печени > 6 баллов по классификации Чайлда–Пью.
• Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, в частности о тяжелой депрессии, суицидальных мыслях или попытке самоубийства у детей.
• Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).
• Гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидноклеточная анемия).
• Период беременности. Лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм можно начинать только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения.
• Период грудного вскармливания.
• Мужчины, женщины которых беременны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с рибавирином.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Проводились исследования взаимодействия рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2b и антацидами. Концентрации рибавирина сопоставимы при монотерапии и в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.

После завершения лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм период потенциального взаимодействия сохраняется до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) в связи с длительным периодом полувыведения.

Результаты исследований in vitro при применении микросом печени человека и животных свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирина не опосредован ферментом системы цитохрома Р450. Рибавирин не угнетает ферменты системы цитохрома Р450. В токсикологических исследованиях не получены данные о том, что рибавирин является индуктором печеночных ферментов. В связи с этим потенциал взаимодействий, связанных с системой ферментов Р450, минимален.

Антацидные средства. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего комбинацию магния и алюминия или симетикон; показатель AUC уменьшился на 14 %. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было обусловлено задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Нуклеозидные аналоги. Было показано, что рибавирин in vitro угнетает фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническое значение этих данных неизвестно. Однако эти данные свидетельствуют о возможности того, что одновременное применение препарата Рибавирин-Астрафарм с зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВИЧ-вирэмии в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК вируса иммунодефицита человека в плазме крови пациентов, получающих одновременное лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм с любым из этих двух препаратов: зидовудином и/или ставудином. При повышении уровня РНК вируса иммунодефицита человека вопрос об одновременном применении препарата Рибавирин-Астрафарм с ингибиторами обратной транскриптазы необходимо пересмотреть.

Диданозин. Одновременный прием рибавирина и диданозина не рекомендуется. Экспозиция диданозина или его активного метаболита (дидеоксиаденозин-5’-трифосфата) in vitro повышается при одновременном применении диданозина и рибавирина. Совместное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности со смертельным исходом, периферической нейропатии, панкреатиту и симптоматической гиперлактатемии или лактоацидозу.

Азатиоприн. Рибавирин, угнетая инозинмонофосфатдегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна, что может привести к кумуляции 6-метилтиоинозина монофосфата, что ассоциировалось с миелотоксичностью у пациентов, получавших азатиоприн. Следует избегать одновременного применения препарата Рибавирин-Астрафарм и пегинтерферона альфа-2а с азатиоприном. В отдельных случаях при превалировании пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей с целью выявления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходимо прекратить.

Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС. Не отмечалось выраженных признаков взаимодействия у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС, завершивших 12-недельное подисследование фармакокинетики с изучением влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина или ставудина). Однако из-за значительной вариабельности доверительные интервалы были достаточно широкими. Сопутствующее применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не влияло на экспозицию рибавирина в плазме крови.

Усиление анемии, ассоциированной с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном применении зидовудина в схеме терапии ВИЧ-инфекции, хотя точный механизм этого явления неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии. При возникновении анемии в ходе одновременного применения рибавирина и зидовудина необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно для пациентов с анамнезом анемии, вызванной зидовудином.

Особенности применения.

Препарат Рибавирин-Астрафарм нельзя применять в качестве монотерапии.

Комбинированная терапия рибавирином и пегинтерфероном альфа

Зарегистрировано несколько серьезных побочных реакций, ассоциированных с комбинированной терапией рибавирином и пегинтерфероном альфа, которые включают:

• тяжелые эффекты со стороны центральной нервной системы (такие как депрессия, суицидальные идеи и попытки самоубийства, агрессивное поведение);
• тяжелые нарушения со стороны органов зрения;
• расстройства со стороны зубов и пародонта;
• угнетение роста у детей, что может быть обратимым у некоторых пациентов.

Перед началом лечения следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению пегинтерферона альфа относительно рекомендаций по мониторингу и лечебной тактике этих побочных реакций.

Риск тератогенного действия (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Перед началом лечения рибавирином врач должен полностью проинформировать пациентов о тератогенном действии рибавирина, необходимости применения надежной и постоянной контрацепции, о вероятности неэффективности методов контрацепции и возможных последствиях беременности в случае ее наступления во время терапии рибавирином. По вопросам лабораторного мониторинга беременности см. «Лабораторные показатели» в этом разделе инструкции.

Канцерогенность. В некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro была выявлена мутагенная активность рибавирина. Потенциальное канцерогенное действие рибавирина не может быть исключено.

Гемодиализ и сердечно-сосудистая система. Снижение уровня гемоглобина до < 100 г/л было зарегистрировано не более чем у 15 % пациентов, получавших лечение в течение 48 недель рибавирином в дозе 1000/1200 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, и не более чем у 19 % пациентов — в комбинации с интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении рибавирина в дозе 800 мг и пегинтерферона альфа-2а в течение 24 недель у пациентов уровень гемоглобина снижался до < 100 г/л. Риск развития анемии выше у женщин. Хотя рибавирин не оказывает прямого действия на сердечно-сосудистую систему, анемия, ассоциированная с применением рибавирина, может ухудшать сердечную функцию и/или приводить к обострению ишемической болезни сердца. Поэтому препарат Рибавирин-Астрафарм следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями сердца. Кардиальный статус необходимо оценивать до начала лечения и проводить клинический мониторинг в течение терапии. При ухудшении функции сердца лечение рибавирином следует прекратить. Пациентов с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями в анамнезе или в настоящее время необходимо тщательно наблюдать. Пациентам с заболеваниями сердца рекомендуется проводить электрокардиографию до и во время курса лечения. Сердечные аритмии (преимущественно наджелудочковые), как правило, поддаются стандартному лечению, однако может возникнуть необходимость прекращения терапии.

Имеются данные о развитии панцитопении и угнетения костного мозга через 3–7 недель при одновременном применении рибавирина и пегинтерферона с азатиоприном. Указанные проявления миелотоксичности были обратимыми в течение 4–6 недель после отмены противовирусной терапии вирусного гепатита С и одновременно назначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения лечения каждым из препаратов по отдельности.

Комбинированное лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм и пегинтерфероном альфа-2а при хроническом гепатите С, когда предыдущая терапия была неэффективной, недостаточно изучено у пациентов, у которых предыдущее лечение было прекращено из-за гематологических побочных явлений. При решении вопроса о повторном лечении врач должен тщательно оценить соотношение пользы и риска.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (такой как крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат Рибавирин-Астрафарм следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Сыпь, проходящая быстро, не требует отмены терапии.

Функция печени. При развитии декомпенсации функции печени во время лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм в комбинации с другими лекарственными средствами терапию следует прекратить. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы, или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечение следует отменить.

Функция почек. Фармакокинетика рибавирина изменяется у пациентов с нарушением функции почек вследствие снижения клиренса рибавирина. Поэтому перед применением препарата Рибавирин-Астрафарм рекомендуется исследовать функцию почек у всех пациентов, при этом её желательно оценивать по клиренсу креатинина. Отмечалось значительное увеличение концентрации рибавирина в плазме крови у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 20 мг/л или клиренсом креатинина < 50 мл/мин. Поэтому таким пациентам рекомендуется коррекция дозы препарата Рибавирин-Астрафарм.

Уровень гемоглобина необходимо тщательно контролировать во время лечения и принимать меры коррекции при необходимости на протяжении всего периода лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты после трансплантации. Безопасность и эффективность применения комбинированной схемы пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин не установлены для пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении пегинтерферона альфа-2а в качестве монотерапии или в комбинации с препаратом Рибавирин-Астрафарм сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.

Ко-инфекция ВИЧ-вирус гепатита С (ВГС). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению противовирусных лекарственных средств, которые можно применять одновременно при лечении хронического гепатита С, с целью ознакомления с тактикой лечения токсических явлений, характерных для каждого препарата, а также возможной перекрестной токсичности с рибавирином и другими лекарственными средствами. В исследовании NR15961 у пациентов, получавших одновременное лечение ставудином и интерфероном с или без рибавирина, частота развития панкреатита и/или лактоацидоза составила 3 %.

У пациентов с хроническим гепатитом С и ко-инфекцией ВИЧ, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск серьезных побочных эффектов (лактоацидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).

У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС и обширным циррозом, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск декомпенсации функции печени и, возможно, летального исхода при комбинированном применении с препаратом Рибавирин-Астрафарм и интерферонами. Начальными факторами у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функции печени, являются: повышение уровня билирубина в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня щелочной фосфатазы или снижение количества тромбоцитов, лечение диданозином. Поэтому следует проявлять осторожность при решении вопроса о совместном применении пегинтерферона альфа-2а и препарата Рибавирин-Астрафарм с высокоэффективной антиретровирусной терапией.

Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии.

Во время лечения ко-инфицированных пациентов необходим тщательный мониторинг на предмет выявления симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени; например, показатель по шкале Чайлда-Пью ≥ 7). Показатель по шкале Чайлда-Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов, как, например, непрямая гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Рибавирин-Астрафарм в комбинации с другими лекарственными средствами следует немедленно отменить.

Одновременное назначение препарата Рибавирин-Астрафарм и диданозина не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности. Необходимо избегать одновременного применения препарата Рибавирин-Астрафарм и ставудина с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.

Лабораторные показатели. Перед началом лечения следует проводить стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования (общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов, количество тромбоцитов, анализ электролитов, уровень глюкозы, содержание креатинина в сыворотке крови, функциональные пробы печени, уровень мочевой кислоты). Рекомендуемые нормы лабораторных показателей до начала лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм: гемоглобин: ≥ 120 г/л (у женщин); ≥ 130 г/л (у мужчин).

Для пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4+ лимфоцитов < 200 клеток/мкл недостаточно данных об эффективности и безопасности комбинированного лечения. Следует проявлять осторожность при назначении комбинированного лечения пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов.

Лабораторные показатели следует оценивать на 2-й и 4-й неделе терапии и периодически в дальнейшем при необходимости.

Уровень мочевой кислоты может повышаться при применении препарата Рибавирин-Астрафарм вследствие гемолиза. Поэтому у пациентов со склонностью необходимо тщательно проводить мониторинг уровня мочевой кислоты на предмет развития подагры.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Попадание препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат Рибавирин-Астрафарм не следует применять в период беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Необходимо приложить все возможные усилия для предотвращения беременности у пациенток. Лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм можно начинать только после получения отрицательного результата теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Любой метод контрацепции может оказаться неэффективным, поэтому крайне важно, чтобы женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры использовали эффективные контрацептивные средства во время лечения, а также в течение 4 месяцев после его завершения; во время лечения следует проводить ежемесячные стандартные тесты на беременность. При наступлении беременности во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания пациенток необходимо проинформировать о существенном риске тератогенного действия на плод вследствие применения рибавирина.

Необходимо сделать всё возможное, чтобы избежать беременности у партнерш мужчин, получающих препарат Рибавирин-Астрафарм. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Не установлено, содержится ли рибавирин в сперме и оказывает ли тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. Пациентов-мужчин и их партнерш репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости применения эффективной контрацепции в период лечения рибавирином и в течение 7 месяцев после его завершения. У женщин перед началом лечения должен быть отрицательный результат теста на беременность. Мужчинам следует использовать презерватив, чтобы минимизировать передачу рибавирина беременным партнершам.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли рибавирин в грудное молоко. В связи с потенциальными нежелательными реакциями у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, перед началом лечения кормление грудью следует прекратить.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Препарат Рибавирин-Астрафарм не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако при применении в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а возможен некоторый эффект. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с рибавирином.

Способ применения и дозы.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С. Препарат Рибавирин-Астрафарм следует принимать 2 раза в сутки (утром и вечером) во время еды. В связи с тератогенным потенциалом рибавирин капсулы не следует делить.

Рибавирин следует применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Точная доза и продолжительность применения препарата зависят от применяемого интерферона.

С дополнительной информацией о дозировке и продолжительности применения можно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а при применении рибавирин в комбинации с одним из этих препаратов.

Лечение в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а.

Рекомендуемые дозы препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, раствором для инъекций, зависят от массы тела больного и генотипа вируса.

Продолжительность комбинированного лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а зависит от генотипа вируса. У пациентов с 1 генотипом ВГС, у которых через 4 недели терапии выявляется РНК ВГС независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, продолжительность лечения должна составлять 48 недель.

Продолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:

• с генотипом 1 и начальной низкой вирусной нагрузкой (≤ 800 000 МЕ/мл);
• с генотипом 4, у которых на 4-й неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24-й неделе.

В целом продолжительность лечения в течение 24 недель может ассоциироваться с более высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 недель. При решении вопроса о продолжительности лечения у таких пациентов необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. Ещё с большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высокой начальной вирусной нагрузкой (> 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остаётся отрицательным через 24 недели лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют о том, что сокращение продолжительности терапии может негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.

У пациентов с 2 и 3 генотипом ВГС, у которых через 4 недели терапии выявляется РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 недели. Возможное сокращение терапии до 16 недель возможно у отдельных групп пациентов с генотипом 2 или 3 с низкой начальной вирусной нагрузкой (≤ 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения ВГС отрицательный и остаётся отрицательным через 16 недель. В целом при 16-недельном курсе вероятность ответа на лечение может быть ниже, а риск рецидива выше, чем при 24-недельной терапии. При решении вопроса о продолжительности лечения, отклоняющейся от стандартного 24-недельного курса, у таких пациентов необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. Ещё с большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высокой начальной вирусной нагрузкой (> 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения ВГС отрицательный, поскольку сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.

Клинические данные по пациентам с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия с рибавирином (1000–1200 мг) в течение 48 недель.

Режим дозирования препарата при комбинированном лечении с пегинтерфероном альфа-2а для пациентов с ВГС

Таблица 1

Генотип	Ежедневная доза препарата	Продолжительность лечения	Количество капсул по 200 мг
Генотип 1, низкая вирусная нагрузка со ШВВ*	<75 кг = 1000 мг ≥75 кг = 1200 мг	24 недели или 48 недель	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 1, высокая вирусная нагрузка со ШВВ*	<75 кг = 1000 мг ≥75 кг = 1200 мг	48 недель	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 4 со ШВВ*	<75 кг = 1000 мг ≥75 кг = 1200 мг	24 недели или 48 недель	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 1 или 4 без ШВВ*	<75 кг = 1000 мг ≥75 кг = 1200 мг	48 недель	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 2 или 3, низкая вирусная нагрузка со ШВВ**	800 мг (а)	16 недель(а) или 24 недели	4 (2 утром; 2 вечером)
Генотип 2 или 3, высокая вирусная нагрузка со ШВВ**	800 мг	24 недели	4 (2 утром; 2 вечером)
Генотип 2 или 3, без ШВВ	800 мг	24 недели	4 (2 утром; 2 вечером)

* Быстрый вирусный ответ (БВО) – отсутствие РНК ВГС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.

** Быстрый вирусный ответ (БВО) – отрицательная РНК ВГС при определении через 4 недели.

Низкая вирусная нагрузка – ≤ 800 000 МЕ/мл.

Высокая вирусная нагрузка – >800 000 МЕ/мл.

а В настоящее время неизвестно, обеспечивает ли более высокая доза рибавирина (например, 1000/1200 мг в сутки в зависимости от массы тела) более высокую частоту стойкого вирусологического ответа по сравнению с дозой 800 мг в сутки при сокращении продолжительности лечения до 16 недель.

Окончательный клинический эффект сокращения первоначального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестен, с учетом необходимости повторного лечения пациентов, не ответивших на терапию, и пациентов с рецидивом.

Хронический гепатит С – лечение пациентов, ранее получавших терапию

Рекомендуемая доза препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю составляет 1000 мг/сут при массе тела < 75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥ 75 кг соответственно независимо от генотипа.

При выявлении вируса на 12-й неделе лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 48 недель. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, не ответивших на предыдущую терапию пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 недели.

Коинфекция ВИЧ-ВГС

Рекомендуемая доза препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель составляет: для пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела < 75 кг – 1000 мг/сут; у пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела ≥ 75 кг – 1200 мг/сут; для пациентов, инфицированных другими генотипами ВГС, – 800 мг/сут. Курс лечения продолжительностью менее 48 недель должным образом не изучался.

Прогнозирование ответа и его отсутствия у пациентов, ранее не получавших лечение

Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения РНК ВГС или не менее чем на 2 log) на 12-й неделе терапии может прогнозировать достижение стойкого вирусологического ответа (таблица 2).

Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12-й неделе комбинированной терапии препаратом и пегинтерфероном в рекомендованном режиме

Таблица 2

Генотип	Отрицательный			Положительный
	Отсутствие ответа на 12-й неделе	Отсутствие стойкого ответа	Прогностическая ценность	Ответ на 12-й неделе	Стойкий ответ	Прогностическая ценность
Генотип 1 (n=569)	102	97	95 % (97/102)	467	271	58 % (271/467)
Генотип 2 и 3 (n=96)	3	3	100% (3/3)	93	81	87% (81/93)

Подобное негативное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ГВС, которые применяли пегинтерферон альфа-2а в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (100 % (130/130) или 98 % (83/85) соответственно). Положительные прогностические значения 45 % (50/110) и 70 % (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ГВС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, которые получали комбинированное лечение.

Прогнозирование ответа и его отсутствия у пациентов, ранее получавших лечение

У пациентов, не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что супрессия вируса на 12-й неделе (уровень РНК ГВС невозможно определить, т.е. < 50 МЕ/мл) является прогностическим критерием достижения стойкого вирусологического ответа. Вероятность недостижения стойкого вирусологического ответа при продолжительности лечения 48 или 72 недели в случае отсутствия вирусной супрессии на 12-й неделе составляла 96 % (363 из 380) и 96 % (324 из 339) соответственно. Вероятность достижения стойкого вирусологического ответа при продолжительности лечения 48 или 72 недели в случае вирусной супрессии на 12-й неделе составляла 35 % (20 из 57) и 57 % (57 из 100) соответственно.

Комбинированное лечение с интерфероном альфа-2а.

Рекомендуемая доза препарата в комбинации с раствором для инъекций интерферона альфа-2а зависит от массы тела пациента (таблица 3).

Продолжительность комбинированной терапии должна составлять не менее 6 месяцев. Продолжительность комбинированного лечения у пациентов с 1-м генотипом ГВС должна составлять 48 недель. У пациентов, инфицированных другими генотипами ГВС, решение о продлении лечения до 48 недель должно основываться на других прогностических факторах (высокая исходная вирусная нагрузка, мужской пол, возраст старше 40 лет, выраженный фиброз).

Режим дозирования препарата при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2а

Таблица 3

Масса тела	Суточная доза препарата	Продолжительность лечения	Количество капсул по 200 мг
<75 кг	1000 мг	24 или 48 недель	5 (2 утром, 3 вечером)
≥ 75 кг	1200 мг	24 или 48 недель	6 (3 утром, 3 вечером)

Коррекция дозы с учетом нежелательных реакций

С дополнительной информацией о коррекции дозы и прекращении лечения пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а можно ознакомиться в инструкциях по применению при использовании Рибавирин-Астрафарм в комбинации с одним из этих препаратов.

Если во время комбинированной терапии препаратом с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, необходимо корректировать дозу до полного исчезновения нежелательных реакций. Рекомендации по коррекции дозы были разработаны на основе результатов клинических исследований (таблица 4).

Если после коррекции дозы появились признаки непереносимости, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения рибавирином или рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а/интерфероном альфа-2а.

Таблица 4

Рекомендации по коррекции дозы при возникновении связанной с лечением анемии

Лабораторные показатели	Снизить только дозу препарата до 600 мг в сутки, если*	Прекратить применение препарата, если**
Гемоглобин у пациентов без сердечных заболеваний в анамнезе	< 100 г/л	< 85 г/л
Гемоглобин у пациентов со стабильными сердечными заболеваниями в анамнезе	Снижение гемоглобина > 20 г/л в течение любых 4 недель терапии (продолжительное снижение дозы)	< 120 г/л, несмотря на применение сниженной дозы в течение 4 недель

* По 1 капсуле (200 мг) утром и по 2 капсулы (400 мг) вечером (суммарная доза — 600 мг).

** После исчезновения нежелательных реакций применение препарата можно возобновить в дозе 600 мг в сутки, которую затем можно повышать до 800 мг в сутки по решению врача. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.

Особые группы пациентов

Применение при нарушении функции почек. Применение рибавирину по рекомендованной схеме (в зависимости от массы тела) у пациентов с нарушением функции почек сопровождалось значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Недостаточно данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике рибавирину для коррекции дозы у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 2 мг/дл или клиренсом креатинина < 50 мл/мин, находящихся или не находящихся на гемодиализе (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому Рибавирин-Астрафарм можно применять у данной категории пациентов только при необходимости. Лечение следует начинать (или продолжать в случае развития почечной недостаточности во время терапии) с особой осторожностью. В течение всего периода лечения требуется тщательный мониторинг уровня гемоглобина и его коррекция при необходимости (см. раздел «Особенности применения»).

Применение при нарушении функции печени. Функция печени не влияет на фармакокинетику рибавирину (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому коррекция дозы Рибавирину-Астрафарм у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Применение пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а противопоказано пациентам с декомпенсированным циррозом и другими формами тяжелого нарушения функции печени.

Применение у пожилых пациентов (в возрасте от 65 лет). Значимого влияния возраста на фармакокинетику рибавирину не выявлено. Однако, как и у пациентов более молодого возраста, перед применением препарата необходимо исследовать функцию почек.

Применение у детей (в возрасте до 18 лет). В связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности применения рибавирину в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2а детям лечение препаратом не рекомендуется. Данные по безопасности и эффективности применения препарата Рибавирин-Астрафарм в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а у детей в возрасте от 6 лет ограничены.

Дети.

Применение препарата Рибавирин-Астрафарм детям требует оценки соотношения польза-риск в каждом отдельном случае (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Передозировка.

Известен максимальный уровень передозировки рибавирином во время клинических исследований — 10 г (50 капсул по 200 мг) одновременно с 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ). Такое количество пациент принял с целью суицида в течение одного дня. Пациент находился под наблюдением в отделении неотложной терапии в течение 2 дней; в этот период не было отмечено никаких побочных реакций, связанных с передозировкой.

Вследствие большого объема распределения рибавирин не выводится в значительной степени при помощи гемодиализа.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Побочные реакции

Характерным для профиля безопасности рибавирина является гемолитическая анемия, которая возникает в первые недели терапии. Гемолитическая анемия, ассоциированная с применением рибавирина, может привести к ухудшению сердечной функции и/или усугублению уже существующей патологии сердца. У некоторых пациентов также отмечалось повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с гемолизом.

Применение рибавирина в комбинации с прямодействующими противовирусными препаратами (ППП)

На основании обзора данных о безопасности, полученных в клинических исследованиях у взрослых с ППП в комбинации с рибавирином, наиболее частыми побочными реакциями, связанными с рибавирином, были анемия, тошнота, рвота, астения, утомляемость, бессонница, кашель, одышка, зуд кожи и сыпь. За исключением анемии, большинство этих побочных реакций не были серьезными и исчезали без отмены лечения.

Побочные реакции, указанные в данном разделе, наблюдались в клинических исследованиях и/или получены из спонтанных сообщений, в основном при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2а или пегинтерфероном альфа-2а.

Побочные реакции у пациентов, получавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2а, в целом были схожи с таковыми при применении рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а.

См. также инструкцию по медицинскому применению препаратов, с которыми рибавирин применяется в комбинации.

Хронический гепатит С

Наиболее распространенными побочными реакциями при комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг были, как правило, легкие или умеренные, и не требовали коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит С у пациентов, не ответивших на предыдущую терапию

В целом профиль безопасности препарата Рибавирин-Астрафарм в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а у пациентов, не ответивших на предыдущее лечение, был сопоставим с таковым у пациентов, ранее не получавших терапию. В клиническом исследовании, включавшем 48- или 72-недельное лечение пациентов, не ответивших на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене пегинтерферона альфа-2а и рибавирина в 6 % и 7 % соответственно при продолжительности лечения 48 недель и в 12 % и 13 % соответственно при продолжительности лечения 72 недели. Аналогично, у пациентов с циррозом или переходом в цирроз частота отмены терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином была выше в группе пациентов, получавших лечение в течение 72 недель, по сравнению с группой, получавшей лечение в течение 48 недель. В исследование не включали пациентов, которым предыдущее лечение (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) было отменено из-за гематологической токсичности.

В другом клиническом исследовании пациенты, не ответившие на предыдущую терапию, с выраженным фиброзом или циррозом (3–6 баллов по шкале Ishak) и исходным уровнем тромбоцитов не более 50 000/мм³, получали 48-недельный курс лечения. К гематологическим нарушениям, отмеченным в первые 20 недель исследования, относились анемия (уровень гемоглобина < 100 г/л), нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов < 750/мм³) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50 000/мм³).

Коинфекция ВИЧ-хронический гепатит С

Профиль безопасности пегинтерферона альфа-2а при монотерапии или в комбинации с рибавирином у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ГС был сопоставим с таковым у пациентов с ГС. К другим нежелательным явлениям, возникающим у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ГС при комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/лактоацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, боль в горле и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия. Терапия пегинтерфероном альфа-2а ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось к исходному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Применение пегинтерферона альфа-2а не оказывало негативного влияния на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после её завершения. Данные о применении у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены (см. инструкцию по медицинскому применению для пегинтерферона альфа-2а).

Побочные реакции при комбинированной терапии препаратом Рибавирин-Астрафарм пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а у пациентов с вирусным гепатитом С

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи, эндокардит, наружный отит.

Со стороны крови: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, панцитопения, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы: саркоидоз, тиреоидит, анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Фогта-Коянаги-Харада.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет.

Со стороны метаболизма: анорексия, дегидратация.

Со стороны психики: депрессия, бессонница, изменение настроения, эмоциональные расстройства, тревожность, агрессивность, нервозность, снижение либидо, суицидальные мысли, галлюцинации, гнев, суицид, психические расстройства, мания, биполярные расстройства, идеи убийства.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость, периферическая нейропатия, кома, судороги, паралич лицевого нерва, церебральная ишемия.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия, кровоизлияние в сетчатку, оптическая нейропатия, отек диска зрительного нерва, поражение сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы, потеря зрения, серьезные случаи отслойки сетчатки.

Со стороны органов слуха: вертиго, боль в ухе, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, периферические отеки, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, наджелудочковая тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, приливы, артериальная гипотензия/гипертензия, кровоизлияние в головной мозг, васкулиты.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отек пазух, заложенность носа, ринит, боль в горле, свистящее дыхание, интерстициальный пневмонит (включая случаи со смертельным исходом), эмболия легочной артерии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, дисфагия, язвы слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, хейлит, гингивит, язва желудка, панкреатит, ишемический колит, язвенный колит, пигментация языка.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Со стороны кожи: алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи, сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, реакции фотосенсибилизации, ночная потливость, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в спине, артрит, мышечная слабость, боль в костях, боль в шее, боль в костно-мышечной системе, мышечные судороги, миозит, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция.

Общие расстройства: лихорадка, озноб, боль, астения, утомляемость, раздражительность, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда.

Лабораторные показатели: снижение массы тела.

Травмы и отравления: передозировка вещества.

Лабораторные показатели

В исследованиях применения рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а большинство случаев изменения лабораторных показателей корректировались путем изменения дозы. При комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а наблюдалось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), что приводило к снижению дозы или прекращению лечения.

Гемолиз является специфическим проявлением токсичности терапии рибавирином. Снижение уровня гемоглобина < 100 г/л наблюдалось у пациентов, получавших комбинированную терапию рибавирином в дозе 1000/1200 мг и пегинтерфероном альфа-2а в течение 48 недель, а также у пациентов, получавших комбинированную терапию рибавирином и интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении рибавирина 800 мг и пегинтерферона альфа-2а в течение 24 недель уровень гемоглобина снижался до < 100 г/л. В большинстве случаев снижение уровня гемоглобина регистрировалось в начале лечения и стабилизировалось одновременно с компенсаторным увеличением числа ретикулоцитов.

В большинстве случаев анемия, лейкопения и тромбоцитопения были легкой степени (I степень по ВОЗ). Были зарегистрированы изменения лабораторных показателей II степени по ВОЗ для гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. Умеренная (абсолютное количество нейтрофилов 0,749–0,5×10⁹/л) и тяжелая (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5×10⁹/л) нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших рибавирин в дозе 1000/1200 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а в течение 48 недель.

Повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциированное с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, получавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. При этом значения этих лабораторных показателей возвращались к исходному уровню в течение 4 недель после завершения лечения. Редко (у 2 из 755 пациентов) это ассоциировалось с клиническими проявлениями (острый подагрический приступ).

Лабораторные показатели при коинфекции ВИЧ-ГС. Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ГС возникают чаще, большинство из них корректируются изменением дозы и применением факторов роста. Необходимость в преждевременной отмене терапии возникает редко. Снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клеток/мм³ наблюдалось у пациентов, получавших монотерапию пегинтерфероном альфа-2а и комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а. Снижение тромбоцитов ниже 50 000 клеток/мм³ наблюдалось у пациентов при монотерапии пегинтерфероном альфа-2а и комбинированной терапии. У пациентов, получавших монотерапию пегинтерфероном альфа-2а, и у пациентов, получавших комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а, регистрировалась анемия (гемоглобин < 100 г/л).

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ТОВ «Астрафарм», Украина.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

08132, Киевская обл., Киево-Святошинский р-н, г. Вишневое, ул. Киевская, 6.