Ribavirina Astrafarm
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RIBAVIRINA-ASTRAFARM (RIBAVIRIN-ASTRAPHARM)
Composición:
Principio activo: ribavirina;
1 cápsula contiene 200 mg de ribavirina, calculado como sustancia al 100 %;
Excipientes: celulosa microcristalina, almidón de papa, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro;
Composición de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), indigocarmín azul (E 132), amarillo de quinoleína (E 104).
Forma farmacéutica. Cápsulas.
Características físicas y químicas principales: cápsulas duras de gelatina, tamaño 0, de forma cilíndrica con extremos semiesféricos: cuerpo de color blanco, tapa de color verde; contenido de la cápsula: polvo blanco o casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antivirales de acción directa. Nucleósidos y nucleótidos, excepto inhibidores de la transcriptasa inversa. Código ATC J05A B04.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
La ribavirina es un análogo sintético de nucleósidos activo in vitro frente a ciertos virus ARN y ADN. El mecanismo por el cual la ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b ejerce efecto sobre el virus de la hepatitis C es desconocido. La monoterapia con ribavirina en hepatitis C crónica no conduce a la eliminación del virus (ARN del virus de la hepatitis C) ni a la mejora del cuadro histológico hepático tras 6-12 meses de tratamiento ni durante los 6 meses siguientes de observación. Sin embargo, en estudios clínicos, la combinación de ribavirina con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b condujo a un aumento en la tasa de respuesta al tratamiento en comparación con la monoterapia con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b.
Farmacocinética.
La ribavirina se absorbe fácilmente tras la administración oral única (Tmax = 1,5 horas) y se distribuye rápidamente por todo el organismo. La fase de eliminación es bastante prolongada. Los períodos de semivida de absorción, distribución y eliminación de una dosis única son 0,05; 3,73 y 79 horas, respectivamente. La ribavirina se absorbe intensamente; solo aproximadamente el 10 % de la dosis marcada se excreta en las heces. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 45-65 %, lo que posiblemente se relaciona con el metabolismo de primer paso. Existe una relación lineal entre la dosis y el índice de biodisponibilidad (AUCtf) tras la administración de dosis únicas de ribavirina entre 200 mg y 1200 mg. El volumen de distribución es aproximadamente de 5000 L. La ribavirina no se une a las proteínas plasmáticas.
El transporte de la ribavirina por vía no plasmática se ha estudiado especialmente en detalle respecto a los eritrocitos; se ha demostrado que en general el transporte ocurre mediante un transportador equilibrante de nucleósidos de tipo es. Este tipo de transportador está presente en prácticamente todos los tipos celulares y puede ser un factor que determine el gran volumen de distribución de la ribavirina. La relación de concentración de ribavirina sangre total/plasma es aproximadamente de 60:1; el exceso de ribavirina en sangre total existe en forma de nucleótidos de ribavirina, aislados en los eritrocitos.
La ribavirina se metaboliza por dos vías: fosforilación reversible y transformación degradativa que incluye derribosilación e hidrólisis amídica, formando un metabolito carboxílico de triazol. Tanto la ribavirina como sus metabolitos —triazolcarboxamida y ácido triazolcarboxílico— se excretan por orina.
Se ha demostrado una alta variabilidad farmacocinética de la ribavirina tras su administración oral única tanto dentro de un mismo paciente como entre pacientes diferentes (la variabilidad de los valores del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y de la concentración máxima (Cmax) en un mismo paciente es aproximadamente del 30 %), lo que puede explicarse por el intenso metabolismo de primer paso y por el significativo transporte dentro y fuera del sistema circulatorio.
Tras la administración repetida, la ribavirina se acumula extensamente en el plasma; la relación entre los índices de biodisponibilidad (AUC12h) tras administración repetida y única es de 6. Tras la administración oral (600 mg dos veces al día), la concentración estacionaria de ribavirina en plasma se alcanza al final de la cuarta semana, siendo aproximadamente de 2,2 ng/ml. Tras la interrupción del tratamiento, el período de semieliminación fue de aproximadamente 298 horas, lo que posiblemente indica una eliminación lenta desde estructuras extraplasmáticas.
Capacidad de penetración en el semen. Se ha estudiado la capacidad de la ribavirina para penetrar en el semen. La concentración de ribavirina en el semen es aproximadamente dos veces mayor que en el suero sanguíneo. Sin embargo, la exposición sistémica a la ribavirina en la mujer tras contacto sexual con un hombre en tratamiento permanece extremadamente limitada en comparación con las concentraciones terapéuticas de ribavirina en plasma.
Efecto de la comida. La biodisponibilidad de una dosis oral única de ribavirina aumenta cuando se administra simultáneamente con una comida rica en grasas (tanto el AUCtf como la Cmax aumentan en un 70 %). Este aumento de biodisponibilidad posiblemente se deba a un tránsito más lento o a cambios en el pH. En un estudio clínico de eficacia, se recomendó a los pacientes tomar ribavirina con alimentos para alcanzar la máxima concentración plasmática.
Función renal. En pacientes con insuficiencia renal, la farmacocinética de la ribavirina tras una dosis única cambia (los valores de AUCtf y Cmax aumentan) en comparación con el control (CLcr > 90 ml/min). Este cambio se debe principalmente a la disminución del aclaramiento real en estos pacientes. Las concentraciones de ribavirina no experimentan cambios significativos durante la hemodiálisis.
Función hepática. La farmacocinética tras la administración de una dosis única de ribavirina en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh) es similar a la farmacocinética de la ribavirina en voluntarios sanos del grupo control.
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). No se ha realizado un análisis farmacocinético específico en pacientes ancianos. Sin embargo, en un estudio farmacocinético poblacional, la edad no fue uno de los factores principales que influyen en la cinética de la ribavirina; el factor principal es la función renal.
Análisis farmacocinético poblacional se realizó utilizando datos de estudios sobre niveles de concentración en suero (con muestreo periódico). El modelo de aclaramiento desarrollado mostró que las principales covariables son el peso corporal, el sexo, la edad y el nivel de creatinina en suero. En hombres, el aclaramiento fue aproximadamente un 20 % mayor que en mujeres. El aclaramiento aumentaba con el peso corporal y disminuía en pacientes a partir de los 40 años. Debido a la existencia de una variabilidad considerable no explicada por este modelo, el impacto de estas covariables sobre el aclaramiento de la ribavirina tiene una importancia clínica limitada.
Pediátricos
Ribavirina-Astrafarm en combinación con peginterferón alfa-2b
Las propiedades farmacocinéticas de la ribavirina y del peginterferón alfa-2b tras administración repetida se evaluaron durante un estudio clínico en niños con hepatitis C crónica. Según los cálculos, en niños que recibieron peginterferón alfa-2b a una dosis de 60 mcg/m² por semana, ajustada por superficie corporal, la acción sistémica transformada logarítmicamente durante el intervalo entre dosis superó en un 58 % (intervalo de confianza del 90 %: 141-177 %) el valor observado en adultos con una dosis de 1,5 mcg/kg por semana. En este estudio, la farmacocinética de la ribavirina (normalizada por dosis) no difirió de los datos obtenidos previamente en estudios de ribavirina en combinación con interferón alfa-2b, tanto en niños como en adultos.
Ribavirina-Astrafarm en combinación con interferón alfa-2b
La farmacocinética de la Ribavirina-Astrafarm y del interferón alfa-2b (normalizada por dosis) no difirió entre adultos y niños de 5 a 16 años de edad.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento del hepatitis crónica C (HCV) en combinación con otros medicamentos.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al ribavirina o a cualquiera de los excipientes.
- Enfermedades graves del corazón, incluyendo formas inestables e incontroladas, observadas durante los 6 meses previos al inicio del tratamiento.
- Enfermedades graves con desgaste severo.
- Insuficiencia renal crónica o aclaramiento de creatinina < 50 ml/min y/o estados que requieran hemodiálisis.
- Alteraciones graves de la función hepática (grado B o C según la clasificación de Child-Pugh) o cirrosis descompensada.
- La administración de peginterferón alfa-2b está contraindicada en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C/VIH con cirrosis hepática y función hepática > 6 puntos según la clasificación de Child-Pugh.
- Antecedentes o datos clínicos de trastornos psiquiátricos graves, especialmente depresión grave, ideas suicidas o intentos de suicidio en niños.
- Hepatitis autoinmune u otras enfermedades autoinmunes en la historia clínica (debido a la combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b).
- Hemoglobinopatías (por ejemplo, talasemia, anemia falciforme).
- Periodo de gestación. El tratamiento con el medicamento Ribavirina-Astrafarm solo puede iniciarse tras obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo inmediatamente antes del inicio del tratamiento.
- Periodo de lactancia.
- Hombres cuyas parejas estén embarazadas.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Se debe consultar el prospecto de los medicamentos que se utilizan en combinación con ribavirina.
Los estudios de interacción se realizaron únicamente con pacientes adultos.
Se han llevado a cabo estudios sobre la interacción de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a, interferón alfa-2b y antiácidos. Las concentraciones de ribavirina son comparables durante la monoterapia y en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2b.
Después de finalizar el tratamiento con Ribavirina-Astrafarm, el periodo de interacción potencial dura hasta 2 meses (5 periodos de semivida de ribavirina) debido al prolongado periodo de semivida.
Los resultados de estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos y de animales indican que el metabolismo de la ribavirina no está mediado por el sistema del citocromo P450. La ribavirina no inhibe las enzimas del sistema del citocromo P450. En estudios toxicológicos no se han obtenido datos que sugieran que la ribavirina sea un inductor de enzimas hepáticas. Por lo tanto, el potencial de interacciones relacionadas con el sistema de enzimas P450 es mínimo.
Medicamentos antiácidos. La biodisponibilidad de ribavirina en dosis de 600 mg se redujo con la administración simultánea de un antiácido que contiene una combinación de magnesio y aluminio o simeticona; el parámetro AUC disminuyó en un 14 %. Es posible que la reducción de biodisponibilidad en este estudio se debiera a un retraso en el transporte de ribavirina o a cambios en el pH. Se considera que esta interacción no tiene relevancia clínica.
Análogos nucleósidos. Se ha demostrado que in vitro la ribavirina inhibe la fosforilación de la zidovudina y la estavudina. El significado clínico de estos datos es desconocido. Sin embargo, estos datos sugieren la posibilidad de que la administración simultánea de Ribavirina-Astrafarm con zidovudina o estavudina pueda provocar un aumento de la viremia por VIH en plasma. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso del nivel de ARN del virus de la inmunodeficiencia humana en plasma sanguíneo en pacientes que reciban tratamiento simultáneo con Ribavirina-Astrafarm y cualquiera de estos dos medicamentos: zidovudina y/o estavudina. Si aumenta el nivel de ARN del virus de la inmunodeficiencia humana, debe reconsiderarse la administración simultánea de Ribavirina-Astrafarm con inhibidores de la transcriptasa inversa.
Didanosina. No se recomienda la administración simultánea de ribavirina y didanosina. La exposición a la didanosina o a su metabolito activo (dideoxiadenosina 5’-trifosfato) in vitro aumenta con la administración simultánea de didanosina y ribavirina. La combinación de estos medicamentos puede provocar insuficiencia hepática con desenlace letal, neuropatía periférica, pancreatitis y hiperlactatemia sintomática o acidosis láctica.
Azatioprina. Al inhibir la inosinomonofosfato deshidrogenasa, la ribavirina puede afectar el metabolismo de la azatioprina, lo que podría provocar la acumulación de 6-metiltiopurina monofosfato, asociada con mielotoxicidad en pacientes que reciben azatioprina. Se debe evitar la administración simultánea de Ribavirina-Astrafarm y peginterferón alfa-2a con azatioprina. En casos individuales, cuando el beneficio de la administración simultánea de ribavirina y azatioprina supere el riesgo potencial, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los parámetros hematológicos para detectar mielotoxicidad, y en caso de presentarse, debe suspenderse el tratamiento con estos medicamentos.
Pacientes con coinfección VIH-VHC. No se observaron signos claros de interacción en pacientes con coinfección VIH-VHC que completaron un subestudio farmacocinético de 12 semanas para evaluar el efecto de la ribavirina sobre la fosforilación intracelular de ciertos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (lamivudina y zidovudina o estavudina). Sin embargo, debido a la alta variabilidad, los intervalos de confianza fueron bastante amplios. La administración concomitante de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa no influyó en la exposición a ribavirina en plasma sanguíneo.
Se ha observado un empeoramiento de la anemia asociada al tratamiento con ribavirina cuando se administra simultáneamente con zidovudina en el régimen terapéutico de la infección por VIH, aunque el mecanismo exacto de este fenómeno es desconocido. No se recomienda la administración simultánea de ribavirina y zidovudina debido al mayor riesgo de anemia. En caso de desarrollarse anemia durante la administración simultánea de ribavirina y zidovudina, debe considerarse la sustitución de la zidovudina en el régimen antirretroviral combinado. Esto es especialmente importante en pacientes con antecedentes de anemia inducida por zidovudina.
Características de uso.
No se debe utilizar el medicamento Ribavirina-Astrafarm como monoterapia.
Terapia combinada con ribavirina e interferón pegilado alfa
Se han notificado varias reacciones adversas graves asociadas con la terapia combinada de ribavirina e interferón pegilado alfa, que incluyen:
- efectos graves sobre el sistema nervioso central (como depresión, ideas suicidas e intentos de suicidio, comportamiento agresivo);
- trastornos graves de la vista;
- trastornos dentales y periodontales;
- supresión del crecimiento en niños, que puede ser reversible en algunos pacientes.
Antes de iniciar el tratamiento, se debe consultar la instrucción de uso médico del interferón pegilado alfa para conocer las recomendaciones sobre el monitoreo y manejo terapéutico de estas reacciones adversas.
Riesgo de efecto teratogénico (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Antes de iniciar el tratamiento con ribavirina, el médico debe informar completamente a los pacientes sobre el efecto teratogénico de la ribavirina, la necesidad de utilizar un método anticonceptivo confiable y duradero, la posibilidad de fallo de los métodos anticonceptivos y las posibles consecuencias de un embarazo durante el tratamiento con ribavirina. Para el monitoreo de laboratorio del embarazo, véase «Indicadores de laboratorio» en esta sección de la instrucción.
Cancerogenicidad. En algunos estudios de genotoxicidad in vivo e in vitro, se ha demostrado que la ribavirina tiene actividad mutagénica. No puede descartarse el potencial cancerogénico de la ribavirina.
Diálisis y sistema cardiovascular. Se ha registrado una disminución del nivel de hemoglobina a < 100 g/l en no más del 15 % de los pacientes tratados durante 48 semanas con ribavirina en dosis de 1000/1200 mg en combinación con interferón pegilado alfa-2a, y en no más del 19 % de los pacientes en combinación con interferón alfa-2a. En pacientes tratados durante 24 semanas con ribavirina 800 mg e interferón pegilado alfa-2a, el nivel de hemoglobina disminuyó a < 100 g/l. El riesgo de anemia es mayor en mujeres. Aunque la ribavirina no actúa directamente sobre el sistema cardiovascular, la anemia asociada con su uso puede agravar la función cardíaca y/o provocar la exacerbación de la enfermedad isquémica del corazón. Por lo tanto, el medicamento Ribavirina-Astrafarm debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades cardíacas. El estado cardíaco debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y debe realizarse un monitoreo clínico durante la terapia. Si empeora la función cardíaca, el tratamiento con ribavirina debe interrumpirse. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o arritmias en la historia clínica o actuales deben vigilarse cuidadosamente. Se recomienda realizar un electrocardiograma antes y durante el tratamiento en pacientes con enfermedades cardíacas. Las arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) generalmente responden al tratamiento estándar, aunque puede ser necesario interrumpir el tratamiento.
Existen datos sobre la aparición de pancitopenia y supresión de la médula ósea entre las 3 y 7 semanas posteriores al uso concomitante de ribavirina, interferón pegilado y azatioprina. Estos signos de mielotoxicidad fueron reversibles dentro de las 4-6 semanas posteriores a la suspensión del tratamiento antiviral para la hepatitis C y la azatioprina simultáneamente administrada, y no se repitieron tras continuar el tratamiento por separado con cada uno de los medicamentos.
La terapia combinada con Ribavirina-Astrafarm e interferón pegilado alfa-2a en casos de hepatitis C crónica, cuando el tratamiento previo no fue efectivo, no ha sido suficientemente estudiada en pacientes cuyo tratamiento previo se interrumpió por efectos adversos hematológicos. Al decidir sobre un tratamiento repetido, el médico debe evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos.
Reacciones de hipersensibilidad inmediata. En caso de desarrollar una reacción aguda de hipersensibilidad (como urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia), se debe suspender inmediatamente el medicamento Ribavirina-Astrafarm y administrar el tratamiento adecuado. Las erupciones cutáneas leves no requieren suspensión del tratamiento.
Función hepática. Si se desarrolla descompensación de la función hepática durante el tratamiento con Ribavirina-Astrafarm en combinación con otros medicamentos, se debe interrumpir la terapia. Si hay un aumento progresivo y clínicamente significativo de los niveles de ALT, a pesar de la reducción de la dosis, o si hay un aumento simultáneo del nivel de bilirrubina directa, el tratamiento debe suspenderse.
Alteraciones de la función renal. La farmacocinética de la ribavirina cambia en pacientes con alteración de la función renal debido a la disminución del aclaramiento de ribavirina. Por lo tanto, antes de administrar Ribavirina-Astrafarm se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes, preferiblemente mediante el cálculo del aclaramiento de creatinina. Se ha observado un aumento significativo de la concentración plasmática de ribavirina en pacientes con niveles séricos de creatinina > 20 mg/l o aclaramiento de creatinina < 50 ml/min. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis de Ribavirina-Astrafarm en estos pacientes.
El nivel de hemoglobina debe controlarse cuidadosamente durante el tratamiento y se deben tomar medidas correctivas si es necesario durante todo el período de tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Pacientes trasplantados. La seguridad y eficacia del esquema combinado de interferón pegilado alfa-2a más ribavirina no han sido establecidas en pacientes trasplantados de hígado u otros órganos. Con el uso de interferón pegilado alfa-2a como monoterapia o en combinación con Ribavirina-Astrafarm, se han notificado casos de rechazo del injerto hepático y renal.
Coinfección VIH-virus de la hepatitis C (VHC). Se debe consultar la instrucción de uso médico de los medicamentos antivirales que pueden administrarse simultáneamente durante el tratamiento de la hepatitis C crónica, con el fin de conocer la estrategia terapéutica para los efectos tóxicos característicos de cada fármaco, así como la posible toxicidad cruzada con ribavirina y otros medicamentos. En el estudio NR15961, en pacientes que recibieron tratamiento simultáneo con estavudina e interferón con o sin ribavirina, la frecuencia de pancreatitis y/o acidosis láctica fue del 3 %.
En pacientes con hepatitis C crónica y coinfección VIH que reciben terapia antirretroviral altamente activa, puede haber un mayor riesgo de efectos adversos graves (acidosis láctica, neuropatía periférica, pancreatitis).
En pacientes con coinfección VIH-VHC y cirrosis avanzada que reciben terapia antirretroviral altamente activa, puede haber un mayor riesgo de descompensación hepática y, posiblemente, un resultado fatal con la combinación de Ribavirina-Astrafarm e interferones. Los factores iniciales en pacientes con coinfección VIH-VHC y cirrosis que pueden asociarse con descompensación hepática incluyen: aumento del nivel sérico de bilirrubina, disminución del nivel de hemoglobina, aumento de la fosfatasa alcalina o disminución del recuento de plaquetas, y tratamiento con didanosina. Por lo tanto, se debe tener precaución al decidir sobre el uso simultáneo de interferón pegilado alfa-2a, Ribavirina-Astrafarm y terapia antirretroviral altamente activa.
No se recomienda el tratamiento simultáneo con ribavirina y zidovudina debido al mayor riesgo de anemia.
Durante el tratamiento de pacientes coinfectados, es necesario un monitoreo cuidadoso para detectar síntomas de descompensación hepática (incluyendo ascitis, encefalopatía, hemorragia de várices, alteraciones de la función sintética hepática; por ejemplo, un puntaje Child-Pugh ≥ 7). El puntaje Child-Pugh no siempre refleja con precisión la presencia de descompensación hepática y puede verse afectado por factores como la hiperbilirrubinemia indirecta o la hipoalbúminemia debida a la terapia medicamentosa. Si se desarrolla descompensación hepática, el tratamiento con Ribavirina-Astrafarm en combinación con otros medicamentos debe suspenderse inmediatamente.
No se recomienda la administración simultánea de Ribavirina-Astrafarm y didanosina debido al riesgo de toxicidad mitocondrial. Se debe evitar el uso simultáneo de Ribavirina-Astrafarm y estavudina con el fin de reducir el riesgo de toxicidad mitocondrial cruzada.
Indicadores de laboratorio. Antes de iniciar el tratamiento, deben realizarse exámenes hematológicos y bioquímicos estándar (hemograma completo con recuento de elementos formados, conteo de plaquetas, análisis de electrolitos, nivel de glucosa, concentración sérica de creatinina, pruebas funcionales hepáticas, nivel de ácido úrico). Los valores recomendados de laboratorio antes de iniciar el tratamiento con Ribavirina-Astrafarm son: hemoglobina: ≥ 120 g/l (en mujeres); ≥ 130 g/l (en hombres).
No hay suficientes datos sobre la eficacia y seguridad del tratamiento combinado en pacientes con coinfección VIH-VHC y recuento de linfocitos CD4+ < 200 células/µl. Se debe tener precaución al prescribir tratamiento combinado a pacientes con recuento bajo de linfocitos CD4+.
Los indicadores de laboratorio deben evaluarse en la semana 2 y 4 del tratamiento y periódicamente después, según sea necesario.
El nivel de ácido úrico puede aumentar durante el tratamiento con Ribavirina-Astrafarm debido al hemolisis. Por lo tanto, en pacientes con predisposición, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del nivel de ácido úrico para detectar el desarrollo de gota.
Eliminación de medicamento no utilizado o caducado. La entrada del medicamento al medio ambiente debe minimizarse. No se debe desechar el medicamento en aguas residuales ni en residuos domésticos. Para su eliminación, debe utilizarse el llamado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
No se debe utilizar el medicamento Ribavirina-Astrafarm durante el embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»). Se deben tomar todas las medidas posibles para evitar el embarazo en mujeres. El tratamiento con Ribavirina-Astrafarm solo puede iniciarse tras obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo inmediatamente antes del inicio del tratamiento. Cualquier método anticonceptivo puede fallar, por lo que es muy importante que las mujeres en edad reproductiva y sus parejas sexuales utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 4 meses después de finalizarlo; durante el tratamiento se deben realizar pruebas mensuales estándar de embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento o dentro de los 4 meses posteriores a su finalización, se debe informar a la paciente sobre el riesgo significativo de efecto teratogénico sobre el feto debido al uso de ribavirina.
Se debe hacer todo lo posible para evitar el embarazo en las parejas femeninas de hombres que reciben Ribavirina-Astrafarm. La ribavirina se acumula intracelularmente y se elimina del organismo muy lentamente. No se sabe si la ribavirina presente en el semen ejerce un efecto teratogénico sobre la fecundación del óvulo. Se debe informar a los pacientes hombres y sus parejas en edad reproductiva sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ribavirina y durante 7 meses después de su finalización. Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo. Los hombres deben usar preservativo para minimizar la transmisión de ribavirina a parejas embarazadas.
Lactancia. No se sabe si la ribavirina pasa a la leche materna. Debido a las posibles reacciones adversas en lactantes amamantados, antes de iniciar el tratamiento debe suspenderse la lactancia.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.
El medicamento Ribavirina-Astrafarm no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos de motor u operar maquinaria. Sin embargo, cuando se utiliza en combinación con interferón pegilado alfa-2a o interferón alfa-2a, puede haber cierto efecto. Para más información, véase la instrucción de uso médico de los medicamentos que se administran en combinación con ribavirina.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el manejo de la hepatitis crónica C. El medicamento Ribavirina-Astrafarm debe tomarse 2 veces al día (por la mañana y por la noche) con las comidas. Debido al potencial teratogénico de la ribavirina, no se deben partir las cápsulas.
La ribavirina debe administrarse en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a. La dosis exacta y la duración del tratamiento dependerán del interferón utilizado.
Para obtener información adicional sobre la dosificación y la duración del tratamiento, consultar las instrucciones de uso médico del peginterferón alfa-2a o del interferón alfa-2a cuando la ribavirina se utiliza en combinación con uno de estos medicamentos.
Tratamiento en combinación con peginterferón alfa-2a.
Las dosis recomendadas del medicamento en combinación con peginterferón alfa-2a, solución inyectable, dependen del peso corporal del paciente y del genotipo del virus.
La duración del tratamiento combinado con ribavirina y peginterferón alfa-2a depende del genotipo del virus. En pacientes con genotipo 1 del VHC, en los que se detecta ARN del VHC a las 4 semanas de tratamiento independientemente del nivel de carga viral antes del tratamiento, la duración del tratamiento deberá ser de 48 semanas.
Una duración del tratamiento de 24 semanas puede considerarse en pacientes:
- con genotipo 1 y carga viral inicial baja (≤ 800 000 UI/ml);
- con genotipo 4, en los que a la semana 4 el resultado de la detección del ARN del VHC es negativo y permanece negativo a la semana 24.
En general, una duración del tratamiento de 24 semanas puede asociarse con un mayor riesgo de recidiva en comparación con una duración de 48 semanas. En estos pacientes, al decidir sobre la duración del tratamiento, se debe considerar la tolerabilidad de la terapia combinada y otros factores pronósticos adicionales, como el grado de fibrosis. Debe tenerse aún mayor precaución al considerar la reducción de la duración del tratamiento en pacientes con genotipo 1 y carga viral inicial alta (> 800 000 UI/ml), en los que a las 4 semanas de tratamiento el resultado de la detección del ARN del VHC es negativo y permanece negativo a las 24 semanas, ya que los datos limitados indican que acortar la duración del tratamiento podría afectar negativamente la sostenibilidad de la respuesta virológica.
En pacientes con genotipo 2 o 3 del VHC, en los que se detecta ARN del VHC a las 4 semanas de tratamiento independientemente de la carga viral inicial, la duración del tratamiento deberá ser de 24 semanas. Es posible considerar una reducción del tratamiento a 16 semanas en grupos específicos de pacientes con genotipo 2 o 3 y carga viral inicial baja (≤ 800 000 UI/ml), en los que a las 4 semanas de tratamiento el resultado de la detección del VHC es negativo y permanece negativo a las 16 semanas. En general, con un régimen de 16 semanas, la probabilidad de respuesta al tratamiento puede ser menor y el riesgo de recidiva mayor que con un tratamiento de 24 semanas. En estos pacientes, al decidir sobre la duración del tratamiento que se aparta del régimen estándar de 24 semanas, se debe considerar la tolerabilidad de la terapia combinada y otros factores pronósticos adicionales, como el grado de fibrosis. Debe tenerse aún mayor precaución al considerar la reducción de la duración del tratamiento en pacientes con genotipo 2 o 3 y carga viral inicial alta (> 800 000 UI/ml), en los que a las 4 semanas de tratamiento el resultado de la detección del VHC es negativo, ya que acortar la duración del tratamiento podría afectar muy negativamente la sostenibilidad de la respuesta virológica.
Los datos clínicos en pacientes con genotipo 5 y 6 son limitados; se recomienda un tratamiento combinado con ribavirina (1000-1200 mg) durante 48 semanas.
Régimen de dosificación del medicamento en el tratamiento combinado con peginterferón alfa-2a para pacientes con VHC
Tabla 1
| Genotipo |
Dosis diaria del medicamento |
Duración del tratamiento |
Cantidad de cápsulas de 200 mg |
| Genotipo 1, carga viral baja con RVR* |
<75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg |
24 semanas o 48 semanas |
5 (2 por la mañana; 3 por la noche) 6 (3 por la mañana; 3 por la noche) |
| Genotipo 1, carga viral alta con RVR* |
<75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg |
48 semanas |
5 (2 por la mañana; 3 por la noche) 6 (3 por la mañana; 3 por la noche) |
| Genotipo 4 con RVR* |
<75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg |
24 semanas o 48 semanas |
5 (2 por la mañana; 3 por la noche) 6 (3 por la mañana; 3 por la noche) |
| Genotipo 1 o 4 sin RVR* |
<75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg |
48 semanas |
5 (2 por la mañana; 3 por la noche) 6 (3 por la mañana; 3 por la noche) |
| Genotipo 2 o 3, carga viral baja con RVR** |
800 mg (a) |
16 semanas (a) o 24 semanas |
4 (2 por la mañana; 2 por la noche) |
| Genotipo 2 o 3, carga viral alta con RVR** |
800 mg |
24 semanas |
4 (2 por la mañana; 2 por la noche) |
| Genotipo 2 o 3, sin RVR |
800 mg |
24 semanas |
4 (2 por la mañana; 2 por la noche) |
* Respuesta viral rápida (RVR): ausencia de ARN del VHC en la determinación a las 4 semanas y a las 24 semanas de tratamiento.
** Respuesta viral rápida (RVR): ARN del VHC negativo en la determinación a las 4 semanas.
Carga viral baja: ≤ 800.000 UI/ml.
Carga viral alta: >800.000 UI/ml.
a Actualmente no se sabe si una dosis más alta de ribavirina (por ejemplo, 1000/1200 mg/día según el peso corporal) proporciona una mayor frecuencia de respuesta virológica sostenida en comparación con la dosis de 800 mg/día, cuando se acorta la duración del tratamiento a 16 semanas.
El efecto clínico definitivo de acortar el curso inicial de tratamiento a 16 semanas en lugar de 24 semanas es desconocido, teniendo en cuenta la necesidad de tratamiento repetido en pacientes que no respondieron al tratamiento y en pacientes con recaída.
Hepatitis C crónica – tratamiento de pacientes previamente tratados
La dosis recomendada del medicamento en combinación con peginterferón alfa-2a 180 µg una vez por semana es de 1000 mg/día si el peso corporal es < 75 kg y de 1200 mg/día si el peso corporal es ≥ 75 kg, independientemente del genotipo.
Si se detecta el virus en la semana 12 del tratamiento, la terapia debe interrumpirse. La duración total recomendada del tratamiento es de 48 semanas. En el caso de tomar la decisión de tratar a pacientes con genotipo 1 que no respondieron al tratamiento previo con peginterferón y ribavirina, se recomienda una duración total de la terapia de 72 semanas.
Coinfección VIH-VHC
La dosis recomendada del medicamento en combinación con peginterferón alfa-2a 180 µg una vez por semana durante 48 semanas es: para pacientes con genotipo 1 del VHC y peso corporal < 75 kg: 1000 mg/día; para pacientes con genotipo 1 del VHC y peso corporal ≥ 75 kg: 1200 mg/día; para pacientes infectados con otros genotipos del VHC: 800 mg/día. La duración del tratamiento inferior a 48 semanas no ha sido adecuadamente estudiada.
Pronóstico de respuesta y falta de respuesta en pacientes que no han recibido tratamiento previo
La determinación de la respuesta virológica temprana (reducción de la carga viral por debajo del umbral de detección del ARN del VHC o una reducción de al menos 2 log) en la semana 12 del tratamiento puede predecir el logro de una respuesta virológica sostenida (tabla 2).
Valor predictivo de la respuesta virológica en la semana 12 del tratamiento combinado con el medicamento y peginterferón en el régimen recomendado
Tabla 2
| Genotipo |
Negativo |
Positivo |
||||
| Ausencia de respuesta en la semana 12 |
Ausencia de respuesta sostenida |
Valor predictivo |
Respuesta en la semana 12 |
Respuesta sostenida |
Valor predictivo |
|
| Genotipo 1 (n=569) |
102 |
97 |
95 % (97/102) |
467 |
271 |
58 % (271/467) |
| Genotipo 2 y 3 (n=96) |
3 |
3 |
100% (3/3) |
93 |
81 |
87% (81/93) |
Un valor pronóstico negativo similar se observó en pacientes con coinfección VIH-VHC que recibieron peginterferón alfa-2a como monoterapia o en combinación con ribavirina (100 % (130/130) o 98 % (83/85), respectivamente). Los valores pronósticos positivos del 45 % (50/110) y del 70 % (59/84) se observaron en pacientes infectados con VHC genotipo 1 y 2/3 con infección concomitante por VIH, que recibieron tratamiento combinado.
Pronóstico de respuesta y ausencia de respuesta en pacientes previamente tratados
En pacientes que no respondieron al tratamiento, durante un tratamiento repetido de 48 o 72 semanas, se demostró que la supresión viral en la semana 12 (carga de ARN VHC indetectable, es decir, < 50 UI/ml) es un criterio pronóstico para alcanzar una respuesta virológica sostenida. La probabilidad de no alcanzar una respuesta virológica sostenida con una duración del tratamiento de 48 o 72 semanas, en caso de ausencia de supresión viral en la semana 12, fue del 96 % (363 de 380) y del 96 % (324 de 339), respectivamente. La probabilidad de alcanzar una respuesta virológica sostenida con una duración del tratamiento de 48 o 72 semanas, en caso de supresión viral en la semana 12, fue del 35 % (20 de 57) y del 57 % (57 de 100), respectivamente.
Tratamiento combinado con interferón alfa-2a.
La dosis recomendada del medicamento en combinación con la solución inyectable de interferón alfa-2a depende del peso corporal del paciente (tabla 3).
La duración del tratamiento combinado debe ser de al menos 6 meses. La duración del tratamiento combinado en pacientes con genotipo 1 del VHC debe ser de 48 semanas. En pacientes infectados con otros genotipos del VHC, la decisión sobre la prolongación del tratamiento hasta 48 semanas debe basarse en otros factores pronósticos (alta carga viral inicial, sexo masculino, edad ≥ 40 años, fibrosis avanzada).
Esquema posológico del medicamento en tratamiento combinado con interferón alfa-2a
Tabla 3
| Masa corporal |
Dosis diaria del medicamento |
Duración del tratamiento |
Cantidad de cápsulas de 200 mg |
| <75 kg |
1000 mg |
24 o 48 semanas |
5 (2 por la mañana, 3 por la noche) |
| ≥ 75 kg |
1200 mg |
24 o 48 semanas |
6 (3 por la mañana, 3 por la noche) |
Ajuste de dosis en relación con reacciones adversas
Para obtener información adicional sobre el ajuste de dosis y la interrupción del tratamiento con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, consulte las instrucciones de uso médico cuando se administre Ribavirina-Astrafarm en combinación con uno de estos medicamentos.
Si durante el tratamiento combinado con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a se presentan reacciones adversas graves o empeoran los parámetros de laboratorio, será necesario ajustar la dosis hasta la desaparición completa de las reacciones adversas. Las recomendaciones para el ajuste de dosis se han elaborado basándose en los resultados de estudios clínicos (tabla 4).
Si aparecen signos de intolerancia tras el ajuste de la dosis, se deberá considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con ribavirina o con ribavirina y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a.
Tabla 4
Recomendaciones para el ajuste de dosis ante la aparición de anemia relacionada con el tratamiento
| Indicadores de laboratorio |
Reducir solo la dosis del medicamento a 600 mg por día, si* |
Interrumpir el uso del medicamento, si** |
| Hemoglobina en pacientes sin antecedentes de enfermedades cardíacas |
< 100 g/l |
< 85 g/l |
| Hemoglobina en pacientes con enfermedades cardíacas estables en anamnesis |
Disminución de hemoglobina > 20 g/l durante cualquier período de 4 semanas durante el tratamiento (reducción prolongada de la dosis) |
< 120 g/l, a pesar del uso de la dosis reducida durante 4 semanas |
* 1 cápsula (200 mg) por la mañana y 2 cápsulas (200 mg) por la noche (dosis total 600 mg).
** Tras la desaparición de las reacciones adversas, el tratamiento puede reiniciarse a una dosis de 600 mg al día, que posteriormente puede aumentarse hasta 800 mg al día según decisión del médico. No se recomienda un aumento adicional de la dosis.
Grupos especiales de pacientes
Uso en caso de alteración de la función renal. El uso de ribavirina según el esquema recomendado (según el peso corporal) en pacientes con alteración de la función renal se ha asociado con un aumento significativo de la concentración del fármaco en plasma. No existen suficientes datos sobre la seguridad, eficacia y farmacocinética de la ribavirina para realizar ajustes de dosis en pacientes con niveles de creatinina en suero superiores a 2 mg/dl o con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, ya estén o no en hemodiálisis (véase la sección «Farmacocinética»). Por lo tanto, Ribavirina-Astrafarm solo debe utilizarse en esta categoría de pacientes si es absolutamente necesario. El tratamiento debe iniciarse (o continuarse en caso de que se desarrolle insuficiencia renal durante el tratamiento) con especial precaución. Es necesario un monitoreo cuidadoso del nivel de hemoglobina y su ajuste si es necesario durante todo el período de tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).
Uso en caso de alteración de la función hepática. La función hepática no influye en la farmacocinética de la ribavirina (véase la sección «Farmacocinética»), por lo que no se requiere ajuste de la dosis de Ribavirina-Astrafarm en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de peginterferón alfa-2a e interferón alfa-2a está contraindicado en pacientes con cirrosis descompensada y otras formas graves de alteración de la función hepática.
Uso en pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años). No se ha observado un efecto significativo de la edad sobre la farmacocinética de la ribavirina. Sin embargo, al igual que en pacientes más jóvenes, antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse la función renal.
Uso en niños (menores de 18 años). Debido a la insuficiencia de datos sobre la seguridad y eficacia del uso de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a e interferón alfa-2a, no se recomienda el tratamiento con este medicamento en niños. Los datos sobre la seguridad y eficacia del uso de Ribavirina-Astrafarm en combinación con peginterferón alfa-2a en niños a partir de 6 años de edad son limitados.
Niños.
El uso de Ribavirina-Astrafarm en niños requiere una evaluación individual del balance beneficio-riesgo en cada caso (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).
Sobredosis.
El nivel máximo conocido de sobredosis con ribavirina durante estudios clínicos fue de 10 g (50 cápsulas de 200 mg) junto con 39 millones de UI de interferón alfa-2b en forma de solución inyectable (13 inyecciones subcutáneas de 3 millones de UI). Un paciente ingirió esta cantidad con intención suicida durante un día. El paciente fue observado durante 2 días en una unidad de terapia intensiva, sin que se registraran reacciones adversas relacionadas con la sobredosis.
Debido al amplio volumen de distribución, la ribavirina no se elimina significativamente mediante hemodiálisis.
Tratamiento: suspensión del fármaco y tratamiento sintomático.
Reacciones adversas
Un perfil de seguridad característico de ribavirina es la anemia hemolítica, que se produce durante las primeras semanas de tratamiento. La anemia hemolítica asociada al uso de ribavirina puede provocar un deterioro de la función cardíaca y/o empeoramiento de una patología cardíaca preexistente. En algunos pacientes también se observó un aumento de los niveles de ácido úrico y bilirrubina indirecta, asociados con la hemólisis.
Uso de ribavirina en combinación con antivirales directos (DAAs)
Sobre la base del análisis de los datos de seguridad obtenidos en estudios clínicos en adultos con antivirales directos (DAAs) en combinación con ribavirina, las reacciones adversas más frecuentes atribuidas a ribavirina fueron anemia, náuseas, vómitos, astenia, fatiga, insomnio, tos, disnea, prurito cutáneo y erupción. Excepto la anemia, la mayoría de estas reacciones adversas no fueron graves y desaparecieron sin necesidad de interrumpir el tratamiento.
Las reacciones adversas descritas en esta sección se observaron en estudios clínicos y/o se obtuvieron de notificaciones espontáneas, principalmente durante el uso de ribavirina en combinación con interferón alfa-2a o peginterferón alfa-2a.
Las reacciones adversas en pacientes que recibieron ribavirina en combinación con interferón alfa-2a fueron en general similares a las observadas con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a.
Véase también el prospecto de los medicamentos con los que ribavirina se utiliza en combinación.
Hepatitis C crónica
Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento combinado con ribavirina y peginterferón alfa-2a a una dosis de 180 mcg fueron generalmente leves o moderadas y no requirieron ajuste de dosis ni suspensión del tratamiento.
Hepatitis C crónica en pacientes que no respondieron al tratamiento previo
En general, el perfil de seguridad de Ribavirina-Astrafarm en combinación con peginterferón alfa-2a en pacientes que no respondieron al tratamiento previo fue comparable al observado en pacientes que no habían recibido tratamiento previo. En un estudio clínico que incluyó un tratamiento de 48 o 72 semanas en pacientes que no respondieron al tratamiento previo con peginterferón alfa-2b/ribavirina, las alteraciones de laboratorio o eventos adversos llevaron a la suspensión de peginterferón alfa-2a y ribavirina en un 6 % y 7 % respectivamente con una duración de tratamiento de 48 semanas, y en un 12 % y 13 % respectivamente con una duración de 72 semanas. De forma similar, en pacientes con cirrosis o en transición a cirrosis, la frecuencia de suspensión del tratamiento con peginterferón alfa-2a y ribavirina fue mayor en el grupo que recibió tratamiento durante 72 semanas que en el grupo que lo recibió durante 48 semanas. El estudio no incluyó pacientes a quienes se había interrumpido el tratamiento previo (peginterferón alfa-2b/ribavirina) debido a toxicidad hematológica.
En otro estudio clínico, pacientes que no respondieron al tratamiento previo, con fibrosis avanzada o cirrosis (3-6 puntos en la escala de Ishak) y un recuento inicial de plaquetas ≤ 50.000/mm³, recibieron un tratamiento de 48 semanas. Entre los trastornos hematológicos observados durante las primeras 20 semanas del estudio se incluyeron anemia (nivel de hemoglobina < 100 g/l), neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 750/mm³) y trombocitopenia (recuento de plaquetas < 50.000/mm³).
Coinfección VIH-hepatitis C crónica
El perfil de seguridad del peginterferón alfa-2a en monoterapia o en combinación con ribavirina en pacientes con coinfección VIH-VHC fue comparable al observado en pacientes con VHC. Otros eventos adversos que se presentaron en pacientes con coinfección VIH-VHC durante el tratamiento combinado con peginterferón alfa-2a y ribavirina incluyen: hiperlactacidemia/lactacidosis, gripe, neumonía, labilidad emocional, apatía, dolor faringolaringeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. El tratamiento con peginterferón alfa-2a se asoció con una disminución del recuento absoluto de linfocitos CD4+ durante las primeras 4 semanas de tratamiento, sin cambio en su porcentaje. El recuento de CD4+ volvió a los niveles basales tras la reducción de dosis o la suspensión del tratamiento. La administración de peginterferón alfa-2a no tuvo un impacto negativo sobre la carga viral del VIH durante el tratamiento ni durante el período de seguimiento tras la finalización del mismo. Los datos sobre el uso en pacientes con recuento de linfocitos CD4+ inferior a 200 células/mm³ son limitados (véase el prospecto del peginterferón alfa-2a).
Reacciones adversas durante la terapia combinada con Ribavirina-Astrafarm y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a en pacientes con hepatitis C viral
Infecciones e infestaciones: infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquitis, candidiasis oral, herpes simple, infecciones de las vías respiratorias inferiores, neumonía, infecciones del tracto urinario, infecciones cutáneas, endocarditis, otitis externa.
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: anemia, neutropenia, trombocitopenia, linfadenopatía, pancitopenia, anemia aplásica, aplasia eritroide pura.
Trastornos del sistema inmunitario: sarcoidosis, tiroiditis, anafilaxia, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica idiopática o trombótica, rechazo del trasplante hepático y renal, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada.
Trastornos del sistema endocrino: hipotiroidismo, hipertiroidismo, diabetes mellitus.
Trastornos del metabolismo y nutrición: anorexia, deshidratación.
Trastornos psiquiátricos: depresión, insomnio, cambios de humor, alteraciones del estado de ánimo, ansiedad, agresividad, nerviosismo, disminución del libido, ideas suicidas, alucinaciones, ira, suicidio, trastornos psíquicos, manía, trastornos bipolares, ideas homicidas.
Trastornos del sistema nervioso: cefalea, vértigo, alteración de la concentración, alteración de la memoria, síncope, debilidad, migraña, hipestesia, hiperestesia, parastesia, temblor, alteración del gusto, pesadillas, somnolencia, neuropatía periférica, coma, convulsiones, parálisis del nervio facial, isquemia cerebral.
Trastornos visuales: alteración de la visión, dolor ocular, inflamación ocular, xeroftalmia, hemorragia retiniana, neuropatía óptica, edema del disco óptico, lesión vascular de la retina, retinopatía, úlcera corneal, pérdida de la visión, casos graves de desprendimiento de retina.
Trastornos del oído y del laberinto: vértigo, dolor de oído, tinnitus, pérdida de audición.
Trastornos cardíacos: taquicardia, palpitaciones, edemas periféricos, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho, taquicardia supraventricular, arritmia, fibrilación auricular, pericarditis, sofocos, hipotensión/hipertensión arterial, hemorragia intracraneal, vasculitis.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea (falta de aire), tos, disnea con esfuerzo físico, epistaxis, rinitis faringea, edema de senos paranasales, congestión nasal, rinitis, dolor de garganta, sibilancias, neumonitis intersticial (incluyendo casos con desenlace fatal), embolia pulmonar.
Trastornos gastrointestinales: diarrea, náuseas, dolor abdominal, vómitos, dispepsia, disfagia, úlceras en la mucosa oral, sangrado de encías, glossitis, estomatitis, flatulencia, estreñimiento, sequedad de la mucosa oral, hemorragia gastrointestinal, queilitis, gingivitis, úlcera péptica, pancreatitis, colitis isquémica, colitis ulcerosa, pigmentación de la lengua.
Trastornos hepatobiliares: alteración de la función hepática, insuficiencia hepática, colangitis, esteatosis hepática.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, dermatitis, prurito, sequedad de la piel, erupciones cutáneas, sudoración excesiva, psoriasis, urticaria, eccema, reacciones cutáneas, reacciones de fotosensibilización, sudoración nocturna, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: mialgia, artralgia, dolor de espalda, artritis, debilidad muscular, dolor óseo, dolor de cuello, dolor musculoesquelético, calambres musculares, miositis, rabdomiólisis.
Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal, síndrome nefrótico.
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas: impotencia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: fiebre, escalofríos, dolor, astenia, fatiga, irritabilidad, dolor torácico, síndrome gripal, malestar general, letargo, sofocos, sed.
Pruebas de laboratorio: pérdida de peso.
Lesiones y envenenamientos: sobredosis de la sustancia.
Pruebas de laboratorio
En estudios con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, la mayoría de los cambios en las pruebas de laboratorio se corrigieron mediante ajuste de dosis. Durante la terapia combinada con ribavirina y peginterferón alfa-2a se observó un aumento de la actividad de la alanina aminotransferasa (ALT), que condujo a la reducción de dosis o a la interrupción del tratamiento.
La hemólisis es una manifestación específica de la toxicidad del tratamiento con ribavirina. Se observó una disminución del nivel de hemoglobina < 100 g/l en pacientes que recibieron tratamiento combinado con ribavirina a dosis de 1000/1200 mg y peginterferón alfa-2a durante 48 semanas, así como en pacientes que recibieron tratamiento combinado con ribavirina e interferón alfa-2a. Con el uso combinado de ribavirina 800 mg y peginterferón alfa-2a durante 24 semanas, la hemoglobina disminuyó a < 100 g/l. En la mayoría de los casos, la disminución del nivel de hemoglobina se produjo al inicio del tratamiento y se estabilizó simultáneamente con el aumento compensador del recuento de reticulocitos.
En la mayoría de los casos, la anemia, leucopenia y trombocitopenia fueron de grado leve (grado I según la OMS). Se registraron alteraciones de laboratorio de grado II según la OMS para hemoglobina, leucocitos y plaquetas. Se observó neutropenia moderada (recuento absoluto de neutrófilos entre 0,749-0,5×10⁹/l) y grave (recuento absoluto de neutrófilos < 0,5×10⁹/l) en pacientes que recibieron ribavirina a dosis de 1000/1200 mg en combinación con peginterferón alfa-2a durante 48 semanas.
El aumento de los niveles de ácido úrico y bilirrubina indirecta, asociado con la hemólisis, se observó en algunos pacientes que recibieron ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a. Los valores de estos parámetros de laboratorio volvieron a los niveles basales dentro de las 4 semanas posteriores a la finalización del tratamiento. Rara vez (en 2 de 755 pacientes) esto se asoció con manifestaciones clínicas (gota aguda).
Pruebas de laboratorio en coinfección VIH-VHC. Aunque los eventos de toxicidad hematológica (neutropenia, trombocitopenia, anemia) ocurren con mayor frecuencia en pacientes con coinfección VIH-VHC, la mayoría pueden corregirse mediante ajuste de dosis y uso de factores de crecimiento. La necesidad de suspensión prematura del tratamiento es rara. Se observó una disminución del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 células/mm³ en pacientes que recibieron monoterapia con peginterferón alfa-2a y terapia combinada con ribavirina y peginterferón alfa-2a. La disminución de plaquetas por debajo de 50.000 células/mm³ se observó en pacientes con monoterapia con peginterferón alfa-2a y con terapia combinada. Se registró anemia (hemoglobina < 100 g/l) tanto en pacientes con monoterapia con peginterferón alfa-2a como en aquellos con terapia combinada con ribavirina y peginterferón alfa-2a.
Período de validez. 2 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 cápsulas por blíster; 3 o 6 blísteres por caja.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
S.L. «Astrafarm», Ucrania.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
08132, región de Kiev, distrito de Kiev-Sviatoshynskyi, ciudad de Vishnevoe, calle Kievskaya, 6.