Refeks

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leczniczego leku Refeks (REFEX)

SkÅad:

substancje czynne: piperacylina, tazobaktam;

1 fiolka leku (2 g/0,25 g) zawiera sód piperacyliny odpowiadajÄ cym 2 g piperacyliny i sód tazobaktamu odpowiadajÄ cym 0,25 g tazobaktamu lub 1 fiolka leku (4 g/0,5 g) zawiera sód piperacyliny odpowiadajÄ cym 4 g piperacyliny i sód tazobaktamu odpowiadajÄ cym 0,5 g tazobaktamu.

PostaÄ preparatu. Proszek do sporzÄ dzania roztworu do wlewu.

GÅówne fizykochemiczne wÅaÅciwoÅci: biaÅy lub prawie biaÅy proszek, moÅliwe wystÄpienie grudek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrobnoustrojowe stosowane systemowo. Piperacylina i inhibitory beta-laktamaz.

Kod ATX J01CR05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Piperacylina, półsyntetyczny antybiotyk z grupy penicylin o szerokim spektrum działania, wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej i przegrody bakteryjnej.

Tazobaktam, β-laktam strukturalnie pokrewny penicylinom, jest inhibitorem wielu β-laktamaz, które zazwyczaj powodują oporność na penicyliny i cephalosporyny, ale nie hamuje enzymów typu AmpC ani metalo-β-laktamaz. Tazobaktam poszerza zakres działania piperacyliny, obejmując większość szczepów mikroorganizmów produkujących β-laktamazy i opornych wyłącznie na piperacylinę.

Związek farmakokinetyki z farmakodynamiką

Czas, w którym stężenie leku w osoczu krwi przekracza jego minimalne stężenie hamujące (T > MIC), jest uznawany za główny czynnik farmakodynamiczny określający skuteczność piperacyliny.

Mechanizm oporności

Dwa główne mechanizmy oporności bakterii na piperacylinę/tazobaktam:

• Inaktywacja piperacyliny przez β-laktamazy, których tazobaktam nie hamuje: β-laktamazy z klas molekularnych B, C i D. Ponadto tazobaktam nie zapewnia ochrony przed β-laktamazami o rozszerzonym spektrum działania (ESBL) z klas molekularnych A i D.
• Zmiana białek wiążących penicylinę (PBP), prowadząca do zmniejszenia powinowactwa piperacyliny do celu molekularnego u bakterii.

Dodatkowo zmiany w przepuszczalności błon bakteryjnych oraz ekspresja pomp eflluksyjnych zdolnych do usuwania wielu substancji leczniczych mogą powodować lub sprzyjać rozwojowi oporności bakterii na piperacylinę/tazobaktam, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych.

Granice wartości przy oznaczaniu wrażliwości

Wrażliwość

Zakres nabytej oporności może się różnić w zależności od regionu i czasu dla wyizolowanych gatunków, dlatego potrzebna jest lokalna informacja na temat oporności bakteryjnej, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby, jeśli lokalne rozpowszechnienie oporności podważa celowość stosowania leku w niektórych zakażeniach, należy zwrócić uwagę na oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Badania Merino (infekcje krwi wywołane przez producentów ESBL)

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupami równoległymi, oceniającym nieprzewyższanie, ostateczne wyniki leczenia piperycyliną/tazobaktamem w porównaniu z meropenemem (tj. oparte na potwierdzonej wrażliwości in vitro) nie prowadziły do nie mniejszej niż 30-dniowej śmiertelności u dorosłych pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi E. coli lub K. pneumoniae opornymi na ceftriakson.

Łącznie 23 spośród 187 pacjentów (12,3 %), którzy zostali randomizowani do leczenia piperycyliną/tazobaktamem, zmarło w ciągu 30 dni, w porównaniu z 7 spośród 191 pacjentów (3,7 %), którzy zostali randomizowani do leczenia meropenemem (różnica ryzyka 8,6 % [jednostronne 97,5 % CI − ∞ do 14,5 %]; P = 0,90 dla nieprzewyższania). Różnica nie spełniła granicy nieprzewyższania wynoszącej 5 %.

Efekty były spójne w analizie populacji protokołowej: 18 spośród 170 pacjentów (10,6 %) osiągnęło pierwotny wynik w grupie piperycyliny/tazobaktamu w porównaniu do 7 spośród 186 (3,8 %) w grupie meropenemu (różnica ryzyka 6,8 % [jednostronne 97,5 % CI − ∞ do 12,8 %]; P = 0,76 dla nieprzewyższania).

Efekty kliniczne i mikrobiologiczne (wtórne wyniki) obserwowano u 121 spośród 177 pacjentów (68,4 %) w grupie piperycyliny/tazobaktamu w porównaniu do 138 spośród 185 (74,6 %) randomizowanych do leczenia meropenemem (różnica ryzyka 6,2 % [95 % CI od −15,5 do 3,1 %]; P = 0,19). Dla wtórnych wyników testy statystyczne były dwustronne, przy czym P < 0,05 uznawane było za istotne statystycznie.

W badaniu zaobserwowano nierównowagę w zachodzeniu śmiertelności między grupami badawczymi. Zakładano, że zgon w grupie piperycyliny/tazobaktamu był związany z chorobami współistniejącymi, a nie z infekcją współtowarzyszącą.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Stężenia szczytowe piperycyliny i tazobaktamu po wstrzyknięciu dożylnym w dawce 4 g/0,5 g trwającym ponad 30 minut wynoszą odpowiednio 298 μg/ml i 34 μg/ml.

Rozkład

Związanie z białkami osocza zarówno piperycyliny, jak i tazobaktamu wynosi około 30 %. Wiązanie z białkami piperycyliny i tazobaktamu nie zależy od obecności drugiego składnika leku. Wiązanie z białkami metabolitu tazobaktamu jest nieznaczne.

Piperycylin/tazobaktam swobodnie rozprzestrzenia się w tkankach i płynach organizmu, w tym w błonie śluzowej jelita, pęcherzu żółciowym, płucach, żółci i kościach. Stężenia w tkankach ogólnie wynoszą od 50 % do 100 % w porównaniu z osoczem. Jak przy stosowaniu innych leków z grupy penicylin, rozkład piperycyliny i tazobaktamu w płynie mózgowo-rdzeniowym jest niski, o ile pacjenci nie mają zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Biotransformacja

Piperycylinę metabolizuje się do metabolitu dezetylowego, który wykazuje nieznaczną aktywność mikrobiologiczną. Tazobaktam metabolizuje się do jednego, mikrobiologicznie nieaktywnego metabolitu.

Wydalanie

Piperycylinę i tazobaktam wydala się z nerek poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową.

Piperycylinę wydala się szybko w postaci niezmienionej, 68 % dawki wydala się z moczem. Tazobaktam i jego metabolit wydala się głównie z nerek, przy czym 80 % dawki wydala się w postaci niezmienionej, a reszta w postaci jednego metabolitu. Piperycylinę, tazobaktam oraz dezetylpiperycylinę wydala się również w żółci.

Po podaniu pojedynczej lub wielokrotnej dawki piperycyliny/tazobaktamu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania w osoczu wynosił od 0,7 do 1,2 godziny. Dawkowanie i czas infuzji nie wpływały na ten parametr. Okres półtrwania zarówno piperycyliny, jak i tazobaktamu wydłużał się w przypadku obniżonego klirensu nerkowego.

Podanie tazobaktamu nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę piperycyliny. Piperycylinę zmniejsza klirens tazobaktamu.

Osobliwe populacje pacjentów

Okresy półtrwania piperycyliny i tazobaktamu wydłużają się odpowiednio o około 25 % i 18 % u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami.

Okres półtrwania piperycyliny i tazobaktamu wydłuża się w przypadku obniżonego klirensu kreatyniny. Przy klirensie kreatyniny poniżej 20 ml/min obserwuje się podwojenie okresu półtrwania piperycyliny i jego poczworzenie dla tazobaktamu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

Podczas hemodializy wydala się od 30 % do 50 % piperycyliny/tazobaktamu, a dodatkowo 5 % tazobaktamu w postaci metabolitu. W wyniku dializy otrzewnowej wydala się około 6 % i 21 % dawki piperycyliny i tazobaktamu odpowiednio, w tym do 18 % dawki tazobaktamu w postaci metabolitu.

Populacja pediatryczna

Podczas badań farmakokinetyki u pacjentów w wieku od 9 miesięcy do 12 lat przybliżony klirens porównywano z takim samym wskaźnikiem u dorosłych. Średnia wartość dla tej grupy wiekowej (odchylenie standardowe) wynosiła 5,64 (0,34) ml/min/kg. Przybliżony klirens piperycyliny u pacjentów w wieku od 2 do 9 miesięcy wynosił 80 % tej wartości. Średni objętość rozkładu piperycyliny dla grupy wiekowej (odchylenie standardowe) wynosił 0,243 (0,011) l/kg i nie zależał od wieku.

Pacjenci w wieku podeszłym

Średni okres półtrwania piperycyliny i tazobaktamu u pacjentów w wieku podeszłym był dłuższy odpowiednio o 32 % i 55 % w porównaniu z młodszych pacjentami. Różnica ta najprawdopodobniej wynika ze zmian wiekowych w klirensie kreatyniny.

Rasa

Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce piperycyliny i tazobaktamu u azjatyckich (n = 9) i europejskich (n = 9) zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dawkę 4 g/0,5 g.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Refeks jest wskazany w leczeniu następujących infekcji u dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat:

Dorośli i dzieci w wieku od 12 lat:

• ciężka zapalenie płuc (w tym zapalenie płuc nabyte w szpitalu i związane z wentylacją);
• skomplikowane infekcje dróg moczowych (w tym niefryt);
• skomplikowane infekcje wewnątrzbrzuszne;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich (w tym infekcyjne powikłania zespołu stopy cukrzycowej).

Leczenie pacjentów z bakteriamią powiązaną lub współwystępującą z którąkolwiek z wyżej wymienionych infekcji.

Refeks może być stosowany w leczeniu gorączki u pacjentów z neutropenią, prawdopodobnie spowodowanej infekcją bakteryjną.

Uwaga: Leczenie bakteremii wywołanej przez Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae wytwarzające beta-laktamazy o szerokim zakresie działania (ESBL), niewrażliwe na ceftriakson, u dorosłych pacjentów nie jest zalecane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat:

• skomplikowane infekcje wewnątrzbrzuszne.

Refeks może być stosowany w leczeniu gorączki u dzieci z neutropenią, prawdopodobnie spowodowanej infekcją bakteryjną.

Zaleca się przestrzeganie oficjalnych wytycznych dotyczących stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne, jakikolwiek penicylin, lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Ostre, ciężkie reakcje alergiczne na inne leki beta-laktamowe w wywiadzie (np. cefalosporyny, monobaktamy lub karbapenemy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki rozkurczające mięśnie niepolarizujące

Jednoczesne stosowanie piperycyliny z wekuronium prowadzi do wydłużenia blokady nerwowo-mięśniowej. Ze względu na podobny mechanizm działania oczekuje się, że blokada nerwowo-mięśniowa spowodowana przez każdy lek rozkurczający mięśnie niepolarizujący może być wydłużona po podaniu piperycyliny.

Leki przeciwkrzepliwe

Podczas jednoczesnego stosowania z heparyną, doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi oraz innymi lekami wpływającymi na układ krzepnięcia krwi, w tym na funkcję płytek krwi, należy regularnie kontrolować badania krzepnięcia.

Metotreksat

Piperycylinina może zmniejszyć wydalanie metotreksatu. U pacjentów przyjmujących metotreksat należy monitorować jego stężenie w osoczu w celu zapobiegania toksycznym skutkom.

Probenecyd

Tak jak w przypadku innych leków z grupy penicylin, jednoczesne stosowanie probenecydu i piperycyliny/tazobaktamu prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zmniejszenia klirensu nerkowego zarówno piperycyliny, jak i tazobaktamu. Jednak nie wpływa to na maksymalne stężenie substancji czynnych w osoczu.

Aminoglikozydy

Piperycylinina samodzielnie lub w połączeniu z tazobaktamem nie istotnie zmienia farmakokinetyki tobramycyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Farmakokinetyka piperycyliny, tazobaktamu oraz metabolitu M1 również nie ulega istotnym zmianom po podaniu tobramycyny.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek obserwuje się inaktywację tobramycyny i gentamycyny przez piperycylinę.

Informacje dotyczące jednoczesnego stosowania piperycyliny/tazobaktamu z aminoglikozydami znajdują się w sekcjach „Niezgodność” i „Sposób stosowania i dawki”.

Wankomycyna

Badania wykazały zwiększoną częstość ostrych uszkodzeń nerek u pacjentów otrzymujących jednocześnie piperycylinę/tazobaktam i wankomycynę w porównaniu z monoterapią wankomycyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W niektórych z tych badań podawano, że interakcja zależy od dawki wankomycyny.

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między piperycyliną/tazobaktamem a wankomycyną.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Tak jak przy stosowaniu innych leków z grupy penicylin, zastosowanie Refeksu może prowadzić do fałszywie dodatniego wyniku badania obecności glukozy w moczu (przy wykorzystaniu metody nieenzymatycznej). Dlatego podczas terapii Refeksem zaleca się stosowanie metody enzymatycznej do oznaczania glukozy w moczu.

Niektóre chemiczne metody oznaczania białka w moczu mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki. Stosowanie leku nie wpływa na wyniki oznaczania zawartości białka w moczu za pomocą pasków testowych.

Wyniki bezpośredniego testu Coombsa mogą być dodatnie.

Zgłaszano przypadki fałszywie dodatnich wyników testu ELISA (immunofermentny test enzymatyczny) Platelia Aspergillus Bio-Rad Laboratories u pacjentów leczonych Refeksem. Opisywano również reakcje krzyżowe z nieaspergylowymi polisacharydami i polifuranozami w teście Platelia Aspergillus ELISA Bio-Rad Laboratories.

Dodatnie wyniki powyższych badań u pacjentów leczonych Refeksem należy potwierdzić innymi metodami diagnostycznymi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Przy wyborze tego leku do leczenia konkretnego pacjenta należy rozważyć stosowność zastosowania półsyntetycznego penicyliny o szerokim zakresie działania na podstawie takich czynników, jak ciężkość infekcji oraz rozpowszechnienie oporności na inne odpowiednie środki przeciwbakteryjne.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Refeks należy dokładnie zebrać wywiad dotyczący reakcji nadwrażliwości na penicyliny, inne środki beta-laktamowe (np. cephalosporyny, monobaktamy lub karbapenemy) oraz inne alergeny. Opisywano poważne, a czasem śmiertelne następstwa reakcji nadwrażliwości (reakcje anafilaktyczne/anafilakto-idne, w tym wstrząs) u pacjentów leczonych penicylinami, w tym piperacyliną/tazobaktamem. Reakcje te rozwijają się częściej u osób z uczuleniem na wiele alergenów w wywiadzie. Powikłania reakcji nadwrażliwości wymagają odstawienia antybiotyku i mogą wymagać podania adrenaliny oraz innych natychmiastowych działań ratujących życie.

Refeks może powodować ciężkie działania niepożądane ze strony skóry, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny nekrolyz epidermy, wysypka z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) oraz ostra ogólna egzantematyczna pustuloza (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia u pacjenta wysypki skórnej należy dokładnie monitorować jego stan i odstawić Refeks w przypadku postępującego zaangażowania skóry.

Opisywano przypadki hemofagocytarnego limfogistiozytu (HLH) u pacjentów leczonych piperacyliną/tazobaktamem, najczęściej po leczeniu trwającym dłużej niż 10 dni. HLH to stan zagrożenia życia, którego podstawą jest patologiczna aktywacja układu odpornościowego, charakteryzująca się objawami i symptomami nadmiernej reakcji zapalnej (np. gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, wysoki poziom ferrytyny w surowicy, cytopenia i hemofagocytoza). Pacjentów, u których wystąpią wczesne objawy patologicznej aktywacji układu odpornościowego, należy niezwłocznie przebadać. W przypadku rozpoznania HLH leczenie piperacyliną/tazobaktamem należy odstawić.

Kolonie pseudomembranozne związane z antybiotykami mogą objawiać się ciężką, trudną do wyleczenia biegunką, która może zagrozić życiu. Objawy kolonii pseudomembranoznej mogą wystąpić podczas lub po zakończeniu leczenia antybakteryjnego. W takich przypadkach należy odstawić Refeks.

Terapia Refeksem może prowadzić do pojawienia się mikroorganizmów opornych, które mogą spowodować rozwój superinfekcji.

U niektórych pacjentów, którzy otrzymywali antybiotyki beta-laktamowe, obserwowano objawy krwawienia. Czasem takie reakcje były związane z zaburzeniami krzepnięcia, takimi jak czas krzepnięcia, agregacja płytek krwi i czas protrombinowy, a częściej występowały u pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku stwierdzenia objawów krwawienia należy odstawić antybiotyk i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Może dojść do rozwoju leukopenii i neutropenii, szczególnie podczas leczenia długotrwałego; należy więc okresowo monitorować parametry krwi.

Tak jak w przypadku leczenia innymi lekami z grupy penicylin, przy stosowaniu dużych dawek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, może dojść do powikłań neurologicznych w postaci drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Refeks 2 g/0,25 g

Lek zawiera 108 mg (4,7 mmol) sodu na butelkę.

Refeks 4 g/0,5 g

Lek zawiera 216 mg (9,4 mmol) sodu na butelkę.

Należy to uwzględnić u pacjentów stosujących dietę o ograniczonej zawartości sodu.

U pacjentów z niskim poziomem potasu w organizmie lub u tych, którzy jednocześnie przyjmują leki obniżające poziom potasu, może rozwinąć się hipokaliemia; tym pacjentom zaleca się okresowe monitorowanie bilansu elektrolitowego.

Upośledzenie funkcji nerek

Z uwagi na potencjalną nefrotoksyczność (patrz sekcja „Działania niepożądane”), piperacylinę/tazobaktam należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. Dawkowanie i odstępy czasowe podawania w trybie dożylnym należy dostosować w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podczas dodatkowej analizy danych zebranej w dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym, w którym oceniano tempo filtracji kłębuszkowej (eGFR) po podaniu powszechnie stosowanych antybiotyków pacjentom w stanie ciężkim, zastosowanie piperacyliny/tazobaktamu wiązano z niższą częstością odwracalnego poprawienia parametrów eGFR w porównaniu z innymi antybiotykami. Wyniki tej dodatkowej analizy wskazują, że piperacylina/tazobaktam może powodować opóźnienie normalizacji funkcji nerek u tych pacjentów.

Stosowanie piperacyliny/tazobaktamu w połączeniu z wancomycyną może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem ostrego uszkodzenia nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak lub ograniczone dane dotyczące stosowania Refeksu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność, ale nie stwierdzono dowodów teratogenności w dawkach toksycznych dla matki.

Piperacylina i tazobaktam przenikają przez łożysko. Piperacylinę/tazobaktam można stosować w czasie ciąży tylko w przypadku wyraźnych wskazań medycznych, tj. tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla kobiety w ciąży i płodu.

Karmienie piersią

Piperacylina w niewielkich stężeniach przenika do mleka matki; stężenie tazobaktamu w mleku matki nie zostało zbadane. Lek ten można stosować w czasie karmienia piersią tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla kobiety i dziecka.

Plodność

Badania dotyczące wpływu na płodność przeprowadzone na szczurach nie wykazały wpływu tazobaktamu ani kombinacji piperacylina/tazobaktam na płodność i rozmnażanie po wewnątrzbrzusznym podaniu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka i częstotliwość przyjmowania Refeksu zależą od przebiegu i lokalizacji infekcji, a także od możliwych patogenów.

Dorośli i dzieci w wieku od 12 lat

Infekcje

Zwykłą dawką jest 4 g piperacyliny/0,5 g tazobaktamu co 8 godzin.

W przypadku zapalenia płuc nabytej w szpitalu oraz infekcji bakteryjnych u pacjentów z neutropenią zalecana dawka wynosi 4 g piperacyliny/0,5 g tazobaktamu co 6 godzin. Taki schemat można również stosować w leczeniu pacjentów z innymi wskazanymi infekcjami, szczególnie w ciężkich postaciach.

W tabeli 1 podano zalecaną częstotliwość podawania dla dorosłych pacjentów i dzieci.

Tabela 1

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dawkę dożylną należy dostosować w zależności od stopnia zaburzenia funkcji nerek w sposób następujący (należy dokładnie monitorować stan każdego pacjenta pod kątem objawów toksyczności lekowej; dawkę i częstotliwość podawania leku należy odpowiednio skorygować).

Tabela 2

Dla pacjentów poddawanych hemodializie należy podawać dodatkową dawkę 2 g piperycyliny/0,25 g tazobaktamu po każdej sesji dializy, ponieważ hemodializa usuwa 30–50 % piperycyliny w ciągu 4 godzin.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki (patrz punkt «Właściwości farmakologiczne»).

Pacjenci w wieku podeszłym

Dla pacjentów w wieku podeszłym z prawidłową czynnością nerek lub kliresem kreatyniny powyżej 40 ml/min nie jest wymagana korekta dawki.

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat

Zakażenia

W poniższej tabeli przedstawiono częstotliwość przyjmowania i zalecane dawki na 1 kg masy ciała dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat wskazane w zależności od wskazań lub stanów klinicznych.

Tabela 3

* Nie przekraczać maksymalnej dawki 4 g/0,5 g przy czasie infuzji 30 minut.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dawkę dożylną należy dostosować w zależności od stopnia zaburzenia funkcji nerek w następujący sposób (należy dokładnie monitorować stan każdego pacjenta pod kątem objawów toksyczności lekowej; dawkę i częstotliwość podawania leku należy odpowiednio dostosować):

Tabela 4

Dla dzieci poddawanych hemodializji należy podawać dodatkową dawkę 40 mg piperycyliny/5 mg tazobaktamu/kg po każdej sesji dializy.

Dzieci do 2 lat

Bezpieczeństwo i skuteczność Refeksu u dzieci w wieku 0–2 lat nie zostały ustalone.

Czas trwania leczenia

Zwykły czas trwania leczenia dla większości wskazań wynosi 5–14 dni. Jednak czas trwania leczenia powinien zależeć od ciężkości infekcji, patogenu oraz postępu klinicznego i bakteriologicznego pacjenta.

Sposób podania

Refeks 4 g/0,5 g podaje się dożylnie w formie wlewu (przez więcej niż 30 minut).

Instrukcja przygotowania roztworu

Przygotowanie roztworu do stosowania dożylnego należy przeprowadzać w warunkach bezpylnych. Przed zastosowaniem należy wizualnie sprawdzić przygotowany roztwór pod kątem braku wtrąceń mechanicznych i oznak zmiany barwy. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór wolny od wtrąceń mechanicznych.

Stosowanie dożylne

Zawartość fiolki należy rozpuścić w rozpuszczalniku w ilości podanej w poniższej tabeli. Fiolkę wstrząsać aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Przy ciągłym wstrząsaniu odtworzenie roztworu następuje w ciągu 5–10 minut.

Tabela 5

* Roztwory do rekonstytucji:

• 0,9 % (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań;
• woda do wstrzykiwań (1);
• 5 % roztwór glukozy.

(1) Maksymalna zalecana objętość wody do wstrzykiwań na jedną dawkę to 50 ml.

Roztwory po rekonstytucji należy pobierać z fiolki za pomocą strzykawki. Jeżeli rekonstytucja roztworu została przeprowadzona zgodnie z zaleceniami, pobranie zawartości fiolki za pomocą strzykawki zapewni dostępność zadeklarowanej ilości piperycyliny/tazobaktamu.

Roztwory po rekonstytucji mogą być dodatkowo rozcieńczone do wymaganej objętości (od 50 ml do 150 ml) jednym z następujących zgodnych rozcieńczali:

• 0,9 % (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań;
• 5 % roztwór glukozy;
• dekstran 6 % w 0,9 % (9 mg/ml) chlorku sodu;
• roztwór Ringera z laktałem;
• roztwór Hartmana;
• roztwór Ringera z octanem;
• roztwór Ringera z octanem/malatem.

Stosowanie współbieżne z aminoglikozydami

Ze względu na inaktywację in vitro aminoglikozydów przez antybiotyki z grupy beta-laktamów, Refeks i aminoglikozydy należy podawać oddzielnie. W przypadku wskazanej terapii współbieżnej z aminoglikozydami, Refeks oraz aminoglikozydy należy rekonstytuować, rozcieńczać i podawać oddzielnie.

Do podania należy używać wyłącznie wkłucia typu Y. W przypadku jednoczesnego stosowania za pomocą wkłucia typu Y należy przestrzegać następujących wymagań.

Tabela 6

* Dawkowanie aminoglikozydów zależy od masy ciała, rodzaju infekcji (ciężkiej lub zagrażającej życiu) oraz funkcji nerek (klirens kreatyniny).

Zgodność Refeksu z innymi aminoglikozydami nie została ustalona. Tylko stężenia i rozpuszczalniki dla amikacyny i gentamycyny w dawce Refeksu, podane w powyższej tabeli, zostały uznane za zgodne do współpodawania za pomocą kaniuli Y. Jednoczesne współpodawanie przez kaniulę Y w inny sposób niż podany powyżej może prowadzić do inaktywacji aminoglikozydu przez Refeks.

Zobacz sekcję „Niezgodność” w odniesieniu do niezgodności.

Każdy nieużywany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Tylko do jednorazowego użytku. Nieużywany roztwór należy zniszczyć.

Dzieci.

Lek można stosować u dzieci od 2. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy

W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki przedawkowania piperycyliny/tazobaktamu. Większość takich przypadków, w tym nudności, wymioty i biegunka, obserwowano po podaniu zalecanych dawek. U pacjentów może wystąpić pobudzenie nerwowo-mięśniowe lub drgawki w przypadku przekroczenia zalecanych dawek podawania dożylnej (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek).

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie piperycyliny/tazobaktamu. Nie zna się specyficznego przeciwdziałka.

Leczenie wspierające i objawowe, zależnie od stanu pacjenta.

Nadmierną stężenie piperycyliny lub tazobaktamu we krwi można zmniejszyć za pomocą hemodializy (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niepożądane reakcje.

Najczęściej zgłaszaną niepożądaną reakcją była biegunka (obserwowana u 1 na 10 pacjentów).

Do najpoważniejszych niepożądanych reakcji należą kolit pseudomembranowy oraz toksyczne nekrolytyczne zapalenie skóry, obserwowane u od 1 do 10 pacjentów na 10 000. Częstość występowania pancytopenii, wstrząsu anafilaktycznego oraz zespołu Stevensa–Johnsona nie może być oszacowana na podstawie obecnie dostępnych danych.

W poniższej tabeli wymieniono niepożądane reakcje sklasyfikowane według klas narządów według głównie stosowanych terminów MedDRA.

W każdej grupie niepożądane efekty są wymienione według częstości występowania w kolejności obniżania się nasilenia.

* Reakcje niepożądane identyfikowane w okresie pogwarancyjnym.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Leczenie piperycyliną wiązało się ze zwiększeniem liczby przypadków gorączki i wysypek u pacjentów z mukowiscydozą.

Efekty antybiotyków beta-laktamowych

Antybiotyki beta-laktamowe, w tym piperycylinę/tazobaktam, mogą prowadzić do wystąpienia encefalopatii i drgawek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane reakcje niepożądane poprzez krajowy system farmakovigilancji.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Okres przechowywania świeżo przygotowanego roztworu wynosi 24 godziny przy przechowywaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C oraz 48 godzin przy przechowywaniu w lodówce (w temperaturze od 2 do 8 °C).

Niezgodność.

Nie wolno mieszać leku Refeks z innymi lekami w jednej strzykawce lub butelce do infuzji, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Jeśli Refeks należy stosować jednocześnie z innym antybiotykiem (np. z aminoglikozydami), leki należy podawać oddzielnie. Mieszanie antybiotyków beta-laktamowych z aminoglikozydami in vitro może prowadzić do istotnej inaktywacji aminoglikozydu.

Refeksu nie należy mieszać z innymi substancjami w strzykawce lub butelce do infuzji, ponieważ zgodność nie została ustalona.

Ze względu na obecność niestabilności chemicznej, Refeksu nie należy stosować w roztworach zawierających wyłącznie sód wodorowęglan.

Refeksu nie należy dodawać do preparatów krwi ani do hydrolizatu albuminy.

Opakowanie.

Proszek w butelkach. Po 1 butelce w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Laboratorios Reig Jofre, S.A.

Adres producenta.

S/ Jarama 111 Polígono Industrial, Toledo 45007, Hiszpania.

Wnioskodawca.

TOO „Yuria-Pharm”.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 03680, miasto Kijów, ul. M. Amosova, 10.