Refex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE REFEX (REFEX)

Composizione:

Principi attivi: piperacillina, tazobactam;

1 flacone del medicinale (2 g/0,25 g) contiene piperacillina sodica equivalente a piperacillina 2 g e tazobactam sodico equivalente a tazobactam 0,25 g oppure 1 flacone del medicinale (4 g/0,5 g) contiene piperacillina sodica equivalente a piperacillina 4 g e tazobactam sodico equivalente a tazobactam 0,5 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: polvere bianca o quasi bianca, eventualmente agglomerata.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Piperacillina e inibitori delle beta-lattamasi.

Codice ATC J01CR05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La piperacillina, un penicillina semisintetica a spettro ampio, esercita un'attività battericida inibendo la sintesi della parete cellulare e della settazione batterica.

Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente affine alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi responsabili della resistenza ai penicillini e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC né le metallo-beta-lattamasi. Il tazobactam amplia lo spettro d'azione della piperacillina, coprendo la maggior parte dei ceppi di microrganismi produttori di beta-lattamasi e resistenti alla sola piperacillina.

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica

Il tempo durante il quale la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno supera la sua concentrazione inibitoria minima (T > MIC) è considerato il principale fattore farmacodinamico che determina l'efficacia della piperacillina.

Meccanismo di resistenza

I due principali meccanismi di resistenza batterica alla piperacillina/tazobactam sono:

• Inattivazione della piperacillina da parte di beta-lattamasi non inibite dal tazobactam: beta-lattamasi dei classi molecolari B, C e D. Inoltre, il tazobactam non protegge contro le beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) dei classi molecolari A e D.
• Modificazione delle proteine leganti la penicillina (PBP), che determina una ridotta affinità della piperacillina per il suo bersaglio molecolare nei batteri.

In aggiunta, alterazioni nella permeabilità delle membrane batteriche ed espressione di pompe di efflusso capaci di espellere molteplici farmaci possono indurre o contribuire allo sviluppo di resistenza batterica alla piperacillina/tazobactam, in particolare nei batteri Gram-negativi.

Valori soglia per la determinazione della sensibilità

Sensibilità

La prevalenza della resistenza acquisita può variare in base alla località e al tempo per i ceppi isolati, pertanto è necessaria informazione locale sulla resistenza batterica, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, qualora la diffusione locale della resistenza metta in dubbio l'opportunità dell'uso del medicinale in alcune infezioni, si raccomanda di consultare le indicazioni ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Studi MERINO (infezioni ematiche causate da produttori di BLSE)

In uno studio clinico prospettico, randomizzato, in gruppi paralleli, aperto, di non-inferiorità, l'esito finale (ossia basato sulla sensibilità confermata in vitro) del trattamento con pipercillina/tazobactam rispetto a meropenem non ha determinato una mortalità a 30 giorni non inferiore in adulti con infezioni ematiche da E. coli o K. pneumoniae resistenti alla ceftriaxone.

Complessivamente, 23 su 187 pazienti (12,3 %) randomizzati al trattamento con pipercillina/tazobactam sono deceduti entro 30 giorni, rispetto a 7 su 191 pazienti (3,7 %) randomizzati al trattamento con meropenem (differenza di rischio 8,6 % [intervallo di confidenza unilaterale 97,5 % da −∞ a 14,5 %]; P = 0,90 per la non-inferiorità). La differenza non ha soddisfatto il limite di non-inferiorità del 5 %.

Gli effetti sono stati coerenti nell'analisi della popolazione per protocollo: 18 su 170 pazienti (10,6 %) hanno raggiunto l'esito primario nel gruppo pipercillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8 %) nel gruppo meropenem (differenza di rischio 6,8 % [intervallo di confidenza unilaterale 97,5 % da −∞ a 12,8 %]; P = 0,76 per la non-inferiorità).

Gli esiti clinici e microbiologici (esiti secondari) al giorno 4 sono stati osservati in 121 su 177 pazienti (68,4 %) nel gruppo pipercillina/tazobactam rispetto a 138 su 185 (74,6 %) randomizzati al trattamento con meropenem (differenza di rischio 6,2 % [intervallo di confidenza 95 % da −15,5 a 3,1 %]; P = 0,19). Per gli esiti secondari, i test statistici erano bilaterali, con P < 0,05 considerato statisticamente significativo.

In questo studio è stato osservato uno squilibrio nei tassi di mortalità tra i gruppi in esame. Si ritiene che i decessi nel gruppo pipercillina/tazobactam fossero correlati alle patologie di base e non all'infezione concomitante.

Farmacocinetica

Assorbimento

Le concentrazioni massime di pipercillina e tazobactam dopo somministrazione per infusione endovenosa in dosi di 4 g/0,5 g per oltre 30 minuti sono rispettivamente di 298 µg/ml e 34 µg/ml.

Distribuzione

Sia la pipercillina che il tazobactam si legano alle proteine plasmatiche per circa il 30 %. Il legame alle proteine della pipercillina e del tazobactam non dipende dalla presenza dell'altro componente del farmaco. Il legame alle proteine del metabolita del tazobactam è trascurabile.

La pipercillina/tazobactam si distribuisce liberamente nei tessuti e nei liquidi corporei, in particolare nella mucosa intestinale, nella cistifellea, nei polmoni, nella bile e nelle ossa. Le concentrazioni nei tessuti sono generalmente comprese tra il 50 % e il 100 % rispetto a quelle plasmatiche. Come per altri farmaci della classe delle penicilline, la distribuzione di pipercillina e tazobactam nel liquido cerebrospinale è scarsa in assenza di infiammazione delle meningi.

Biotrasformazione

La pipercillina viene metabolizzata al metabolita desetilato, che presenta una debole attività microbiologica. Il tazobactam viene metabolizzato a un singolo metabolita microbiologicamente inattivo.

Eliminazione

La pipercillina e il tazobactam vengono eliminati dai reni tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.

La pipercillina viene rapidamente eliminata in forma invariata; il 68 % della dose somministrata viene escreto con le urine. Il tazobactam e il suo metabolita vengono eliminati principalmente dai reni, con l'80 % della dose somministrata escreta in forma invariata e il resto come singolo metabolita. La pipercillina, il tazobactam e la desetilpipercillina vengono anche secreti nella bile.

Dopo somministrazione di dose singola o multipla di pipercillina/tazobactam a volontari sani, l'emivita plasmatica è risultata compresa tra 0,7 e 1,2 ore. La dose e la durata dell'infusione non hanno influenzato questo parametro. L'emivita sia della pipercillina che del tazobactam aumenta in caso di riduzione del clearance renale.

La somministrazione di tazobactam non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica della pipercillina. La pipercillina riduce l'indice di eliminazione del tazobactam.

Popolazioni particolari

I tempi di emivita della pipercillina e del tazobactam aumentano rispettivamente di circa il 25 % e il 18 % nei pazienti con cirrosi epatica rispetto a soggetti sani.

L'emivita di pipercillina e tazobactam aumenta in caso di riduzione del clearance della creatinina. Con un clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min si osserva un raddoppio dell'emivita per la pipercillina e un quadruplicamento per il tazobactam rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

Con l'emodialisi viene eliminato dal 30 % al 50 % della pipercillina/tazobactam e ulteriormente il 5 % del tazobactam viene eliminato come metabolita. Con la dialisi peritoneale viene eliminato circa il 6 % e il 21 % della dose di pipercillina e tazobactam rispettivamente, compreso fino al 18 % della dose di tazobactam come metabolita.

Popolazione pediatrica

In uno studio sulla farmacocinetica in pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni, il valore approssimativo del clearance è stato confrontato con quello negli adulti. Il valore medio per questo gruppo d'età (deviazione standard quadratica media) è stato di 5,64 (0,34) ml/min/kg. Il clearance approssimativo della pipercillina nei pazienti di età compresa tra 2 e 9 mesi è stato dell'80 % di questo valore. Il volume medio di distribuzione della pipercillina per il gruppo d'età (deviazione standard quadratica media) è stato di 0,243 (0,011) l/kg e non è risultato dipendente dall'età.

Pazienti anziani

Il valore medio dell'emivita della pipercillina e del tazobactam nei pazienti anziani è stato rispettivamente del 32 % e del 55 % più lungo rispetto ai pazienti più giovani. Tale differenza è probabilmente attribuibile ai cambiamenti legati all'età nel clearance della creatinina.

Razza

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di pipercillina e tazobactam tra volontari sani asiatici (n = 9) ed europei (n = 9) ai quali è stata somministrata una dose singola di 4 g/0,5 g.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Refex è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni:

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni:

• polmonite grave (inclusa polmonite nosocomiale e polmonite associata a ventilazione);
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite);
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (inclusi complicanze infettive nel piede diabetico).

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o correlata a una delle infezioni sopra elencate.

Refex può essere utilizzato per il trattamento della febbre in pazienti con neutropenia, probabilmente causata da infezione batterica.

Nota: Il trattamento della batteriemia causata da E. coli e K. pneumoniae produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) (resistenti alla ceftriaxone) negli adulti non è raccomandato (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni:

• infezioni intra-addominali complicate.

Refex può essere utilizzato per il trattamento della febbre in bambini con neutropenia, probabilmente causata da infezione batterica.

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali per l'uso degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi, a qualsiasi penicillina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Reazioni allergiche gravi acute a qualsiasi altro agente beta-lattamico in anamnesi (ad esempio, cefalosporine, monobactami o carbapenemi).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Miorilassanti non depolarizzanti

L’associazione di piperacillina con vecuronio determina un prolungamento del blocco neuromuscolare. Data il meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare indotto da qualsiasi miorilassante non depolarizzante possa essere prolungato dall’assunzione di piperacillina.

Anticoagulanti

Nel caso di somministrazione concomitante con eparina, anticoagulanti orali e altri farmaci che possono influenzare il sistema di coagulazione del sangue, compresa la funzione delle piastrine, è necessario effettuare regolarmente controlli degli esami della coagulazione.

Metotrexato

La piperacillina può ridurre l’eliminazione del metotrexato. Nei pazienti in trattamento con metotrexato, è necessario monitorare i livelli ematici sierici di tale farmaco per prevenire effetti tossici.

Probenecid

Come per altri farmaci della classe delle penicilline, la somministrazione concomitante di probenecid con piperacillina/tazobactam determina un prolungamento della semivita e una riduzione del clearance renale sia della piperacillina che del tazobactam. Tuttavia, ciò non influenza la concentrazione massima nel plasma dei principi attivi.

Aminoglicosidi

La piperacillina, da sola o in associazione con tazobactam, non altera significativamente la farmacocinetica della tobramicina in pazienti con funzione renale normale o con compromissione renale da lieve a moderata. Anche la farmacocinetica della piperacillina, del tazobactam e del metabolita M1 non è significativamente alterata dalla somministrazione di tobramicina.

In pazienti con grave insufficienza renale si osserva inattivazione della tobramicina e della gentamicina da parte della piperacillina.

Per informazioni sulla somministrazione concomitante di piperacillina/tazobactam con aminoglicosidi, vedere i paragrafi «Incompatibilità» e «Modalità di somministrazione e posologia».

Vancomicina

Studi hanno evidenziato un’incidenza maggiore di danno renale acuto in pazienti che ricevevano contemporaneamente piperacillina/tazobactam e vancomicina, rispetto all’uso di vancomicina da sola (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In alcuni di questi studi si è riferito che l’interazione fosse dose-dipendente dalla vancomicina.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina.

Effetto sugli esami di laboratorio

Come con altri farmaci della classe delle penicilline, l’uso di Refex può causare risultati falsamente positivi nel test per la ricerca del glucosio nelle urine (quando determinato con metodi non enzimatici). Pertanto, durante la terapia con Refex si raccomanda l’uso di un metodo enzimatico per la misurazione del glucosio nelle urine.

Alcuni metodi chimici per la determinazione delle proteine nelle urine possono dare risultati falsamente positivi. L’uso del medicinale non influenza i risultati della determinazione delle proteine nelle urine mediante strisce reattive.

I risultati del test diretto di Coombs possono risultare positivi.

Sono stati riportati risultati falsamente positivi nel test ELISA (saggio immunoenzimatico) Platelia Aspergillus di Bio-Rad Laboratories in pazienti trattati con Refex. Sono state inoltre riportate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non aspergillari nel test Platelia Aspergillus ELISA di Bio-Rad Laboratories.

I risultati positivi dei suddetti test in pazienti in trattamento con Refex devono essere confermati con altri metodi diagnostici.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nella scelta di questo medicinale per il trattamento di un paziente specifico, si deve considerare l'opportunità di utilizzare una penicillina semisintetica a largo spettro d'azione basata su fattori quali la gravità dell'infezione e la diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati.

Prima di iniziare la terapia con Refex, è necessario raccogliere accuratamente l'anamnesi riguardo alle reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri agenti beta-lattamici (ad esempio cefalosporine, monobactami o carbapenemi) e ad altri allergeni. Sono stati riportati casi gravi e talvolta letali di reazioni di ipersensibilità (reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso lo shock) in pazienti sottoposti a terapia con penicilline, inclusi piperacillina/tazobactam. Tali reazioni si verificano più frequentemente in soggetti con anamnesi di sensibilità a più allergeni. Le reazioni gravi di ipersensibilità richiedono l'interruzione dell'antibiotico e possono necessitare l'amministrazione di adrenalina e altre misure di emergenza.

Refex può causare gravi reazioni avverse cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, l'eruzione con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e l'acrodermatite esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di eruzioni cutanee nel paziente, lo stato clinico deve essere attentamente monitorato e l'uso di Refex deve essere interrotto in caso di peggioramento delle lesioni cutanee.

Sono stati riportati casi di emofagocitosi linfohistiocitica (HLH) in pazienti trattati con piperacillina/tazobactam, più frequentemente dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L'HLH è un quadro potenzialmente letale caratterizzato da un'attivazione patologica del sistema immunitario, con segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad esempio febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, elevati livelli sierici di ferritina, citopenia ed emofagocitosi). I pazienti che sviluppano segni precoci di attivazione patologica del sistema immunitario devono essere immediatamente valutati. Se viene diagnosticata l'HLH, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto.

Il colite pseudomembranosa associata ad antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, potenzialmente pericolosa per la vita. I sintomi del colite pseudomembranosa possono insorgere durante o dopo il trattamento antibiotico. In tali casi, l'uso di Refex deve essere interrotto.

La terapia con Refex può portare all'insorgenza di microrganismi resistenti, che possono causare lo sviluppo di superinfezioni.

In alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici sono stati osservati sintomi di emorragia. Tali reazioni talvolta erano associate a disturbi della coagulazione, come tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina, e si verificavano più spesso in pazienti con insufficienza renale. In caso di comparsa di sintomi emorragici, l'amministrazione degli antibiotici deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento appropriato.

Possono svilupparsi leucopenia e neutropenia, specialmente durante terapie prolungate; pertanto si raccomanda un monitoraggio periodico degli emogrammi.

Come con altri farmaci appartenenti al gruppo delle penicilline, l'assunzione di dosi elevate, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa, può causare complicanze neurologiche come convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Refex 2 g/0,25 g

Il medicinale contiene 108 mg (4,7 mmol) di sodio per flacone.

Refex 4 g/0,5 g

Il medicinale contiene 216 mg (9,4 mmol) di sodio per flacone.

Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta controllata in sodio.

Nei pazienti con bassi livelli di potassio corporeo o in quelli che assumono contemporaneamente farmaci che riducono il potassio, può svilupparsi ipokaliemia; in tali pazienti si raccomanda un controllo periodico dell'equilibrio elettrolitico.

Alterazione della funzione renale

A causa della potenziale nefrotossicità (vedi sezione «Effetti indesiderati»), piperacillina/tazobactam deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione renale e in quelli sottoposti a emodialisi. Le dosi endovenose e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di alterazione della funzione renale (vedi sezione «Modalità e posologia»).

In un'analisi supplementare condotta con dati raccolti da un ampio studio randomizzato controllato multicentrico, che valutava la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo somministrazione di antibiotici comunemente usati in pazienti in condizioni critiche, l'uso di piperacillina/tazobactam è stato associato a una minore frequenza di recupero reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. I risultati di questa analisi supplementare hanno indicato che piperacillina/tazobactam può causare un ritardo nella normalizzazione della funzione renale in tali pazienti.

L'uso concomitante di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato a un aumento della frequenza di danno renale acuto (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di Refex in donne in gravidanza sono assenti o limitati.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità, ma non sono state osservate prove di teratogenicità a dosi tossiche per la madre.

Piperacillina e tazobactam attraversano la placenta. Piperacillina/tazobactam può essere utilizzata durante la gravidanza solo in caso di chiare indicazioni mediche, ovvero solo quando il beneficio atteso supera il potenziale rischio per la madre e il feto.

Allattamento

Piperacillina passa nel latte materno in concentrazioni trascurabili; la concentrazione di tazobactam nel latte materno non è stata studiata. Pertanto, il medicinale può essere utilizzato durante l'allattamento solo quando il beneficio atteso supera il potenziale rischio per la madre e il neonato.

Fertilità

Gli studi sulla fertilità nei ratti non hanno evidenziato effetti sulla fertilità e sull'accoppiamento dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o della combinazione piperacillina/tazobactam.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose e la frequenza di somministrazione di Refex dipendono dall'andamento e dalla localizzazione dell'infezione, nonché dai possibili agenti patogeni.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni

Infezioni

La dose abituale è di 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam ogni 8 ore.

Nella polmonite nosocomiale e nelle infezioni batteriche nei pazienti con neutropenia, la dose raccomandata è di 4 g di piperacillina/0,5 g di tazobactam ogni 6 ore. Questo schema può essere utilizzato anche per il trattamento di pazienti con altre infezioni indicate, specialmente in forme gravi.

Nella Tabella 1 è indicata la frequenza raccomandata di somministrazione per pazienti adulti e bambini.

Tabella 1

Pazienti con insufficienza renale

La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di alterazione della funzionalità renale come indicato di seguito (è necessario monitorare attentamente ogni paziente per segni di tossicità farmacologica; la dose e la frequenza di somministrazione del medicinale devono essere adeguatamente corrette).

Tabella 2

Nei pazienti sottoposti a emodialisi, è necessario somministrare una dose aggiuntiva di 2 g di pipercillina/0,25 g di tazobactam dopo ogni sessione di dialisi, poiché l'emodialisi elimina il 30-50% della pipercillina in 4 ore.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con funzionalità renale normale o con clearance della creatinina superiore a 40 ml/min non è richiesta alcuna modifica del dosaggio.

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni

Infezioni

La seguente tabella riporta la frequenza di somministrazione e le dosi raccomandate per kg di peso corporeo nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni, in base alle indicazioni o alle condizioni cliniche.

Tabella 3

* Non superare la dose massima di 4 g/0,5 g con una durata dell'infusione di 30 minuti.

Pazienti con insufficienza renale

La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di compromissione della funzionalità renale nel modo seguente (è necessario monitorare attentamente ogni paziente per segni di tossicità farmacologica; la dose e la frequenza di somministrazione del medicinale devono essere adeguatamente aggiustate):

Tabella 4

Per i bambini sottoposti ad emodialisi, è necessario somministrare una dose aggiuntiva di 40 mg di pipercillina/5 mg di tazobactam/kg dopo ogni seduta di dialisi.

Bambini di età inferiore ai 2 anni

La sicurezza e l'efficacia di Refex nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite.

Durata del trattamento

La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è di 5-14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve essere determinata in base alla gravità dell'infezione, al microrganismo responsabile e al progresso clinico e batteriologico del paziente.

Modalità di somministrazione

Refex 4 g/0,5 g deve essere somministrato per infusione endovenosa (per più di 30 minuti).

• Istruzioni per la preparazione della soluzione *

La preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa deve essere effettuata in condizioni asettiche. Prima dell'uso, la soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di inclusioni meccaniche e segni di cambiamento di colore. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida e priva di inclusioni meccaniche.

• Somministrazione endovenosa *

Il contenuto della fiala deve essere ricostituito con il solvente nella quantità indicata nella tabella seguente. Agitare la fiala fino a completo scioglimento della polvere. Con agitazione costante, la ricostituzione della soluzione avviene entro 5-10 minuti.

Tabella 5

* Solventi compatibili per la ricostituzione:

• Soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml) per iniezione;
• acqua sterile per iniezioni (1);
• soluzione glucosio al 5 %.

(1) Volume massimo raccomandato di acqua sterile per iniezioni per singola dose: 50 ml.

Le soluzioni ricostituite devono essere prelevate dal flaconcino mediante siringa. Se la ricostituzione è effettuata secondo le raccomandazioni, il prelievo del contenuto del flaconcino mediante siringa garantirà la disponibilità della quantità dichiarata di pipercillina/tazobactam.

Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume desiderato (da 50 ml a 150 ml) con uno dei seguenti solventi compatibili:

• Soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml) per iniezione;
• soluzione glucosio al 5 %;
• destrosio al 6 % in sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml);
• soluzione di Ringer lattato;
• soluzione di Hartmann;
• Ringer-acetato;
• Ringer acetato/malato.

Associazione con aminoglicosidi

A causa dell'inattivazione in vitro degli aminoglicosidi da parte degli antibiotici beta-lattamici, si raccomanda di somministrare Refex e gli aminoglicosidi separatamente. Se indicato un trattamento concomitante con aminoglicosidi, Refex e gli aminoglicosidi devono essere ricostituiti, diluiti e somministrati separatamente.

Per la somministrazione deve essere utilizzato esclusivamente un catetere a Y. In caso di somministrazione concomitante mediante catetere a Y, osservare i seguenti requisiti.

Tabella 6

* La dose dell'amminoglicoside dipende dal peso corporeo, dalla gravità dell'infezione (grave o potenzialmente letale) e dalla funzionalità renale (clearance della creatinina).

La compatibilità di Refex con altri amminoglicosidi non è stata stabilita. Solo le concentrazioni e i solventi per amikacina e gentamicina con la dose di Refex indicate nella tabella sopra sono state verificate come compatibili per l'infusione congiunta tramite catetere a Y. L'associazione simultanea per infusione con catetere a Y in modo diverso da quanto indicato sopra potrebbe causare l'inattivazione dell'amminoglicoside da parte di Refex.

Vedere la sezione «Incompatibilità» per informazioni dettagliate.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti derivanti dal suo impiego devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Solo per uso monodose. Il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.

Popolazione pediatrica

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire dai 2 anni di età.

Sovradosaggio

Sintomi

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio di piperacillina/tazobactam. La maggior parte di questi casi, che includevano nausea, vomito e diarrea, si sono verificati con l'assunzione delle dosi raccomandate abituali. Nei pazienti può manifestarsi eccitazione neuromuscolare o convulsioni in seguito a superamento delle dosi raccomandate per somministrazione endovenosa (in particolare nei pazienti con insufficienza renale).

Trattamento

In caso di sovradosaggio, la somministrazione di piperacillina/tazobactam deve essere interrotta. Non esiste un antidoto specifico.

Il trattamento è di tipo di supporto e sintomatico, in base alle condizioni del paziente.

È possibile ridurre la concentrazione eccessiva di piperacillina o tazobactam nel siero ematico mediante emodialisi (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Effetti indesiderati

L'effetto indesiderato più comunemente riportato è la diarrea (osservata in 1 paziente su 10).

Tra gli effetti indesiderati più gravi vi sono il colite pseudomembranosa e la necrolisi epidermica tossica, osservate da 1 a 10 pazienti su 10.000. L'incidenza di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson non può essere stimata sulla base dei dati attualmente disponibili.

Nella tabella riportata di seguito sono elencati gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi secondo i termini MedDRA più appropriati.

All'interno di ogni gruppo, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità in base alla frequenza di occorrenza.

* Effetti indesiderati identificati durante il periodo post-marketing.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

La terapia con piperacillina è stata associata a un aumento di casi di febbre ed eruzioni cutanee in pazienti con fibrosi cistica.

Effetti dei antibiotici beta-lattamici

Gli antibiotici beta-lattamici, inclusi piperacillina/tazobactam, possono causare manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Segnalazione degli effetti indesiderati sospettati

La segnalazione degli effetti indesiderati sospettati dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospettato attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a temperatura non superiore a 25 °C.

La durata di conservazione della soluzione fresca è di 24 ore se conservata a temperatura non superiore a 25 °C e di 48 ore se conservata in frigorifero (a temperatura compresa tra 2 e 8 °C).

Incompatibilità.

Non mescolare il medicinale Refex con altri medicinali nella stessa siringa o nel flacone per infusione, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Se Refex deve essere somministrato contemporaneamente ad un altro antibiotico (ad esempio, ad aminoglicosidi), i medicinali devono essere somministrati separatamente. La miscelazione in vitro di antibiotici beta-lattamici con aminoglicosidi può causare una significativa inattivazione dell’aminoglicoside.

Refex non deve essere mescolato con altre sostanze nella stessa siringa o nel flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita.

A causa dell’instabilità chimica, Refex non deve essere utilizzato in soluzioni contenenti solo bicarbonato di sodio.

Refex non deve essere aggiunto a preparati ematici o all’idrolizzato di albumina.

Confezione.

Polvere in flaconi. 1 flacone per confezione in scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Laboratorio Reig Jofre, S.A.

Indirizzo del produttore.

C/Jarama 111 Poligono Industrial, Toledo 45007, Spagna.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Farm».

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Ucraina, 03680, Kiev, via M. Amosova, 10.