Refex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO REFEX (REFEX)

Composición:

Principios activos: piperacilina, tazobactam;

1 frasco del medicamento (2 g/0,25 g) contiene piperacilina sódica equivalente a piperacilina 2 g y tazobactam sódico equivalente a tazobactam 0,25 g; o 1 frasco del medicamento (4 g/0,5 g) contiene piperacilina sódica equivalente a piperacilina 4 g y tazobactam sódico equivalente a tazobactam 0,5 g.

Forma farmacéutica. Polvo para solución para infusión.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo blanco o casi blanco, posiblemente con grumos.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antimicrobianos para uso sistémico. Piperacilina e inhibidores de betalactamasas.

Código ATC J01CR05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La piperacilina, una penicilina semisintética de amplio espectro, ejerce actividad bactericida mediante la inhibición de la síntesis de la pared celular y de los tabiques bacterianos.

El tazobactam, un betalactámico estructuralmente relacionado con las penicilinas, es un inhibidor de muchas betalactamasas que normalmente causan resistencia frente a penicilinas y cefalosporinas, aunque no inhibe las enzimas AmpC ni las metalobetalactamasas. El tazobactam amplía el espectro de actividad de la piperacilina, abarcando la mayoría de cepas de microorganismos productores de betalactamasas que son resistentes únicamente a la piperacilina.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

El tiempo durante el cual la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo supera su concentración inhibitoria mínima (T > CMI), se considera el principal parámetro farmacodinámico que determina la eficacia de la piperacilina.

Mecanismo de resistencia

Existen dos mecanismos bacterianos principales de resistencia a la piperacilina/tazobactam:

• Inactivación de la piperacilina por betalactamasas que no son inhibidas por el tazobactam: betalactamasas de las clases moleculares B, C y D. Además, el tazobactam no proporciona protección frente a las betalactamasas de espectro extendido (BEE) de las clases moleculares A y D.
• Alteración de las proteínas fijadoras de penicilinas (PBP), lo que conduce a una menor afinidad de la piperacilina por su diana molecular en las bacterias.

Asimismo, cambios en la permeabilidad de las membranas bacterianas, así como la expresión de bombas de eflujo capaces de expulsar múltiples fármacos, pueden causar o contribuir al desarrollo de resistencia bacteriana frente a la piperacilina/tazobactam, especialmente en bacterias gramnegativas.

Valores umbral para la determinación de la sensibilidad

Sensibilidad

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar según la ubicación geográfica y el tiempo para especies específicas, por lo que se requiere información local sobre la resistencia bacteriana, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, si la difusión local de la resistencia pone en duda la conveniencia del uso del medicamento en ciertas infecciones, se deberá consultar las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Estudio Merino (infecciones del torrente sanguíneo causadas por productores de BLEE)

En un estudio clínico prospectivo, abierto, aleatorizado y controlado por grupos paralelos, con diseño de no inferioridad, los resultados finales (es decir, basados en la sensibilidad confirmada in vitro) del tratamiento con piperacilina/tazobactam en comparación con meropenem no condujeron a una mortalidad a los 30 días inferiormente eficaz en adultos con infecciones del torrente sanguíneo por E. coli o K. pneumoniae resistentes a ceftriaxona.

En total, 23 de 187 pacientes (12,3 %) asignados aleatoriamente al grupo de piperacilina/tazobactam fallecieron a los 30 días, en comparación con 7 de 191 pacientes (3,7 %) asignados al grupo de meropenem (diferencia de riesgo 8,6 % [IC unilateral 97,5 % − ∞ a 14,5 %]; P = 0,90 para no inferioridad). La diferencia no cumplió el umbral de no inferioridad del 5 %.

Los efectos fueron consistentes en el análisis de la población por protocolo: 18 de 170 pacientes (10,6 %) alcanzaron el resultado primario en el grupo de piperacilina/tazobactam frente a 7 de 186 (3,8 %) en el grupo de meropenem (diferencia de riesgo 6,8 % [IC unilateral 97,5 % − ∞ a 12,8 %]; P = 0,76 para no inferioridad).

Los efectos clínicos y microbiológicos (resultados secundarios) al día 4 se observaron en 121 de 177 pacientes (68,4 %) en el grupo de piperacilina/tazobactam frente a 138 de 185 (74,6 %) asignados aleatoriamente al grupo de meropenem (diferencia de riesgo 6,2 % [IC 95 % −15,5 a 3,1 %]; P = 0,19). Para los resultados secundarios, las pruebas estadísticas fueron bilaterales, considerándose estadísticamente significativo un valor de P < 0,05.

En este estudio se observó un desequilibrio en las tasas de mortalidad entre los grupos estudiados. Se consideró que la muerte en el grupo de piperacilina/tazobactam estuvo relacionada con enfermedades subyacentes y no con la infección concurrente.

Farmacocinética.

Absorción

Las concentraciones máximas de piperacilina y tazobactam tras la administración por infusión intravenosa en dosis de 4 g/0,5 g durante más de 30 minutos son de 298 μg/ml y 34 μg/ml, respectivamente.

Distribución

Tanto la piperacilina como el tazobactam se unen aproximadamente en un 30 % a las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas de la piperacilina y del tazobactam no depende de la presencia del otro componente del fármaco. La unión a proteínas del metabolito del tazobactam es insignificante.

La piperacilina/tazobactam se distribuye libremente en los tejidos y líquidos corporales, incluyendo la mucosa intestinal, la vesícula biliar, los pulmones, la bilis y los huesos. Las concentraciones en los tejidos son generalmente del 50 % al 100 % respecto a las plasmáticas. Como ocurre con otros fármacos del grupo de las penicilinas, la distribución de la piperacilina y del tazobactam en el líquido cefalorraquídeo es baja en pacientes sin inflamación de las meninges.

Biotransformación

La piperacilina se metaboliza a un metabolito descetilado que presenta una actividad microbiológica insignificante. El tazobactam se metaboliza a un único metabolito microbiológicamente inactivo.

Eliminación

La piperacilina y el tazobactam se eliminan por los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular.

La piperacilina se elimina rápidamente sin cambios, excretándose el 68 % de la dosis administrada en la orina. El tazobactam y su metabolito se eliminan principalmente por vía renal, con el 80 % de la dosis administrada excretada sin cambios y el resto como un único metabolito. La piperacilina, el tazobactam y la descetilpiperacilina también se secretan en la bilis.

Tras la administración de dosis únicas o múltiples de piperacilina/tazobactam a voluntarios sanos, el periodo de semieliminación en plasma osciló entre 0,7 y 1,2 horas. La dosis y la duración de la infusión no influyeron en este parámetro. El periodo de semieliminación de la piperacilina y del tazobactam aumenta cuando disminuye el aclaramiento renal.

La administración de tazobactam no influye significativamente en la farmacocinética de la piperacilina. La piperacilina reduce el aclaramiento del tazobactam.

Pacientes especiales

Los periodos de semieliminación de la piperacilina y del tazobactam aumentan aproximadamente un 25 % y un 18 %, respectivamente, en pacientes con cirrosis hepática en comparación con personas sanas.

El periodo de semieliminación de la piperacilina y del tazobactam aumenta cuando disminuye el aclaramiento de creatinina. Cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 20 ml/min, se observa un aumento del periodo de semieliminación en dos veces para la piperacilina y en cuatro veces para el tazobactam en comparación con pacientes con función renal normal.

Mediante hemodiálisis se elimina entre el 30 % y el 50 % de la piperacilina/tazobactam, además del 5 % adicional del tazobactam en forma de metabolito. Mediante diálisis peritoneal se elimina aproximadamente el 6 % y el 21 % de la dosis de piperacilina y tazobactam, respectivamente, incluyendo hasta el 18 % de la dosis de tazobactam en forma de metabolito.

Población pediátrica

En un estudio farmacocinético en pacientes de entre 9 meses y 12 años, el aclaramiento aproximado se comparó con el de adultos. El valor medio para este grupo de edad (desviación estándar) fue de 5,64 (0,34) ml/min/kg. El aclaramiento aproximado de la piperacilina en pacientes de entre 2 y 9 meses fue del 80 % de este valor. El volumen medio de distribución de la piperacilina para este grupo de edad (desviación estándar) fue de 0,243 (0,011) l/kg y no dependió de la edad.

Pacientes de edad avanzada

El periodo medio de semieliminación de la piperacilina y del tazobactam en pacientes de edad avanzada fue un 32 % y un 55 % más largo, respectivamente, en comparación con pacientes más jóvenes. Esta diferencia probablemente se debe a los cambios relacionados con la edad en el aclaramiento de creatinina.

Raza

No se observaron diferencias en la farmacocinética de la piperacilina y del tazobactam entre voluntarios sanos asiáticos (n = 9) y europeos (n = 9) a los que se administró una dosis única de 4 g/0,5 g.

Características clínicas.

Indicaciones.

Refex está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños a partir de 2 años de edad:

Adultos y niños a partir de 12 años:

• Neumonía grave (incluyendo neumonía hospitalaria y neumonía asociada a ventilación);
• Infecciones complicadas del tracto urinario (incluyendo pielonefritis);
• Infecciones intraabdominales complicadas;
• Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos (incluyendo complicaciones infecciosas en el síndrome del pie diabético).

Tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada o relacionada con cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente.

Refex puede utilizarse para el tratamiento de fiebre en pacientes con neutropenia, probablemente causada por infección bacteriana.

Nota: No se recomienda el tratamiento de bacteriemia causada por E. coli y K. pneumoniae productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) (resistentes a ceftriaxona) en pacientes adultos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Niños de 2 a 12 años de edad:

• Infecciones intraabdominales complicadas.

Refex puede utilizarse para el tratamiento de fiebre en niños con neutropenia, probablemente causada por infección bacteriana.

Se recomienda seguir las directrices oficiales sobre el uso de agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos, a cualquier penicilina o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Reacciones alérgicas graves agudas a otros agentes betalactámicos en la historia clínica (por ejemplo, cefalosporinas, monobactamas o carbapenemes).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Miorrelajantes no depolarizantes

La administración concomitante de piperacilina con vecuronio prolonga el bloqueo neuromuscular. Debido al mecanismo de acción similar, se espera que el bloqueo neuromuscular causado por cualquier miorrelajante no depolarizante pueda prolongarse con la administración de piperacilina.

Anticoagulantes

Al administrar conjuntamente con heparina, anticoagulantes orales y otros medicamentos que puedan afectar al sistema de coagulación sanguínea, incluida la función plaquetaria, se debe realizar un control regular de las pruebas de coagulación.

Metotrexato

La piperacilina puede reducir la eliminación del metotrexato. En pacientes que reciben metotrexato, se debe controlar su nivel en suero sanguíneo para prevenir efectos tóxicos.

Probenecid

Como ocurre con otros medicamentos del grupo de las penicilinas, la administración concomitante de probenecid con piperacilina/tazobactam prolonga el período de semivida de eliminación y reduce el aclaramiento renal tanto de la piperacilina como del tazobactam. Sin embargo, esto no afecta a la concentración máxima en plasma de los principios activos.

Aminoglucósidos

La piperacilina sola o en combinación con tazobactam no modifica significativamente la farmacocinética de la tobramicina en pacientes con función renal normal o con disfunción renal leve a moderada. Tampoco se observaron cambios significativos en la farmacocinética de la piperacilina, el tazobactam o su metabolito M1 tras la administración de tobramicina.

En pacientes con insuficiencia renal grave, se observa inactivación de la tobramicina y la gentamicina por la piperacilina.

Para información sobre la administración conjunta de piperacilina/tazobactam con aminoglucósidos, véanse las secciones «Incompatibilidades» y «Vía de administración y dosis».

Vancomicina

Estudios han mostrado una mayor frecuencia de daño renal agudo en pacientes que recibieron piperacilina/tazobactam y vancomicina simultáneamente, en comparación con el uso exclusivo de vancomicina (véase la sección «Precauciones de uso»). En algunos de estos estudios se informó que la interacción dependía de la dosis de vancomicina.

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre piperacilina/tazobactam y vancomicina.

Efecto sobre análisis de laboratorio

Como ocurre con otros medicamentos del grupo de las penicilinas, la administración de Refex puede dar lugar a un resultado falso positivo en la detección de glucosa en orina (cuando se utiliza un método no enzimático). Por ello, durante el tratamiento con Refex se recomienda el uso de un método enzimático para medir la glucosa en orina.

Algunos métodos químicos para la medición de proteínas en orina pueden dar resultados falsos positivos. El uso del medicamento no afecta a los resultados de la determinación de proteínas en orina mediante tiras reactivas.

Los resultados de la prueba directa de Coombs pueden ser positivos.

Se han notificado resultados falsos positivos en la prueba ELISA (ensayo inmunoenzimático) Platelia Aspergillus de Bio-Rad Laboratories en pacientes tratados con Refex. También se han notificado reacciones cruzadas con polisacáridos no aspergílicos y polifuranosas en la prueba ELISA Platelia Aspergillus de Bio-Rad Laboratories.

Los resultados positivos de estas pruebas en pacientes que reciben Refex deben confirmarse mediante otros métodos diagnósticos.

Características de uso.

Al elegir este medicamento para el tratamiento de un paciente concreto, se debe considerar la conveniencia de utilizar un antibiótico penicilínico semisintético de amplio espectro basándose en factores como la gravedad de la infección y la prevalencia de resistencia a otros agentes antibacterianos adecuados.

Antes de iniciar la terapia con Refex, se debe obtener cuidadosamente el historial de reacciones de hipersensibilidad a penicilinas, otros agentes betalactámicos (por ejemplo, cefalosporinas, monobactamas o carbapenems) y también a otros alérgenos. Se han notificado casos graves e incluso fatales de reacciones de hipersensibilidad (reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock) en pacientes que recibieron tratamiento con penicilinas, incluyendo piperacilina/tazobactam. Estas reacciones son más probables en personas con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Las reacciones graves de hipersensibilidad requieren la suspensión inmediata del antibiótico y pueden necesitar la administración de adrenalina y otras medidas de emergencia.

Refex puede provocar reacciones adversas graves en la piel, tales como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y exantema eritematoso agudo generalizado (AGEP) (ver sección «Reacciones adversas»). Si un paciente desarrolla erupciones cutáneas, se debe monitorear cuidadosamente su estado y suspender el uso de Refex si las lesiones cutáneas empeoran.

Se han notificado casos de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) en pacientes que recibieron piperacilina/tazobactam, más frecuentemente tras un tratamiento que duró más de 10 días. La HLH es un síndrome potencialmente mortal caracterizado por una activación inmune patológica, con signos y síntomas clínicos de inflamación sistémica excesiva (por ejemplo, fiebre, hepatosplenomegalia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, niveles elevados de ferritina sérica, citopenia y hemofagocitosis). Los pacientes que desarrollen signos tempranos de activación inmune patológica deben ser evaluados de inmediato. Si se confirma el diagnóstico de HLH, el tratamiento con piperacilina/tazobactam debe suspenderse.

La colitis pseudomembranosa asociada a antibióticos puede manifestarse como diarrea grave y persistente, que puede poner en peligro la vida. Los síntomas de colitis pseudomembranosa pueden aparecer durante o después del tratamiento antibacteriano. En tales casos, se debe suspender el uso de Refex.

La terapia con Refex puede conducir al desarrollo de microorganismos resistentes, que pueden provocar superinfecciones.

En algunos pacientes que recibieron antibióticos betalactámicos se han observado síntomas de sangrado. A veces estas reacciones estuvieron asociadas con alteraciones en la coagulación, específicamente tiempo de coagulación, agregación plaquetaria y tiempo de protrombina, y se observaron con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal. En caso de detectar síntomas de sangrado, se debe suspender la administración del antibiótico y comenzar el tratamiento adecuado.

Pueden desarrollarse leucopenia y neutropenia, especialmente durante terapias prolongadas; por lo tanto, se recomienda realizar un monitoreo periódico de los parámetros sanguíneos.

Como con otros medicamentos del grupo de las penicilinas, la administración de dosis elevadas, especialmente en pacientes con función renal alterada, puede provocar complicaciones neurológicas como convulsiones (ver sección «Reacciones adversas»).

Refex 2 g/0,25 g

El medicamento contiene 108 mg (4,7 mmol) de sodio por frasco.

Refex 4 g/0,5 g

El medicamento contiene 216 mg (9,4 mmol) de sodio por frasco.

Esto debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a una dieta controlada en sodio.

En pacientes con niveles bajos de potasio en el organismo o en aquellos que toman simultáneamente medicamentos que reducen el potasio, puede desarrollarse hipopotasemia; se recomienda a estos pacientes un control periódico del equilibrio electrolítico.

Alteración de la función renal

Debido a la posible nefrotoxicidad (ver sección «Reacciones adversas»), piperacilina/tazobactam debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal y en pacientes sometidos a hemodiálisis. Las dosis intravenosas y los intervalos de administración deben ajustarse según el grado de alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

En un análisis adicional que utilizó datos recopilados en un estudio controlado aleatorizado multicéntrico a gran escala, en el que se evaluó la tasa de filtración glomerular (TFG) tras la administración de antibióticos comúnmente utilizados en pacientes críticos, el uso de piperacilina/tazobactam se asoció con una frecuencia menor de mejora reversible de los valores de TFG en comparación con otros antibióticos. Según este análisis adicional, se concluyó que piperacilina/tazobactam causa un retraso en la normalización de la función renal en estos pacientes.

La administración combinada de piperacilina/tazobactam y vancomicina puede estar asociada con un mayor riesgo de lesión renal aguda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen o son limitados los datos sobre el uso de Refex en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales mostraron toxicidad, pero no hubo evidencia de teratogenicidad a dosis tóxicas para la madre.

Tanto la piperacilina como el tazobactam atraviesan la placenta. Piperacilina/tazobactam solo debe usarse durante el embarazo si existen indicaciones médicas claras, es decir, solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial para la madre y el feto.

Lactancia

La piperacilina penetra en concentraciones insignificantes en la leche materna; no se ha estudiado la concentración de tazobactam en la leche materna. Por lo tanto, el medicamento solo debe usarse durante la lactancia si el beneficio esperado supera el riesgo potencial para la madre y el niño.

Fertilidad

Los estudios de fertilidad en ratas no mostraron efectos sobre la fertilidad ni el apareamiento tras la administración intraperitoneal de tazobactam o de la combinación piperacilina/tazobactam.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis y frecuencia de administración de Refex dependen del curso y localización de la infección, así como de los posibles patógenos implicados.

Adultos y niños a partir de 12 años de edad

Infecciones

La dosis habitual es de 4 g de piperacilina/0,5 g de tazobactam cada 8 horas.

En caso de neumonía nosocomial y de infecciones bacterianas en pacientes con neutropenia, la dosis recomendada es de 4 g de piperacilina/0,5 g de tazobactam cada 6 horas. Este esquema también puede utilizarse para el tratamiento de pacientes con otras infecciones indicadas, especialmente en formas graves.

En la tabla 1 se indica la frecuencia de administración recomendada para pacientes adultos y niños.

Tabla 1

Pacientes con insuficiencia renal

La dosis intravenosa debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal de la siguiente manera (se debe controlar cuidadosamente a cada paciente en busca de signos de toxicidad medicamentosa; la dosis y la frecuencia de administración del medicamento deben ajustarse en consecuencia).

Tabla 2

Para los pacientes sometidos a hemodiálisis, se debe administrar una dosis adicional de 2 g de piperacilina/0,25 g de tazobactam tras cada sesión de diálisis, ya que la hemodiálisis elimina entre un 30 y un 50 % de la piperacilina en 4 horas.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes de edad avanzada

Para pacientes de edad avanzada con función renal normal o con un aclaramiento de creatinina superior a 40 ml/min no se requiere ajuste de la dosis.

Niños de 2 a 12 años de edad

Infecciones

En la siguiente tabla se muestra la frecuencia de administración y las dosis recomendadas por kg de peso corporal para niños de 2 a 12 años según las indicaciones o estados clínicos.

Tabla 3

* No exceder la dosis máxima de 4 g/0,5 g con una duración de infusión de 30 minutos.

Pacientes con insuficiencia renal

La dosis intravenosa debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal de la siguiente manera (se debe controlar cuidadosamente a cada paciente en busca de signos de toxicidad medicamentosa; la dosis y la frecuencia de administración del medicamento deben ajustarse en consecuencia):

Tabla 4

Para los niños sometidos a hemodiálisis, se debe administrar una dosis adicional de 40 mg de piperacilina/5 mg de tazobactam/kg después de cada sesión de diálisis.

Niños menores de 2 años

La seguridad y eficacia de Refex en niños de 0 a 2 años no han sido establecidas.

Duración del tratamiento

La duración habitual del tratamiento para la mayoría de las indicaciones es de 5 a 14 días. Sin embargo, la duración del tratamiento debe depender de la gravedad de la infección, del microorganismo causante y del progreso clínico y bacteriológico del paciente.

Vía de administración

Refex 4 g/0,5 g se debe administrar mediante infusión intravenosa (durante más de 30 minutos).

Instrucciones para la preparación de la solución

La preparación de la solución para administración intravenosa debe realizarse en condiciones asépticas. Antes de su uso, la solución preparada debe examinarse visualmente para detectar la presencia de inclusiones mecánicas o cambios de color. Solo debe utilizarse una solución clara y libre de inclusiones mecánicas.

Administración intravenosa

El contenido del frasco debe reconstituirse con el vehículo en la cantidad indicada en la tabla siguiente. Agitar el frasco hasta la completa disolución del polvo. Con agitación continua, la reconstitución de la solución se completa en 5 a 10 minutos.

Tabla 5

* Disolventes compatibles para la reconstitución:

• Solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml);
• agua estéril para inyección (1);
• solución de glucosa al 5 %.

(1) El volumen máximo recomendado de agua estéril para inyección por dosis es de 50 ml.

Las soluciones reconstituidas deben extraerse del vial mediante una jeringa. Si la reconstitución se realiza según las recomendaciones, la extracción del contenido del vial mediante jeringa garantizará la disponibilidad de la cantidad declarada de piperacilina/tazobactam.

Las soluciones reconstituidas pueden diluirse adicionalmente hasta el volumen deseado (entre 50 ml y 150 ml) con uno de los siguientes disolventes compatibles:

• Solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml);
• solución de glucosa al 5 %;
• dextrano 6 % en cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml);
• solución de Ringer con lactato;
• solución de Hartmann;
• Ringer-acetato;
• Ringer-acetato/malato.

Uso concomitante con aminoglucósidos

Debido a la inactivación in vitro de los aminoglucósidos por los antibióticos beta-lactámicos, se recomienda administrar por separado Refex y los aminoglucósidos. Si se indica un tratamiento concomitante con aminoglucósidos, Refex y los aminoglucósidos deben reconstituirse, diluirse y administrarse por separado.

Para la administración debe utilizarse únicamente un catéter en Y. Cuando se administren simultáneamente mediante un catéter en Y, deben cumplirse los siguientes requisitos.

Tabla 6

* La dosis del aminoglucósido depende del peso corporal, la gravedad de la infección (grave o potencialmente mortal) y la función renal (aclaramiento de creatinina).

La compatibilidad de Refex con otros aminoglucósidos no está establecida. Solo las concentraciones y los disolventes para amikacina y gentamicina con la dosis de Refex indicadas en la tabla anterior se han determinado como compatibles para la administración conjunta mediante un catéter en Y. La administración simultánea y combinada mediante un catéter en Y de cualquier otra manera distinta a la indicada anteriormente puede provocar la inactivación del aminoglucósido por Refex.

Véase la sección «Incompatibilidades» para conocer las incompatibilidades.

Cualquier medicamento no utilizado o desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Solo para uso individual. El producto no utilizado debe destruirse.

Niños.

El medicamento puede administrarse a niños a partir de 2 años de edad.

Sobredosis.

Síntomas

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de sobredosis con piperacilina/tazobactam. La mayoría de estos casos, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea, se observaron tras la administración de las dosis recomendadas habituales. En los pacientes puede observarse excitación neuromuscular o convulsiones tras superar las dosis recomendadas para administración intravenosa (especialmente en pacientes con insuficiencia renal).

Tratamiento

En caso de sobredosis, debe interrumpirse la administración de piperacilina/tazobactam. No se conoce un antídoto específico.

El tratamiento será de soporte y sintomático, según el estado del paciente.

La concentración excesiva de piperacilina o tazobactam en suero puede reducirse mediante hemodiálisis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas.

La reacción adversa más frecuentemente notificada es la diarrea (observada en 1 de cada 10 pacientes).

Entre las reacciones adversas más graves se encuentran el colitis pseudomembranosa y la necrólisis epidérmica tóxica, que se han observado en entre 1 y 10 pacientes de cada 10000. La frecuencia de aparición de pancitopenia, shock anafiláctico y síndrome de Stevens-Johnson no puede determinarse con los datos disponibles hasta la fecha.

En la tabla siguiente se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas según los términos MedDRA preferentes.

Dentro de cada grupo, los efectos adversos se presentan por frecuencia de aparición y en orden decreciente de gravedad.

* Reacciones adversas identificadas durante el período poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas específicas

El tratamiento con piperacilina se ha asociado con un aumento en la frecuencia de fiebre y erupciones cutáneas en pacientes con fibrosis quística.

Efectos de los antibióticos beta-lactámicos

Los antibióticos beta-lactámicos, incluyendo piperacilina/tazobactam, pueden provocar manifestaciones de encefalopatía y convulsiones (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento correspondiente. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños y a una temperatura no superior a 25 °C.

El período de conservación de la solución recién preparada es de 24 horas si se conserva a una temperatura no superior a 25 °C y de 48 horas si se conserva en nevera (entre 2 y 8 °C).

Incompatibilidades.

No se debe mezclar el medicamento Refex con otros medicamentos en la misma jeringa o frasco para infusión, salvo que se indique específicamente en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Si Refex debe administrarse simultáneamente con otro antibiótico (por ejemplo, con aminoglucósidos), los medicamentos deben administrarse por separado. La mezcla in vitro de antibióticos beta-lactámicos con aminoglucósidos puede provocar una inactivación significativa del aminoglucósido.

No se debe mezclar Refex con otras sustancias en jeringas o frascos para infusión, ya que su compatibilidad no ha sido establecida.

Debido a la inestabilidad química, no se debe utilizar Refex en soluciones que contengan exclusivamente bicarbonato sódico.

No se debe añadir Refex a productos sanguíneos ni a hidrolizados de albúmina.

Envase.

Polvo en frascos. 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Laboratorios Reig Jofre, S.A.

Dirección del fabricante.

C/ Jarama 111 Polígono Industrial, Toledo 45007, España.

Titular de la autorización de comercialización.

S.A. «Yuria-Pharm».

Dirección del titular de la autorización de comercialización.

Ucrania, 03680, Kiev, calle M. Amosova, 10.