INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU RAPTEN RETARD

Skład:

substancja czynna: diklofenak;

1 tabletka zawiera: diklofenaku sodowego 100 mg;

substancje pomocnicze: sacharoza, alkohol cetylowy, stearynian magnezu, talk, powidon K-25, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

otoczka: hydroksypropyloceluloza, talk, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 6000, polisorbat 80, żółty barwnik zachodni (E 110), karmin czerwony (E 124), barwnik brązowy (żółty barwnik zachodni (E 110), azorubina (E 122), diamentowa czerń (E 151)).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane, o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki różowego koloru, okrągłe, dwuwypukłe, powlekane otoczką filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na narząd ruchu. Niesterydowe leki przeciwzapalne. Pochodne kwasu octowego i związki pokrewne. Kod ATC M01A B05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Diklofenak sodowy – niesteroidowy lek o działaniu przeciwreumatycznym, przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Głównym mechanizmem działania diklofenaku jest hamowanie biosyntezy prostaglandyn poprzez wpływ inhibitorowy na izoenzymy cyklooksygenazy: cyklooksygenazę-1 (COX-1) i cyklooksygenazę-2 (COX-2). Prostaglandyny odgrywają ważną rolę w powstawaniu stanu zapalnego, bólu i gorączki. Diklofenak sodowy in vitro nie hamuje biosyntezy proteoglikanów w tkance chrzęstnej w stężeniach równoważnych stężeniom osiąganym u ludzi.

Działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe diklofenaku w chorobach reumatycznych polega na istotnym osłabieniu bólu w spoczynku i podczas ruchu, w porannej sztywności, w ogólnym obrzęku oraz poprawie ruchomości. Diklofenak szybko łagodzi ból samoistny i ból podczas ruchu, zmniejsza obrzęk zapalny oraz obrzęki po urazach i po zabiegach chirurgicznych. Diklofenak wykazuje działanie przeciwbólowe przy umiarkowanym i silnym bólu niepowstałym na skutek chorób reumatycznych, przy bolesnych pierwszych miesiączkach oraz skraca czas trwania krwawień.

Lek Rapten Retard został specjalnie opracowany dla pacjentów z obrazem klinicznym, w którym odpowiednią dawką diklofenaku jest 100 mg/dobę. Jednorazowa dawka dzienna jest odpowiednia do długotrwałego leczenia, ponieważ zwiększa przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów i zmniejsza możliwość błędu przy doborze dawki.

Farmakokinetyka.

Po podaniu diklofenaku w postaci tabletów o przedłużonym uwalnianiu ilość uwalnianej i wchłanianej substancji czynnej jest taka sama jak po podaniu diklofenaku w postaci tabletów z powłoką filmową. Maksymalne stężenia we krwi osiągane są po około 4 godzinach i wynoszą 0,508 ± 0,185 μg/ml. Ze względu na opóźnione uwalnianie substancji jej stężenie we krwi po 24 godzinach od podania leku osiąga wartość 13 ng/ml. Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku.

Systemowa dostępność biologiczna diklofenaku w postaci tabletów o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej wynosi około 82% w porównaniu do dostępności biologicznej diklofenaku w tabletach z powłoką filmową. Ze względu na opóźnione uwalnianie substancji czynnej maksymalne stężenia we krwi są niższe niż po podaniu równoważnej dawki w tabletach z powłoką filmową. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podawaniu. Nie dochodzi do kumulacji leku, jeśli przestrzega się zalecanych dawek i odstępów czasu między podaniami. Średnie stężenie diklofenaku we krwi w postaci tabletów o przedłużonym działaniu wynosi około 22 ng/ml.

Diklofenak wiąże się odwracalnie i w znacznym stopniu z białkami osocza krwi (99,7%), głównie z albuminą (99,4%). Przenika do płynu synowialnego, osiągając maksymalne stężenia po 2–4 godzinach od osiągnięcia maksymalnych stężeń we krwi. Okres półtrwania w płynie synowialnym wynosi 3–6 godzin. Po 2 godzinach od osiągnięcia maksymalnych stężeń we krwi stężenia substancji czynnej w płynie synowialnym stają się wyższe niż we krwi i pozostają wyższe przez 12 godzin.

Biologiczna transformacja leku odbywa się częściowo poprzez glukuronidację cząsteczki pierwotnej i głównie poprzez hydroksylację oraz metoksydację, w wyniku czego powstają fenolowe produkty metabolizmu, z których większość przekształca się w koniugaty kwasu glukuronowego. Dwa fenolowe metabolity są aktywne, choć w znacznie mniejszym stopniu niż diklofenak.

Całkowity systemowy klirens diklofenaku we krwi wynosi 263 ± 56 ml/min. Ostateczny okres półtrwania eliminacji z osocza krwi wynosi 1–2 godziny. Cztery produkty metabolizmu, w tym oba aktywne, charakteryzują się również krótkim ostatecznym okresem półtrwania eliminacji z osocza krwi, który wynosi 1–3 godziny. Oколо 60% podanej dawki wydala się z moczem w postaci koniugatów glukuronidowych pierwotnej cząsteczki i produktów jej metabolizmu, które również w znacznym stopniu przekształcają się w koniugaty glukuronidowe. Mniej niż 1% wydala się w niezmienionej formie. Pozostała część podanej dawki wydala się w postaci produktów metabolizmu przez wątrobę i drogi żółciowe z kałem.

Farmakokinetyka w określonych grupach chorych. Wpływ wieku pacjenta na wchłanianie, metabolizm i wydalanie leku nie został ustalony.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, którzy otrzymywali dawki terapeutyczne, nie stwierdzono kumulacji niezmienionej substancji czynnej. U chorych z kliresem kreatyniny poniżej 10 ml/min obliczone stężenia równowagowe metabolitów hydroksylowanych we krwi były około 4 razy wyższe niż u zdrowych pacjentów. Ostatecznie jednak wszystkie metabolity były wydalane drogą żółciową.

U chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby lub skompensowanym marskością wątroby parametry farmakokinetyczne i metabolizm diklofenaku są podobne do tych u pacjentów bez chorób wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Umiarkowane łagodzenie bólu i zmniejszanie stanu zapalnego różnego stopnia w różnych stanach, w tym:

choroby stawów: reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów kręgosłupa, osteoarthrytis, ostre napady dny moczanowej;
ostre choroby mięśniowo-szkieletowe, takie jak periartrosis (np. periartrosis barkowo-łopatkowa), zapalenie ścięgien, zapalenie pochwy ścięgnia, zapalenie mazi, zapalenie bursy;
inne stanowiska patologiczne spowodowane urazami, w tym złamania, ból pleców, rozciągania, wypuknięcia, ortopedyczne, stomatologiczne i inne niewielkie zabiegi operacyjne.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z innych składników leku.
Diklofenak, podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w odpowiedzi na stosowanie ibuprofenu, kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) występują napady astmy oskrzelowej, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub ostry katar, polipy nosa oraz inne objawy alergiczne.
Ostre owrzodzenie żołądka lub jelit; krwawienie żołądkowo-jelitowe lub perforacja, krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie po stosowaniu NSAID, ostre lub nawrotowe owrzodzenie żołądka lub jelit w wywiadzie.
Choroby zapalne jelit (np. choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita).
Niewydolność wątroby.
Niewydolność nerek.
Przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna II–IV według kryteriów NYHA – New York Heart Association).
Choroba niedokrwienna serca u pacjentów z chorobą wieńcową, po przebytym zawałcie mięśnia sercowego.
Choroby naczyniowe mózgu u pacjentów po udarze mózgu lub z epizodami przejściowych ataków niedokrwiennych.
Choroby tętnic obwodowych.
Nie stosować w leczeniu bólu w okresie przed- i pooperacyjnym w przypadku aortokoronarnego by-passu (lub w przypadku stosowania aparatu krążenia pozaustrojowego).
Trzeci trymestr ciąży.
Stosowanie leku Rapten Retard u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) jest przeciwwskazane ze względu na zbyt wysoką zawartość substancji czynnej.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Poniższe interakcje obserwowano przy stosowaniu tabletek diklofenaku pokrytych powłoką oraz/lub innych form farmaceutycznych diklofenaku.

*Lity. * Diklofenak może zwiększać stężenia litu w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu. Zaleca się monitorowanie poziomu litu w osoczu krwi.

*Dygoxyna. * Diklofenak może zwiększać stężenia dygoxyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu. Zaleca się monitorowanie poziomu dygoxyny w osoczu krwi.

*Diuretyki i leki przeciwnadciśnieniowe. * Podobnie jak przy stosowaniu innych NSAID, jednoczesne stosowanie leku Rapten Retard może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe diuretyków lub leków przeciwnadciśnieniowych [np. beta-blokerów, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE)] poprzez hamowanie syntezy wazodilatacyjnych prostaglandyn. Dlatego taką kombinację należy stosować ostrożnie, a u pacjentów, szczególnie starszych, należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednie nawodnienie, a także należy kontrolować funkcję nerek u pacjentów na początku terapii kombinowanej, a następnie regularnie, ze względu na zwiększony ryzyko nefrotoksyczności przy stosowaniu diuretyków i inhibitorów ACE.

*Antykoagulancy i środki przeciwzakrzepowe. * Zaleca się przepisywanie z ostrożnością, ponieważ jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko krwawienia.

Chociaż w badaniach klinicznych nie udowodniono, że stosowanie diklofenaku wpływa na skuteczność antykoagulantów, istnieją dane o zwiększonym ryzyku krwawienia u pacjentów stosujących jednocześnie diklofenak i antykoagulancy. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie diklofenak i antykoagulancy oraz, w razie potrzeby, korektę dawkowania antykoagulantów. Podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, diklofenak w wysokich dawkach może odwracalnie hamować agregację płytek krwi.

*Inne NSAID, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 i kortykosteroidy. * Jednoczesne stosowanie diklofenaku i innych systemowych NSAID lub kortykosteroidów zwiększa ryzyko wystąpienia krwawienia żołądkowo-jelitowego lub owrzodzenia. Należy unikać jednoczesnego stosowania dwóch lub więcej NSAID. Jednoczesne stosowanie diklofenaku i kortykosteroidów może zwiększyć częstość działań niepożądanych.

*Leki przeciwcukrzycowe. * W badaniach klinicznych wykazano, że diklofenak można stosować razem z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi bez wpływu na kliniczny efekt tych ostatnich. Jednak pojedyncze doniesienia opisują zarówno reakcje hipoglikemiczne, jak i hiperglikemiczne po stosowaniu diklofenaku, co może wymagać korekty dawki leków przeciwcukrzycowych. Z tego powodu zaleca się kontrolę poziomu glukozy we krwi – jako środek ostrożności w trakcie terapii kombinowanej.

*Metylotreksat. * Diklofenak może hamować kanalikowy klirens metotreksatu przez nerki, co zwiększa poziom metotreksatu. Należy ostrożnie stosować NSAID, w tym diklofenak, przy przepisywaniu mniej niż 24 godziny przed leczeniem metotreksatem, ponieważ poziomy metotreksatu we krwi mogą wzrosnąć, a toksyczność metotreksatu może się nasilić. Obserwowano przypadki poważnej toksyczności, gdy metotreksat i NSAID, w tym diklofenak, były stosowane w odstępie mniejszym niż 24 godziny. Ta interakcja jest pośrednikiem poprzez akumulację metotreksatu w wyniku zaburzonej wydzielania nerkowego w obecności NSAID.

*Cyklosporyna. * Diklofenak, podobnie jak inne NSAID, może nasilać nefrotoksyczność cyklosporyny poprzez wpływ na nerkowe prostaglandyny. Z tego powodu lek należy stosować w dawkach niższych niż u pacjentów nie przyjmujących cyklosporyny.

*Takrolimus. * Przy jednoczesnym stosowaniu NSAID z takrolimusem zwiększa się ryzyko nefrotoksyczności, co może być pośrednikiem poprzez mechanizm hamowania nerkowych prostaglandyn zarówno przez NSAID, jak i inhibitor kalcyniewriny.

*Antybiotyki z grupy chinolonów. * W wyniku interakcji antybiotyków z grupy chinolonów i NSAID może wystąpić drgawki. Może to występować zarówno u pacjentów z epilepsją lub drgawkami w wywiadzie, jak i bez takiego wywiadu. Z tego powodu należy ostrożnie stosować antybiotyki z grupy chinolonów u pacjentów, którzy już przyjmują NSAID.

*Fenytoina. * Przy jednoczesnym stosowaniu fenytoiny z diklofenakiem zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu krwi ze względu na oczekiwane zwiększenie ekspozycji na fenytoinę.

*Kolestypol i cholestyramina. * Te leki mogą powodować opóźnienie lub zmniejszenie wchłaniania diklofenaku. Dlatego zaleca się przepisywanie diklofenaku co najmniej godzinę przed lub 4–6 godzin po podaniu kolestypolu/chlestyraminy.

*Glikozydy serca. * Jednoczesne stosowanie glikozydów serca i NSAID może nasilić niewydolność serca, zmniejszyć szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) i zwiększyć poziomy glikozydów w osoczu krwi.

*Mifepryston. * NSAID nie powinny być stosowane w ciągu 8–12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ NSAID mogą zmniejszyć skuteczność mifeprystonu.

*Silne inhibitory CYP2C9. * Zaleca się ostrożne przepisywanie diklofenaku jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C9 (np. sulfapirazone i worykonazolem), co może prowadzić do istotnego zwiększenia maksymalnego stężenia w osoczu krwi i ekspozycji na diklofenak w wyniku hamowania jego metabolizmu.

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI).

Jednoczesne stosowanie NSAID i SSRI zwiększa ryzyko krwawienia żołądkowo-jelitowego.

Leki, których stosowanie może prowadzić do wystąpienia hiperkaliemii.

Jednoczesne leczenie diuretykami zatrzymującymi potas, cyklosporyną, takrolimusem lub trimetoprimem może prowadzić do zwiększenia poziomu potasu w surowicy, którego poziom należy kontrolować.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Badania placebo-kontrolowane wykazały zwiększone ryzyko zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych w związku z zastosowaniem niektórych selektywnych inhibitorów COX-1/COX-2. Obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących długotrwałego leczenia maksymalną dawką diklofenaku, dlatego nie można wykluczyć podobnego zwiększonego ryzyka. Do czasu gdy takie dane staną się dostępne, należy dokładnie ocenić stosunek ryzyka do korzyści z zastosowania diklofenaku u pacjentów z potwierdzoną klinicznie chorobą niedokrwienną serca, zaburzeniami mózgowo-naczyniowymi, obturacyjnymi chorobami tętnic obwodowych lub istotnymi czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). W związku z tym należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy okres leczenia.

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Rapten Retard i systemowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak selektywne inhibitory COX-2, ze względu na brak dowodów synergii oraz potencjalne addytywne działania niepożądane.

Leczenie należy przepisywać z ostrożnością pacjentom starszym zgodnie z zaleceniami dla tej grupy wiekowej. W szczególności zaleca się stosowanie minimalnej skutecznej dawki u osłabionych pacjentów starszych oraz u pacjentów o niskiej masie ciała.

Przy stosowaniu NLPZ, w tym diklofenaku, rzadko mogą wystąpić reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, nawet przy braku wcześniejszego narażenia na lek. Reakcje nadwrażliwościowe mogą również przejść w zespół Kounisa, ciężką reakcję alergiczną, która może prowadzić do zawału mięśnia sercowego. Objawy takich reakcji mogą obejmować ból w klatce piersiowej, który pojawia się w wyniku reakcji alergicznej na diklofenak.

Podobnie jak inne NLPZ, diklofenak ze względu na swoje właściwości farmakodynamiczne może maskować objawy i oznaki infekcji.

Diklofenak może być przepisywany pacjentom z istotnymi czynnikami ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) wyłącznie po dokładnej ocenie klinicznej. Ponieważ ryzyko sercowo-naczyniowe diklofenaku może wzrastać wraz ze zwiększaniem dawki i czasu trwania leczenia, należy stosować go przez możliwie najkrótszy okres i w najniższej skutecznej dawce. Należy okresowo przeglądać potrzebę stosowania diklofenaku w celu złagodzenia objawów i odpowiedzi na terapię. Z ostrożnością stosować u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Tabletki Rapten Retard zawierają sacharozę. Dlatego nie zaleca się ich przepisywania pacjentom z dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji fruktozy, zespolem niedostatecznego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomalatazy.

Ze względu na zawartość sacharozy lek należy stosować z ostrożnością u chorych na cukrzycę.

Wpływ na przewód pokarmowy (ŻP).
NLPZ, w tym diklofenak, są związane ze zwiększonym ryzykiem niewydolności przewodu pokarmowego po anastomozie. Zaleca się ścisłą kontrolę medyczną i ostrożność przy stosowaniu diklofenaku po zabiegach chirurgicznych na przewodzie pokarmowym.

Krwawienie przewodu pokarmowego (hematemesis, melena), owrzodzenie lub perforacja, które mogą mieć charakter śmiertelny, odnotowano przy stosowaniu NLPZ, w tym diklofenaku, w dowolnym okresie leczenia, niezależnie od obecności lub braku objawów wstępnego ostrzegania lub poważnych zaburzeń przewodu pokarmowego w wywiadzie. U pacjentów starszych takie powikłania mają zazwyczaj poważniejsze skutki. W przypadku wystąpienia krwawienia przewodu pokarmowego lub owrzodzenia należy przerwać stosowanie diklofenaku.

W przypadku przepisywania diklofenaku pacjentom z objawami wskazującymi na zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego lub podejrzeniem owrzodzenia, krwawienia lub perforacji żołądka lub jelita w wywiadzie, wymagana jest ścisła kontrola medyczna i szczególna ostrożność. Ryzyko krwawienia, owrzodzenia lub perforacji przewodu pokarmowego wzrasta wraz ze zwiększaniem dawek NLPZ, w tym diklofenaku, a także u pacjentów z owrzodzeniem w wywiadzie, szczególnie skomplikowanym krwawieniem lub perforacją.

U pacjentów starszych obserwuje się zwiększoną częstość działań niepożądanych NLPZ, szczególnie krwawienia przewodu pokarmowego i perforacji, które mogą mieć charakter śmiertelny.

W celu zmniejszenia ryzyka toksyczności przewodu pokarmowego u pacjentów z owrzodzeniem w wywiadzie, szczególnie z krwawieniem lub perforacją, oraz u pacjentów starszych, należy stosować najniższą skuteczną dawkę.

Dla takich pacjentów, a także dla pacjentów wymagających współistniejącego leczenia lekami zawierającymi niskie dawki kwasu acetylosalicylowego (ASA)/aspiryny lub innych leków zwiększających ryzyko przewodu pokarmowego, należy rozważyć potrzebę terapii skojarzonej z zastosowaniem środków ochronnych (np. misoprostolu lub inhibitorów pompy protonowej).

Pacjenci z toksycznością przewodu pokarmowego w wywiadzie, szczególnie starsi, wymagają obserwacji pod kątem nietypowych objawów brzusznych (szczególnie krwawienia przewodu pokarmowego).

Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących współistniejące leczenie lekami zwiększającymi ryzyko powstawania owrzodzenia lub krwawienia, takimi jak kortykosteroidy systemowe, leki przeciwkrzepliwe, takie jak warfaryna, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) lub leki przeciwpłytkowe, takie jak ASA.

Wpływ na wątrobę.
Wymagana jest ścisła kontrola medyczna w przypadku przepisywania leku Rapten Retard pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ ich stan może się nasilić.

Przy stosowaniu wszystkich NLPZ, w tym diklofenaku, może wzrosnąć poziom jednego lub więcej enzymów wątrobowych. W czasie długotrwałego leczenia diklofenakiem regularna kontrola funkcji wątroby jest zalecana jako środek zapobiegawczy.

Jeśli wskaźniki funkcji wątroby nie poprawiają się lub wręcz pogarszają, pojawiają się objawy kliniczne choroby wątroby lub inne objawy (eozynofilia, wysypka), należy przerwać stosowanie diklofenaku.

Zapalenie wątroby może się rozwinąć podczas stosowania diklofenaku bez objawów wstępnych.

Wymaga ostrożności stosowanie diklofenaku u pacjentów z porfirią wątrobową, ponieważ może on spowodować nasilenie choroby.

Wpływ na nerki.
Ponieważ podczas stosowania NLPZ, w tym diklofenaku, obserwowano zatrzymanie płynu i obrzęki, szczególna ostrożność jest wymagana przy leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji serca lub nerek, z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, pacjentów starszych, pacjentów otrzymujących współistniejące leczenie lekami moczopędnymi lub lekami, które mogą znacząco wpływać na funkcję nerek, a także pacjentów z istotnym zmniejszeniem objętości płynu pozakomórkowego z dowolnej przyczyny, np. przed lub po dużym zabiegu chirurgicznym. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie funkcji nerek podczas stosowania diklofenaku. Po zakończeniu leczenia stan pacjentów zazwyczaj wraca do stanu sprzed leczenia.

Wpływ na skórę.
Zgłaszano poważne reakcje skórne, niektóre śmiertelne, w tym odspajające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze odczynienie nabłonka, które bardzo rzadko obserwowano podczas stosowania NLPZ. Najwyższe ryzyko wystąpienia tych reakcji istnieje na początku terapii, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Należy przerwać stosowanie leku Rapten Retard przy pierwszych objawach wysypki skórnej, owrzodzenia błony śluzowej lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.

Zespół SLE i mieszane choroby tkanki łącznej.
U pacjentów z toczeniem układowym (SLE) i mieszanymi chorobami tkanki łącznej istnieje zwiększone ryzyko aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Objawy sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe.
Wymagają odpowiedniej kontroli medycznej i konsultacji pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i/lub niewydolnością serca łagodnego lub umiarkowanego stopnia w wywiadzie, ponieważ podczas stosowania NLPZ, w tym diklofenaku, obserwowano zatrzymanie płynu i obrzęki.

Wyniki badań klinicznych i dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w wysokich dawkach (150 mg na dobę) i przy długotrwałym leczeniu, nieco zwiększa ryzyko zakrzepicy tętniczej (zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu).

Diklofenak należy przepisywać pacjentom z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca, rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i/lub chorobą mózgowo-naczyniową wyłącznie po dokładnym rozważeniu. Dotyczy to również długotrwałego leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu).

Objawy hematologiczne.
Przy długotrwałym leczeniu diklofenakiem, podobnie jak przy innych NLPZ, zalecane są kontrolne badania krwi w celu określenia liczby elementów morfotycznych.

Rapten Retard może odwracalnie hamować agregację płytek krwi. Pacjenci z zaburzeniami hemostazy, zespolem krwotocznym lub odchyleniami hematologicznymi wymagają ścisłej kontroli.

Stosowanie u pacjentów z astmą.
U pacjentów z astmą, sezonowym alergicznym nieżytą nosa, obrzękiem błony śluzowej nosa (tj. polipami nosowymi), przewlekłymi chorobami obturacyjnymi płuc lub przewlekłymi infekcjami dróg oddechowych (szczególnie przy obecności objawów podobnych do nieżytu alergicznego) reakcje na NLPZ, podobne do nasilenia astmy (tzw. astma aspirynowa z nietolerancją analgetyków), obrzęk Quinckego i pokrzywicę obserwuje się częściej niż u innych pacjentów. W takim przypadku zalecane są specjalne środki zapobiegawcze (gotowość do udzielenia pomocy w nagłych wypadkach). Dotyczy to również pacjentów, którzy mają reakcje alergiczne (np. wysypka, świąd lub pokrzywica) na inne substancje.

Podobnie jak inne leki hamujące aktywność prostaglandynsyntetazy, diklofenak może powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą w przebiegu choroby obecnej lub w wywiadzie.

Niepłodność kobiet.
Rapten Retard może wpływać na niepłodność kobiet i dlatego nie jest zalecany kobietom planującym zajście w ciążę. Należy rozważyć przerwanie stosowania diklofenaku u kobiet, które nie mogą zajść w ciążę, oraz u kobiet przechodzących badania z powodu bezpłodności.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Od 20. tygodnia ciąży stosowanie leku Rapten Retard może powodować oligohydramnios w wyniku zaburzeń funkcji nerek płodu. To zaburzenie może wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zazwyczaj jest odwracalne po przerwaniu leczenia. W I i II trymestrze ciąży Rapten Retard może być przepisywany tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu, wyłącznie w najniższej skutecznej dawce, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy. Może być wskazane monitorowanie okołoporodowe w kierunku oligohydramniosu po przyjęciu leku Rapten Retard przez kilka dni, począwszy od 20. tygodnia ciąży. Jeśli stwierdzono oligohydramnios, należy przerwać stosowanie leku. Podobnie jak inne NLPZ, Rapten Retard jest przeciwwskazany w ostatnim trymestrze ciąży (możliwe hamowanie kurczliwości macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu).

Ciąża.
Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na ciążę i/lub rozwój embrionu/płodu. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia i ryzyko rozwoju wad serca i gastroschizy po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn w wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko wad sercowo-naczyniowych wzrastało z mniej niż 1% do około 1,5%.

Nie można wykluczyć, że ryzyko wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i czasu trwania terapii. U zwierząt wykazano, że podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadziło do zwiększenia strat przed- i poimplantacyjnych oraz śmiertelności embrionu/płodu.

Dodatkowo u zwierząt, którym podawano inhibitory syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, zwiększyła się częstość występowania różnych wad rozwojowych, w tym układu sercowo-naczyniowego. Jeśli diklofenak stosuje się kobietom, które chcą zajść w ciążę, lub w I trymestrze ciąży, dawkę leku należy ustalić jak najniższą, a czas trwania leczenia jak najkrótszy.

W III trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą wpływać:

na płód:

toksyczność sercowo-płucna (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym);
zaburzenia funkcji nerek (patrz wyżej);
zaburzenia funkcji nerek, które mogą postępować do niewydolności nerek z oligohydramnios;

na matkę i noworodka:

wydłużenie czasu krwawienia, działanie przeciwzakrzepowe, które może występować nawet przy bardzo niskich dawkach;
hamowanie skurczów macicy, prowadzące do opóźnienia lub wydłużenia porodu.

Dlatego diklofenak jest przeciwwskazany w III trymestrze ciąży.

Okres karmienia piersią.
Podobnie jak inne NLPZ, diklofenak przenika w niewielkich ilościach do mleka matki. Aby uniknąć niepożądanych skutków u noworodka, diklofenaku nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Niepłodność.
Podobnie jak inne NLPZ, diklofenak może wpływać na niepłodność kobiet. Leku nie zaleca się kobietom planującym zajście w ciążę. Kobiety mające trudności z zapłodnieniem lub te, które poddawały się badaniom z powodu bezpłodności, powinny przerwać stosowanie leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Jeśli podczas leczenia lekiem Rapten Retard wystąpią zawroty głowy, senność lub inne zaburzenia funkcji układu nerwowego środkowego, w tym zaburzenia wzroku, nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługi innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Dorosłym przepisuje się po 1 tabletce (100 mg) 1 raz na dobę. Tabletki należy przyjmować przed posiłkiem, nie żując, wypijając wodą. Jeśli objawy nasilają się w nocy lub rano, to tabletki Rapten Retard 100 mg zaleca się przyjmować wieczorem.

Ogólnie zaleca się dobór dawki indywidualnie. Lek należy stosować w najniższych skutecznych dawkach przez najkrótszy możliwy okres, biorąc pod uwagę cel leczenia u każdego pacjenta.

Maksymalna dawka dobowa – 200 mg.

Określenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Mimo że farmakokinetyczne właściwości diklofenaku nie różnią się klinicznie istotnie u pacjentów w podeszłym wieku, wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem szczególnej ostrożności, ponieważ charakteryzują się oni skłonnością do niepożądanych działań ubocznych. Najniższą skuteczną dawkę diklofenaku zaleca się osobom starszym i osobom o niewielkiej masie ciała. Długotrwałe stosowanie leków niesteroidowych nie jest zalecane u osób w podeszłym wieku. Zaleca się regularne monitorowanie stanu pacjentów w trakcie terapii. Jeśli nie występuje poprawa stanu lub pojawiają się niepożądane działania uboczne, należy przerwać stosowanie leku.

Dzieci.

Nie stosować w pediatrii.

Przedawkowanie.

Objawy. Nie istnieje typowy obraz kliniczny charakterystyczny dla przedawkowania diklofenaku. Przedawkowanie może powodować takie objawy jak ból głowy, nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu, krwawienie z przewodu pokarmowego, biegunka, zawroty głowy, dezorientacja, pobudzenie, śpiączka, senność, szum w uszach, drgawki. Ostra niewydolność nerek i uszkodzenie wątroby mogą wystąpić w przypadku ciężkiego zatrucia.

Leczenie. Leczenie ostrego zatrucia lekami niesteroidowymi, w tym diklofenakiem, polega na prowadzeniu terapii wspierającej i objawowej. Obejmuje to leczenie takich objawów jak hipotensja tętnicza, niewydolność nerek, drgawki, zaburzenia przewodu pokarmowego, niewydolność oddechowa. Mało prawdopodobne jest, że specyficzne działania lecznicze, takie jak wymuszony diureza, dializa lub hemoperfuzja, będą skuteczne w eliminacji leków niesteroidowych, w tym diklofenaku, ponieważ substancje czynne tych leków w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza i są intensywnie metabolizowane. Po przyjęciu potencjalnie toksycznych dawek można zastosować węgiel aktywowany, a po przyjęciu dawek potencjalnie zagrażających życiu – przeprowadzić dekontaminację żołądka (np. wywołanie wymiotów, przepłukanie żołądka).

Działania niepożądane.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego. Trombocytopenia, leukopenia, anemia (w tym anemia hemolityczna i aplastyczna), agranulocytoza.

Ze strony układu odpornościowego. Reakcje nadwrażliwościowe, w tym astma, ogólnoustrojowe reakcje anafilaktyczne i anafilaktycznopodobne (w tym hipotensja i wstrząs); obrzęk naczynioruchowy (w tym obrzęk twarzy).

Ze strony psychiki. Dezorientacja, depresja, bezsenność, koszmary nocne, drażliwość, zaburzenia psychiczne; dezorientacja, halucynacje.

Ze strony układu nerwowego. Bóle głowy, zawroty głowy; senność; parestezje, zaburzenia pamięci, drgawki, niepokój, lęk i strach, drżenie rąk (drżenie), ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra ostra o