ProviroN®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku ProviroN® (PROVIRON®)

Skład:

substancja czynna: mesterolon;

1 tabletka zawiera 25 mg mesterolonu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, povidon, metyloparaben (E 218), propyloparaben (E 216), stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletka.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, białe tabletki z oznaczeniem „AX” wewnątrz sześciokąta oraz z rowkiem po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony gruczołów płciowych i leki stosowane w chorobach układu płciowego. Androgeny, pochodne 5-androstanonu (3). Mesterolon.

Kod ATC G03B B01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Mesterolon – metylowana pochodna dihydrotestosteronu o słabych właściwościach androgenowych, stosowana doustnie.

Efekty farmakodynamiczne

Obecność grupy metylowej w pozycji C-1 powoduje, że mesterolon, w przeciwieństwie do testosteronu i wszystkich jego pochodnych stosowanych w terapii androgenowej, nie ulega metabolizmowi do estrogenów. Różnica ta prawdopodobnie wyjaśnia fakt, że w standardowych dawkach terapeutycznych ProviroN® nieznacznie hamuje syntezę gonadotropin przez przysadkę u zdrowych mężczyzn. W związku z tym nie wpływa na spermatogenezę. Tolerancja wątroby wobec leku ProviroN® jest lepsza niż w przypadku innych doustnie czynnych androgenów (fakt ten najprawdopodobniej związany jest z brakiem podstawienia jądra steroidowego grupą 17-alkilową).

W przeciwieństwie do innych androgenów, które zastępują androgeny endogenne i hamują ich syntezę, ProviroN® uzupełnia działanie androgenów endogennych. Również w przeciwieństwie do innych androgenów aktywnych po podaniu doustnym, ProviroN® jest bardzo dobrze tolerowany przez wątrobę (co najprawdopodobniej związane jest z brakiem podstawnika 17-alkilowego w jądrze steroidowym).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po podaniu doustnym mesterolon jest szybko i praktycznie całkowicie wchłaniany w zakresie dawek 25–100 mg. Maksymalne stężenie w osoczu krwi – 3,1 ± 1,1 ng/ml – osiągane jest po 1,6 ± 0,6 godziny po podaniu leku ProviroN®. Biodostępność mesterolonu wynosi około 3% dawki podanej doustnie.

Rozkład. 98% mesterolonu wiąże się z białkami osocza krwi: 40% – z albuminą i 58% – z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG).

Metabolizm/biotransformacja. Mesterolon jest szybko metabolizowany. Szybkość klirensu metabolicznego z osocza krwi wynosi 4,4±1,6 ml×min–1×kg–1. Substancja nie jest wydzielana przez nerki w niezmienionej formie. Głównymi metabolitami są 1α-metylandrosteron, który w formie skoniugowanej stanowi 55–70% metabolitów wydzielanych z moczem. Stosunek glukuronidów głównego metabolitu do siarczanów wynosi około 12:1. Innym metabolitem jest 1α-metylo-5α-androsteron-3α,17β-diol, który stanowi około 3% metabolitów wydzielanych z moczem. Nie obserwowano przemian metabolicznych w estrogény ani kortykoidy.

Wydalanie. Stężenie substancji czynnej w osoczu krwi maleje z okresem połowicznego wydalania końcowego wynoszącym 12–13 godzin. 80% dawki mesterolonu jest wydzielane z moczem w postaci metabolitów, a około 13% dawki – z kałem. W ciągu 7 dni wykryto 93% podanej dawki w moczu i kałem, z czego 50% wydzielono z moczem w ciągu pierwszych 24 godzin.

Liniowość/nieliniowość. Niewielkie nagromadzenie mesterolonu występuje przy podawaniu dawek wielokrotnych. Regularne codzienne stosowanie leku ProviroN® zwiększa stężenie leku w osoczu krwi o 30%.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Pacjenci pediatryczni. ProviroN® nie jest wskazany do stosowania u dzieci i nastolatków oraz nie był oceniany klinicznie u mężczyzn w wieku do 18 lat (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Dane dostępne nie wskazują na konieczność modyfikacji dawki u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. Stosowanie leku ProviroN® jest przeciwwskazane u mężczyzn z guzami wątroby w teraźniejszości lub w wywiadzie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek.

Przynależność etniczna. Nie przeprowadzono specjalnych badań wpływu czynników etnicznych na farmakokinetykę mesterolonu.

Inne grupy pacjentów. Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem innych grup pacjentów.

Związek farmakokinetyka/farmakodynamika.

Związek farmakokinetyka/farmakodynamiki nie został formalnie ustalony.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

W badaniach tolerancji systemowej po wielokrotnym podawaniu leku ProviroN® nie stwierdzono przeciwwskazań do jego stosowania w dawkach niezbędnych do terapii. Nie przeprowadzono badań eksperymentalnych możliwych efektów uczulających leku ProviroN®.

Nie przeprowadzono badań embryotoksyczności leku ProviroN®, ponieważ lek ten przeznaczony jest do terapeutycznego stosowania u mężczyzn. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności i możliwego szkodliwego wpływu leku ProviroN® na plemniki. Wyniki długoterminowych badań tolerancji systemowej nie wskazują na toksyczny wpływ na plemniki, ale nie wykluczają centralnie pośredniczonego hamowania spermatogenezy. Taki wpływ jest powszechnie znany w eksperymentach na zwierzętach, jednak nie obserwowano go u ludzi nawet po wieloletnim stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących efektu mutagennego. Ze względu na negatywne wyniki innych testów mutagenności in vitro i in vivo dla steroidowych hormonów, takiego wpływu się nie oczekuje. Badania tolerancji systemowej po wielokrotnym podawaniu szczurom i psom przez 6 i 12 miesięcy nie wykazały żadnych oznak wpływu tumorigennego substancji. W związku z tym dalsza charakterystyka możliwego potencjału nowotworowego nie była przeprowadzana. Należy jednak pamiętać, że hormony płciowe mogą sprzyjać wzrostowi niektórych tkanek i nowotworów zależnych od hormonów.

Ogólnie rzecz biorąc, wyniki badań toksykologicznych nie wywołują zastrzeżeń co do stosowania leku ProviroN® u mężczyzn zgodnie z wskazaniami i w ustalonych dawkach.

Dane kliniczne.

Wskazania.

ProviroN® jest wskazany jako terapia zastępcza u dorosłych mężczyzn z niedoborem androgenów lub niepłodnością męską związaną z hipogonadyzmem.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Androgenozależny rak prostaty lub poziom antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) > 4 ng/ml.

Łagodne przerostowe zmiany prostaty.

Nowotwory wątroby obecne lub w wywiadzie.

Rak piersi u mężczyzn.

Zastosowanie leku ProviroN® jest przeciwwskazane u kobiet.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych interakcji leku ProviroN® in vitro ani in vivo. Nie opublikowano również badań dotyczących farmakokinetycznych interakcji z mesterolonem.

Wpływ innych leków na ProviroN®

Ogólnie sterydy anaboliczne mogą powodować interakcje farmakokinetyczne przy jednoczesnym stosowaniu leków indukujących enzymy mikrosomalne, co może prowadzić do zwiększenia klirensu hormonów płciowych i w konsekwencji do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Obserwowano to przy stosowaniu różnych leków indukujących enzymy, w tym ryfampicyny, karbamazepiny, fenylobutyrazolu i fenytoiny.

Oczekuje się zwiększenia stężenia szczytowego i całkowitego narażenia na mesterolon w wyniku funkcjonalnej zmiany pierwszego przejścia wątrobą przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów enzymu CYP3A4, takich jak azole przeciwgrybkowe (np. itrakonazol, worykonazol, flukenazol), fluwoksamina, werapamil, makrolidy (np. klaritromycyna, erytromycyna), diltiazem oraz sok grejpfrutowy.

Ponieważ nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji inhibitorów CYP3A4 z mesterolonem, wpływ odpowiednich leków na możliwe zwiększenie narażenia na mesterolon pozostaje nieznany. Dlatego należy dokładnie monitorować odpowiedź na leczenie mesterolonem, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 (np. fluwoksaminy).

Jeśli podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 wystąpią niepożądane efekty charakterystyczne dla anabolicznych sterydów androgenowych, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub wstrzymania/zakończenia leczenia mesterolonem lub inhibitorami CYP3A4.

Wpływ leku ProviroN® na inne leki

Ogólnie wiadomo, że androgeny zwiększają aktywność różnych leków, co prowadzi do nasilenia ich działania farmakodynamicznego lub toksyczności. Do takich leków należą antykoagulantsy kumarynowe, takie jak warfaryna, leki przeciwdiabetyczne, hormon adrenokortykotropowy (ACTH) lub kortykosteroidy, cyklosporyna oraz tyroksyna. Opisywano również oporność na działanie blokerów nerwowo-mięśniowych.

Leki przeciwwątrobowe

Anaboliczne sterydy androgenowe, takie jak mesterolon, mogą zmieniać działanie antykoagulacyjne; mogą nasilać działanie doustnych antykoagulantów typu kumarynowego poprzez modyfikację wątrobowej syntezy czynników krzepnięcia krwi oraz konkurencyjne hamowanie wiązania z białkami osocza. Zaleca się wzmocniony monitoring czasu protrombinowego i INR. Pacjenci otrzymujący doustne antykoagulantsy typu kumarynowego wymagają szczególnej uwagi, szczególnie na początku i na końcu wspomagającej terapii androgenami.

Leki przeciwdiabetyczne

U pacjentów otrzymujących terapię androgenami może poprawić się wrażliwość na insulinę. Zatem anaboliczne sterydy mogą poprawić tolerancję glukozy u chorych na cukrzycę, dlatego dawkę insuliny i/lub doustnych leków przeciwdiabetycznych należy odpowiednio zmniejszyć.

ACTH lub kortykosteroidy

Jednoczesne stosowanie testosteronu i ACTH lub kortykosteroidów może zwiększyć ryzyko zatrzymania płynów/obrzęków. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu tych leków, szczególnie pacjentom z chorobami serca, nerek lub wątroby.

Inne leki

Jednoczesne stosowanie androgenów z cyklosporyną może prowadzić do zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu, co może zwiększyć jej toksyczność, wpływając przede wszystkim na funkcje wątroby lub nerek. Dlatego zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu mesterolonu i cyklosporyny. Należy monitorować stężenie cyklosporyny w osoczu krwi, szczególnie na początku i na końcu terapii androgenami. Nie wiadomo, czy ta interakcja może występować z innymi lekami immunosupresyjnymi.

Opisano, że anaboliczne sterydy nasilają działanie blokerów nerwowo-mięśniowych, takich jak wekuronium, koniecznych do osiągnięcia odpowiedniego rozluźnienia mięśni do intubacji i zabiegu chirurgicznego. Nie wiadomo, czy ta interakcja może występować z innymi blokerami nerwowo-mięśniowymi.

Jednoczesne stosowanie androgenów i bupropionu może prowadzić do obniżenia progu napadowych drgawek. Nie wiadomo, czy ta interakcja może występować z innymi lekami obniżającymi próg napadowy.

Ogólnie nie należy stosować żadnej substancji hepatotoksycznej jednoczesnie z androgenami.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Preparat ProviroN® przeznaczony jest wyłącznie dla mężczyzn w wieku powyżej 18 lat.

Nadużywanie leków i uzależnienie:

Mesterolon był przedmiotem nadużywania, zazwyczaj w połączeniu z innymi anabolicznymi sterydami androgenowymi. Nadużywanie mesterolonu oraz innych anabolicznych sterydów androgenowych wiąże się z poważnym ryzykiem dla zdrowia (np. zjawiska kardiowaskularne, w niektórych przypadkach zakończone śmiertelnie, zaburzenia wątrobowe i/lub psychiatryczne oraz uzależnienie) i nie jest zalecane.

Lek ProviroN® należy stosować wyłącznie mężczyznom.

Rak prostaty

W celu wykluczenia raka gruczołu krokowego, zaleca się okresowe badania gruczołu krokowego podczas leczenia.

Androgeny mogą przyspieszyć rozwój podpostaci klinicznej raka gruczołu krokowego lub łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Androgenów i sterydów anabolicznych, takich jak testosteron, nie należy stosować mężczyznom z rakiem gruczołu krokowego lub rakiem piersi.

Nowotwory wątroby i zaburzenia poziomu enzymów wątrobowych

Po zastosowaniu leków hormonalnych podobnych do tych zawartych w preparacie ProviroN®, pojedynczo zgłaszano powstawanie łagodnych guzów, a bardzo rzadko – złośliwych nowotworów wątroby, które czasem powodowały zagrażające życiu krwawienia wewnętrzne. W przypadku silnego bólu w nadbrzuszu, powiększenia wątroby lub objawów krwawienia wewnętrznego w ramach rozpoznania różnicowego należy wziąć pod uwagę możliwość istnienia guza wątroby.

Przepięcie

Może występować częste lub bardzo długotrwałe erekcje. W niektórych przypadkach należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku w celu uniknięcia uszkodzenia prącia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Stosowanie przez sportowców

Należy uprzedzić sportowców, że lek ten zawiera składnik, który może prowadzić do pozytywnych wyników testów na doping.

Wpływ na badania laboratoryjne

Stosowanie sterydów androgenowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. Androgeny mogą obniżać poziom wiązania tyroksyny z globuliną, co prowadzi do obniżenia stężenia T4 we krwi i zwiększenia wychwytu T3 i T4 przez żywicę podczas badań laboratoryjnych tyroksyny. Poziom wolnych hormonów tarczycy jednak nie zmienia się, a objawy kliniczne zaburzeń funkcji tarczycy nie występują.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Stosowanie leku może powodować reakcje alergiczne (możliwe opóźnione), ponieważ zawiera on metylo-p-hydroksybenzoesan (E 218) oraz propylo-p-hydroksybenzoesan (E 216).

Lek zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z takimi rzadkimi, dziedzicznymi schorzeniami jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy typu Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża i laktacja. ProviroN® nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Plodność. W zalecanej dawce ProviroN® nie wykazuje negatywnego wpływu na spermatogenezę. Stosowanie leku ProviroN® poprawia lub normalizuje liczbę i jakość plemników oraz stężenie fruktozy w ejakulacie, zwiększając tym samym możliwość zapłodnienia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Mesterolon nie wpływa lub wpływa nieznacznie na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Rozpoczęcie terapii: 75–100 mg/dobę w 3–4 dawkach przez kilka miesięcy.

Kontynuacja terapii: 50–75 mg/dobę w 2–3 dawkach.

Zaleca się regularne oznaczanie stężenia testosteronu w surowicy krwi.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. Leku ProviroN® nie należy stosować u mężczyzn z guzami wątroby w wywiadzie lub obecnie występującymi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek.

Sposób podania

Tabletkę należy połknąć całkowicie, popijając płynem.

Dzieci.

Lek ProviroN® nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży oraz nie był oceniany klinicznie u mężczyzn poniżej 18. roku życia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Przedawkowanie.

Nie odnotowano szkodliwych skutków przedawkowania, zazwyczaj nie jest wymagane leczenie. Badania ostrej toksyczności po podaniu pojedynczej dawki wykazały, że lek ProviroN® należy do kategorii leków nietoksycznych. Nie istnieje ryzyko ostrej toksyczności, nawet jeśli pacjent przypadkowo przyjmie kilka dawek terapeutycznych jednorazowo.

Zgłaszano przypadki stosowania sterydów androgenowych w celu zwiększenia masy mięśniowej i wydolności fizycznej u zdrowych osób w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne, co może powodować potencjalny toksyczny wpływ.

Działania niepożądane.

Ostrzeżenia i przestrogi dotyczące stosowania androgenów znajdują się również w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane, o których informacja pochodzi z doniesień spontanicznych oraz naukowych źródeł literatury, dlatego ich częstość nie może być oszacowana.

* Zalecany termin MedDRA służy do opisu konkretnej reakcji oraz jej synonimów i stanów z nią związanych. Przyporządkowanie terminu reakcji niepożądanej oparto na wersji MedDRA 24.

** Zwiększenie częstości erekcji.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Wpływ leku ProviroN® u pacjentów z grup szczególnych, takich jak mężczyźni w wieku podeszłym lub pacjenci z niedostatecznością wątroby lub nerek, nie był badany. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u tych grup pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

Opakowanie.

20 tabletek w blistrze, 1 blistr w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Bayer Weimar GmbH & Co. KG.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Dobelainerstraße 20, 99427 Weimar, Niemcy.