Proviron®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE PROVIRON® (PROVIRON®)

Composizione:

principio attivo: mesterolone;

1 compressa contiene 25 mg di mesterolone;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, povidone, metil p-idrossibenzoato (E 218), propil p-idrossibenzoato (E 216), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, bianche, con impressa la sigla «AH» all'interno di un esagono regolare da un lato e una linea di rottura dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nelle patologie dell'apparato genitale. Androgeni, derivati del 5-androstanone (3). Mesterolone.

Codice ATC G03B B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il mesterolone è un derivato metilato del diidrotestosterone con deboli proprietà androgene, somministrato per via orale.

Effetti farmacodinamici

La presenza di un gruppo metilico in posizione C-1 determina il fatto che il mesterolone, a differenza del testosterone e di tutti i suoi derivati utilizzati nella terapia androgenica, non venga metabolizzato in estrogeni. Tale differenza spiega quasi certamente il motivo per cui, alle dosi terapeutiche abituali, Proviron® inibisce in modo trascurabile la sintesi ipofisaria di gonadotropine negli uomini sani. Di conseguenza, non ha effetti sulla spermatogenesi. La tolleranza epatica al medicinale Proviron®, a differenza di quella nei confronti di altri androgeni attivi per via orale, è migliore (fatto probabilmente correlato all'assenza di sostituzione alchilica in posizione 17 sul nucleo steroideo).

A differenza di altri androgeni che sostituiscono gli androgeni endogeni inibendone la sintesi, Proviron® integra l'azione degli androgeni endogeni. Inoltre, a differenza di altri androgeni attivi per via orale, Proviron® è molto ben tollerato dal fegato (ciò è probabilmente correlato all'assenza di sostituzione 17-alchilica sul nucleo steroideo).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il mesterolone viene rapidamente e quasi completamente assorbito nel range di dosi comprese tra 25 e 100 mg. La concentrazione massima nel plasma è di 3,1 ± 1,1 ng/ml, raggiunta dopo 1,6 ± 0,6 ore dalla somministrazione di Proviron®. La biodisponibilità del mesterolone è di circa il 3% rispetto alla dose assunta per via orale.

Distribuzione. Il 98% del mesterolone è legato alle proteine plasmatiche: il 40% all'albumina e il 58% alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).

Metabolismo/biotrasformazione. Il mesterolone viene rapidamente metabolizzato. La velocità di clearance metabolica dal plasma è di 4,4±1,6 ml×min–1×kg–1. La sostanza non viene escreta dai reni in forma invariata. I principali metaboliti sono il 1α-metil-androsterone, che nella forma coniugata costituisce il 55–70% dei metaboliti renali. Il rapporto tra glucuronidi e solfati del metabolita principale è di circa 12:1. Un altro metabolita è il 1α-metil-5α-androsterone-3α,17β-diolo, che rappresenta circa il 3% dei metaboliti renali. Non sono stati osservati metaboliti in estrogeni o corticoidi.

Eliminazione. Il livello della sostanza attiva nel plasma decresce con un'emivita terminale di 12–13 ore. L'80% della dose di mesterolone viene escreto sotto forma di metaboliti con le urine e circa il 13% con le feci. Entro 7 giorni, il 93% della dose somministrata è stato recuperato nelle urine e nelle feci, di cui il 50% è stato escreto con le urine entro le prime 24 ore.

Linearità/non linearità. Si verifica un lieve accumulo di mesterolone con la somministrazione ripetuta di dosi multiple. L'uso giornaliero regolare di Proviron® aumenta il livello del farmaco nel plasma del 30%.

Informazioni aggiuntive per gruppi particolari di pazienti

Pazienti pediatrici. Proviron® non è indicato per l'uso in bambini e adolescenti e non è stato valutato clinicamente in uomini di età inferiore a 18 anni (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pazienti anziani. I dati disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pazienti con insufficienza epatica. Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con insufficienza epatica. L'uso del medicinale Proviron® è controindicato negli uomini con tumori epatici attuali o pregressi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti con insufficienza renale. Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con insufficienza renale.

Appartenenza etnica. Non sono stati condotti studi specifici sull'influenza dei fattori etnici sulla farmacocinetica del mesterolone.

Altri gruppi di pazienti. Non sono stati condotti studi specifici su altri gruppi di pazienti.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica.

La relazione farmacocinetica/farmacodinamica non è stata formalmente stabilita.

Dati preclinici di sicurezza.

Negli studi di tolleranza sistemica dopo somministrazione ripetuta, non sono emerse controindicazioni all'uso di Proviron® alle dosi necessarie per la terapia. Non sono stati condotti studi sperimentali sui possibili effetti sensibilizzanti di Proviron®.

Non sono stati effettuati studi sull'embrotossicità di Proviron®, poiché il medicinale è destinato all'uso terapeutico in pazienti di sesso maschile. Non sono stati condotti studi sulla fertilità riguardo a un possibile effetto dannoso di Proviron® sugli spermatozoi. I risultati degli studi a lungo termine sulla tolleranza sistemica non indicano un'azione tossica sugli spermatozoi, ma non escludono un'inibizione centrale mediata della spermatogenesi. Tale effetto è noto negli esperimenti sugli animali, ma non è stato osservato nell'uomo, neppure dopo anni di trattamento alla dose terapeutica raccomandata.

Non sono stati condotti studi sull'effetto mutageno. Considerando i risultati negativi ottenuti con altri test di mutagenicità in vitro e in vivo su ormoni steroidei, un tale effetto non è atteso. Gli studi di tolleranza sistemica dopo somministrazione ripetuta su ratti e cani per 6 e 12 mesi non hanno evidenziato alcun segno di effetto tumorogeno della sostanza. Pertanto, ulteriori caratterizzazioni riguardo al potenziale oncogenico non sono state effettuate. Tuttavia, va ricordato che gli steroidi sessuali possono favorire la crescita di determinati tessuti e tumori sensibili agli ormoni.

Nel complesso, i risultati degli studi tossicologici non sollevano obiezioni all'uso del medicinale Proviron® negli uomini, in base alle indicazioni e alle dosi stabilite.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Proviron® è indicato come terapia sostitutiva negli uomini adulti con insufficienza androgenica o infertilità maschile associata ad ipogonadismo maschile.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Carcinoma prostatico dipendente dagli androgeni o livelli di antigene prostatico specifico (PSA) > 4 ng/ml.

Iperplasia prostatica benigna.

Tumori epatici attuali o anamnestici.

Carcinoma mammario negli uomini.

L'uso di Proviron® è controindicato nelle donne.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi specifici in vitro o in vivo sulle interazioni farmacocinetiche con Proviron®. Inoltre, non sono disponibili studi pubblicati riguardo interazioni farmacocinetiche con il mesterolone.

Effetto di altri medicinali su Proviron®

In generale, gli steroidi anabolizzanti possono causare interazioni farmacocinetiche quando somministrati contemporaneamente a farmaci che inducono enzimi microsomiali, con conseguente aumento della clearance degli ormoni sessuali e quindi riduzione dell'efficacia terapeutica. Ciò è stato osservato con diversi farmaci induttori enzimatici, tra cui rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina.

Un aumento della concentrazione plasmatica massima e dell'esposizione sistemica totale al mesterolone, dovuto a una modifica funzionale del primo passaggio epatico, è atteso in caso di somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4, come gli antifungini azolici (ad esempio itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), fluvoxamina, verapamil, macrolidi (ad esempio claritromicina, eritromicina), diltiazem e succo di pompelmo.

Poiché non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra inibitori del CYP3A4 e mesterolone, l'impatto di tali farmaci sull'esposizione al mesterolone non è noto. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio della risposta terapeutica al mesterolone, in particolare durante la co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio fluvoxamina).

Se durante la co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4 si verificano effetti indesiderati tipici degli steroidi anabolizzanti androgeni, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose o sospendere/interrompere il trattamento con mesterolone o con gli inibitori del CYP3A4.

Effetto del medicinale Proviron® su altri medicinali

In generale, si segnala che gli androgeni possano aumentare l'attività di diversi farmaci, potenziandone l'effetto farmacodinamico o la tossicità. Tra questi farmaci vi sono gli anticoagulanti cumarinici, come il warfarin, i farmaci antidiabetici, l'ACTH (ormone adrenocorticotropo) o i corticosteroidi, la ciclosporina e la tiroxina. È stato inoltre riportato un aumento della resistenza all'azione dei bloccanti neuromuscolari.

Anticoagulanti orali

Gli steroidi anabolizzanti androgeni, come il mesterolone, possono modificare l'attività anticoagulante: possono potenziare l'effetto degli anticoagulanti orali di tipo cumarinico, modificando la sintesi epatica dei fattori della coagulazione e inibendo in modo competitivo il legame ai plasmatici. Si raccomanda un monitoraggio intensificato del tempo di protrombina e dell'INR. I pazienti in trattamento con anticoagulanti orali di tipo cumarinico richiedono un'osservazione attenta, in particolare all'inizio e alla fine della terapia concomitante con androgeni.

Farmaci antidiabetici

Nei pazienti in trattamento con androgeni, la sensibilità all'insulina può migliorare. Pertanto, gli steroidi anabolizzanti possono migliorare la tolleranza al glucosio nei pazienti con diabete mellito, e la dose necessaria di insulina e/o di farmaci antidiabetici orali dovrebbe essere ridotta.

ACTH o corticosteroidi

La somministrazione concomitante di testosterone con ACTH o corticosteroidi può aumentare il rischio di ritenzione idrica/edemi. Pertanto, questi farmaci devono essere somministrati con cautela, specialmente nei pazienti con malattie cardiache, renali o epatiche.

Altri medicinali

La somministrazione concomitante di androgeni con ciclosporina può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di ciclosporina, con conseguente aumento della tossicità, in particolare a livello epatico o renale. Si raccomanda pertanto cautela nella co-somministrazione di mesterolone e ciclosporina. Si consiglia di monitorare i livelli plasmatici di ciclosporina, specialmente all'inizio e alla fine della terapia con androgeni. Non è noto se tale interazione possa verificarsi con altri immunosoppressori.

È stato riportato che gli steroidi anabolizzanti potenziano l'effetto di agenti bloccanti neuromuscolari, come il vecuronio, necessari per ottenere un adeguato rilassamento muscolare durante intubazione e interventi chirurgici. Non è noto se tale interazione possa verificarsi con altri agenti bloccanti neuromuscolari.

La co-somministrazione di androgeni e bupropione può portare a una riduzione della soglia convulsiva. Non è noto se tale interazione possa verificarsi con altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva.

In generale, non si dovrebbe somministrare alcuna sostanza epatotossica contemporaneamente agli androgeni.

Caratteristiche d'uso.

Proviron® è indicato esclusivamente per uomini di età pari o superiore a 18 anni.

Abuso di medicinali e dipendenza:

Il mesterolone è stato oggetto di abuso, generalmente in associazione con altri steroidi anabolizzanti androgeni. L'abuso di mesterolone e di altri steroidi anabolizzanti androgeni comporta gravi rischi per la salute (ad esempio effetti cardiovascolari, talvolta con esito fatale, effetti epatici e/o psichiatrici, nonché dipendenza) e pertanto non è raccomandato.

Il medicinale Proviron® deve essere utilizzato solo negli uomini.

Cancro della prostata

Al fine di escludere un cancro alla prostata durante il trattamento, si raccomanda un esame periodico della prostata.

Gli androgeni possono accelerare lo sviluppo di un carcinoma prostatico subclinico o di un'iperplasia prostatica benigna. Gli androgeni e gli steroidi anabolizzanti, come il testosterone, non devono essere somministrati a uomini con cancro alla prostata o cancro al seno.

Tumori epatici e alterazioni dei livelli degli enzimi epatici

Dopo l'uso di farmaci ormonali simili a quelli contenuti nel medicinale Proviron®, sono stati segnalati, in rari casi, tumori epatici benigni e, molto raramente, tumori epatici maligni, talvolta associati a emorragie intraperitoneali potenzialmente letali. In caso di forte dolore nell'area epigastrica, ingrandimento del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di un tumore epatico.

Priapismo

Possono verificarsi erezioni frequenti o molto prolungate. In alcuni casi, si deve ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento al fine di evitare danni al pene (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Uso negli atleti

Gli atleti devono essere informati che questo medicinale contiene un componente che può dare esito positivo ai test antidoping.

Effetti sugli esami di laboratorio

L'uso di steroidi androgeni può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio. Gli androgeni possono ridurre il legame della tiroxina al globulina, determinando una diminuzione della concentrazione di T4 nel plasma e un aumento dell'assorbimento di T3 e T4 da parte della resina negli esami di laboratorio della tiroxina. Tuttavia, i livelli degli ormoni tiroidei liberi non cambiano e non vi sono segni clinici di alterazione della funzione tiroidea.

Avvertenze riguardo agli eccipienti

L'uso del medicinale può causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate), poiché contiene metilparaossibenzoato (E 218) e propilparaossibenzoato (E 216).

Il medicinale contiene monoidrato di lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza e allattamento. Proviron® non è indicato per l'uso nelle donne.

Fertilità. Alla dose raccomandata, Proviron® non ha effetti negativi sulla spermatogenesi. L'uso del medicinale Proviron® migliora o normalizza il numero e la qualità degli spermatozoi, nonché la concentrazione di fruttosio nell'eiaculato, aumentando così la possibilità di concepimento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il mesterolone non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

Inizio della terapia: 75–100 mg/die in 3–4 somministrazioni al giorno per diversi mesi.

Prolungamento della terapia: 50–75 mg/die in 2–3 somministrazioni al giorno.

Si raccomanda la determinazione regolare del livello di testosterone nel siero ematico.

Pazienti anziani.

I dati disponibili non indicano la necessità di aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pazienti con insufficienza epatica.

Non sono stati effettuati studi specifici su pazienti con insufficienza epatica. L’uso del medicinale Proviron® è controindicato negli uomini con tumori epatici attuali o precedenti (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti con insufficienza renale.

Non sono stati effettuati studi specifici su pazienti con insufficienza renale.

Modalità di somministrazione

Assumere le compresse intere, insieme a un liquido.

Fanciulli.

Proviron® non è indicato per l’uso in bambini e adolescenti ed è stato clinicamente studiato solo in uomini di età superiore ai 18 anni (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati effetti dannosi in seguito a sovradosaggio e generalmente non è richiesto alcun trattamento. Gli studi sulla tossicità acuta dopo somministrazione di una singola dose indicano che il medicinale Proviron® appartiene alla categoria dei farmaci non tossici. Non vi è rischio di tossicità acuta, anche se un paziente dovesse accidentalmente assumere più dosi terapeutiche contemporaneamente.

Sono stati riportati casi di uso di steroidi androgeni per potenziare lo sviluppo muscolare e le capacità fisiche in soggetti sani, a dosi superiori a quelle terapeutiche, che possono causare effetti tossici potenziali.

Effetti indesiderati.

Per avvertenze e precauzioni relative all'uso di androgeni, si veda anche la sezione «Proprietà farmacologiche».

Nella tabella riportata di seguito sono indicati gli effetti indesiderati di cui è stata segnalata l'insorgenza attraverso notifiche spontanee e fonti letterarie scientifiche; pertanto, la loro frequenza non può essere stimata.

* Il termine MedDRA raccomandato viene utilizzato per descrivere una specifica reazione e i suoi sinonimi e condizioni correlate. L'associazione del termine della reazione avversa si basa su MedDRA versione 24.

** Aumento della frequenza delle erezioni.

Informazioni aggiuntive per gruppi specifici di pazienti

L'effetto del medicinale Proviron® in gruppi specifici di pazienti, come uomini anziani o pazienti con insufficienza epatica o renale, non è stato studiato. Per questi gruppi di pazienti non sono disponibili dati sulla sicurezza.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e l'inefficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

5 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Confezionamento

20 compresse in un blister, 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Bayer Weimar GmbH & Co. KG.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Doblerainerstrasse 20, 99427 Weimar, Germania.