Prolia®

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA W LEKARSTWIE PROLIA® (PROLIA®)

Skład:

substancja czynna: denosumab;

1 ml roztworu zawiera 60 mg denosumabu;

substancje pomocnicze: kwas octowy lodowaty, wodorotlenek sodu, sorbitol (E 420), polisorbat 20, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: prawie przezroczysty, bezbarwny lub żółtawy roztwór, praktycznie pozbawiony cząstek obcych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w chorobach kości, inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości.

Kod ATC M05B X04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Denosumab to ludzkie monoklonalne przeciwciało (IgG2), wytwarzane przy użyciu technologii rekombinowanego DNA w linii komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego), którego celem jest RANKL. Lek wiąże się z RANKL z wysoką powinowactwem i specyficznością, zapobiegając aktywacji jego receptora RANK na powierzchni prekursorów osteoklastów i osteoklastów. Zapobieganie interakcji RANKL/RANK hamuje powstawanie osteoklastów, ich funkcjonowanie oraz przeżywalność, co prowadzi do zmniejszenia resorpcji zarówno kości beleczkowatej, jak i gąbczastej.

Skutki farmakodynamiczne

Leczenie lekiem Prolia® szybko zmniejsza stopień remodelacji kości, osiągając najniższy poziom serumowego markera resorpcji kości – C-telopeptydów kolagenu typu I (CTX) (85% zmniejszenie) – po 3 dniach. Obniżony poziom utrzymuje się przez cały okres między dawkami. Na końcu każdego okresu po podaniu dawki leku efekt obniżenia poziomu CTX był częściowo osłabiony: od maksymalnego spadku o ponad 87% do zmniejszenia o około ponad 45% (w zakresie od 45 do 80%), co odzwierciedla odwracalność działania leku Prolia® na remodelację tkanki kostnej po obniżeniu stężenia leku w surowicy. Przy kontynuowaniu terapii te efekty utrzymywały się.

Markery remodelacji tkanki kostnej ogólnie osiągały poziomy wyjściowe przed rozpoczęciem leczenia lekiem Prolia® w ciągu 9 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Po ponownym zainicjowaniu terapii poziom inhibicji CTX przez denosumab był podobny do tego obserwowanego u pacjentów rozpoczynających leczenie tym lekiem po raz pierwszy.

Imunogenność

W trakcie badań klinicznych nie zaobserwowano wytwarzania przeciwciał neutralizujących przeciwko denosumabowi. Mniej niż 1% pacjentów leczonych denosumabem przez nie więcej niż 5 lat wykazywało pozytywne wyniki testów (na podstawie czułej metody immunologicznej) na nieutralizujące przeciwciała wiążące, bez oznak zmian farmakokinetyki, toksyczności ani wpływu klinicznego.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo u kobiet w okresie menopauzalnym z osteoporozą

Skuteczność i bezpieczeństwo denosumabu podawanego co 6 miesięcy przez okres 3 lat badano u kobiet w okresie menopauzalnym (7808 kobiet w wieku 60–91 lat, z których 23,6% miało zaawansowane złamania kręgów) z wyjściowym wskaźnikiem T gęstości mineralnej kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa lub stawie biodrowo-udowym w zakresie od –2,5 do –4,0 oraz ze średnią absolutną 10-letnią szansą na złamanie wynoszącą 18,60% (decyle: 7,9–32,4%) w odniesieniu do głównych złamań osteoporotycznych i 7,22% (decyle: 1,4–14,9%) w odniesieniu do złamania szyjki kości udowej. Kobiety z innymi chorobami lub te leczone lekami wpływającymi na kość były wykluczone z badania. Kobiety otrzymywały suplementy wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 J) codziennie.

Wpływ na złamania kręgów

Prolia® istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia nowych złamań kręgów w 1., 2. i 3. roku stosowania (p < 0,0001) (patrz tabela 1).

Tabela 1. Wpływ Prolia® na ryzyko nowych złamań kręgów

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – analiza eksploracyjna

Wpływ na złamania szyjki kości udowej

Preparat Prolia® wykazał względne zmniejszenie ryzyka złamań szyjki kości udowej o 40% (0,5% zmniejszenie ryzyka absolutnego) w ciągu 3 lat (p < 0,05). Częstość złamań szyjki kości udowej wynosiła 1,2% w grupie placebo w porównaniu do 0,7% w grupie leczonej preparatem Prolia® po 3 latach.

W analizie a posteriori u kobiet > 75 roku życia zaobserwowano względne zmniejszenie ryzyka o 62% przy stosowaniu preparatu Prolia® (1,4% zmniejszenie ryzyka absolutnego, p < 0,01).

Wpływ na wszystkie złamania kliniczne

Preparat Prolia® istotnie zmniejszył występowanie złamań wszystkich typów/grup (patrz tabela 2).

Tabela 2. Wpływ Prolia® na ryzyko złamań klinicznych w ciągu 3 lat

*p ≤ 0,05, ** p = 0,0106 (wtórny punkt końcowy, zawarty w regulacji wielokrotności), *** p ≤ 0,0001

• Częstość występowania zdarzeń oparta na obliczeniach zgodnie z metodą Kaplana-Meiera przez 3 lata.

1 Obejmuje kliniczne złamania kręgowe i pozakręgowe.

2 Wyklucza złamania kręgów, czaszki, twarzy, żuchwy, śródręcza, palców rąk i stóp.

3 Obejmuje miednicę, dystalny odcinek kości udowej, proxymalny odcinek kości piszczelowej, żebra, proxymalny odcinek kości ramiennej, przedramię i udo.

4 Obejmuje kliniczne złamania kręgów, złamania szyjki kości udowej, przedramienia i kości ramiennej, zgodnie z definicją WHO.

U kobiet z wyjściową gęstością mineralną kości (BMD) szyjki kości udowej ≤ -2,5 lek Prolia® zmniejsza ryzyko złamań pozakręgowych (35% redukcja ryzyka względnego, 4,1% redukcja ryzyka absolutnego, p < 0,001, analiza eksploracyjna).

Zmniejszenie częstości występowania nowych złamań kręgowych, złamań szyjki kości udowej i złamań pozakręgowych w wyniku stosowania Prolia® przez 3 lata było spójne niezależnie od 10-letniego wyjściowego ryzyka złamań.

Wpływ na gęstość mineralną kości

W porównaniu z placebo w 1., 2. i 3. roku leczenia lek Prolia® istotnie zwiększał BMD we wszystkich badanych obszarach anatomicznych. Lek Prolia® zwiększył BMD o 9,2% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, o 6,0% w stawie biodrowo-krzyżowym, o 4,8% w szyjce kości udowej, o 7,9% w głowie kości udowej, o 3,5% w dystalnej 1/3 kości promieniowej i o 4,1% w całym organizmie w ciągu 3 lat (wszystkie p < 0,0001).

W badaniach klinicznych dotyczących zaprzestania leczenia lekiem Prolia® BMD powróciła do poziomów obserwowanych przed leczeniem i pozostała wyższa niż w grupie placebo przez 18 miesięcy po ostatniej dawce. Te dane wskazują, że dalsze leczenie lekiem Prolia® jest konieczne do utrzymania efektu terapeutycznego. Powtórne zastosowanie leku Prolia® prowadziło do wzrostu BMD podobnego do tego uzyskanego przy pierwszym zastosowaniu Prolia®.

Badanie otwarte rozszerzone dotyczące leczenia osteoporozy pomenopauzalnej

Ogółem 4550 kobiet (2343 z nich stosowało Prolia® i 2207 – placebo), które opuściły nie więcej niż jedną dawkę leku w badaniu podstawowym opisanym powyżej i ukończyły wizytę przewidzianą badaniem po 36 miesiącach, wzięło udział w 7-letnim, wielonarodowym, wieloośrodkowym, otwartym, nielosowym badaniu rozszerzonym oceniającym długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo leku Prolia®. Wszystkie kobiety w badaniu rozszerzonym powinny otrzymywać 60 mg Prolia® co 6 miesięcy oraz codziennie suplementy wapnia (co najmniej 1 g) i witaminy D (co najmniej 400 IU). Ogółem 2626 pacjentek (58% kobiet włączonych do badania rozszerzonego, tj. 34% kobiet włączonych do badania podstawowego) ukończyło badanie rozszerzone.

U pacjentek leczonych Prolia® przez okres do 10 lat BMD wzrosła od wartości wyjściowych badania podstawowego o 21,7% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, o 9,2% w stawie biodrowo-krzyżowym, o 9,0% w szyjce kości udowej, o 13,0% w głowie kości udowej i o 2,8% w dystalnej 1/3 kości promieniowej. Na końcu badania u pacjentek leczonych przez 10 lat średni wskaźnik T BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosił -1,3.

Częstość występowania złamań była oceniana jako punkt końcowy bezpieczeństwa, jednak skuteczność profilaktyki złamań nie mogła być oceniona z powodu dużej liczby przypadków zaprzestania leczenia i otwartej formy badania. U pacjentów leczonych denosumabem przez 10 lat (n = 1278) całkowita liczba nowych przypadków złamań kręgowych i pozakręgowych wynosiła odpowiednio około 6,8% i 13,1%. U pacjentów, którzy z różnych powodów nie ukończyli badania, częstość występowania złamań w okresie leczenia była wyższa.

W trakcie badania rozszerzonego zaobserwowano 13 potwierdzonych przypadków martwicy żuchwy (ONŻ) i dwa potwierdzone przypadki nietypowych złamań kości udowej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u mężczyzn z osteoporozą

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Prolia®, stosowanego raz na 6 miesięcy przez 1 rok, badano u 242 mężczyzn w wieku 31–84 lat. Osoby z eGFR < 30 ml/min/1,73 m² zostały wykluczone z badania. Wszyscy mężczyźni otrzymywali codziennie suplementy wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 800 IU).

Głównym wskaźnikiem skuteczności była procentowa zmiana BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa; skuteczność w zakresie złamań nie była oceniana. W porównaniu z placebo lek Prolia® istotnie zwiększył BMD we wszystkich obszarach anatomicznych w ciągu 12 miesięcy: o 4,8% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, o 2,0% w stawie biodrowo-krzyżowym, o 2,2% w szyjce kości udowej, o 2,3% w głowie kości udowej i o 0,9% w dystalnej 1/3 kości promieniowej (wszystkie p < 0,05). Prolia® zwiększył wskaźnik BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa od wartości wyjściowych u 94,7% mężczyzn na koniec 1 roku. Istotny wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, stawie biodrowo-krzyżowym, szyjce kości udowej i głowie kości udowej obserwowano już po 6 miesiącach (p < 0,0001).

Histologia kości u kobiet w okresie pomenopauzalnym i mężczyzn z osteoporozą

Histologię kości oceniano u 62 kobiet w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą lub niską masą kostną, które wcześniej nie otrzymywały terapii osteoporozą lub które zmieniły wcześniejszą terapię alendronianem, po 1–3 latach leczenia lekiem Prolia®. Pięćdziesiąt dziewięć kobiet wzięło udział w podbadaniu biopsji kości po 24 miesiącach (n = 41) i/lub 84 miesiącach (n = 22) badania rozszerzonego przeprowadzonego u kobiet w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą. Histologię kości oceniano również u 17 mężczyzn z osteoporozą po 1 roku leczenia lekiem Prolia®. Wyniki biopsji kości wykazały kość o normalnej strukturze i jakości bez oznak defektów mineralizacji, nieprzyległej kości lub włóknienia szpiku kostnego. Wyniki histomorfometrii w badaniu rozszerzonym wykazały, że u kobiet w okresie pomenopauzalnym z osteoporozą efekty antyrezorpcyjne Prolia®, mierzone częstotliwością aktywacji i szybkością formowania kości, utrzymywały się przez dłuższy czas.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u pacjentów z utratą tkanki kostnej związaną z terapią deprywacji androgenów

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Prolia®, stosowanego raz na 6 miesięcy przez 3 lata, badano u mężczyzn z potwierdzonym histologicznie niemetastatycznym rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymywali terapię deprywacji androgenów (TDA) (1468 mężczyzn w wieku 48–97 lat). Ci pacjenci byli narażeni na zwiększone ryzyko złamań (określone jako wiek > 70 lat lub wiek < 70 lat i wskaźnik T BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, stawie biodrowo-krzyżowym lub szyjce kości udowej < -1,0 lub obecność osteoporotycznego złamania w wywiadzie). Wszyscy mężczyźni otrzymywali codziennie suplementy wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 IU).

W porównaniu z placebo lek Prolia® istotnie zwiększył BMD we wszystkich obszarach anatomicznych w ciągu 3 lat: o 7,9% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, o 5,7% w stawie biodrowo-krzyżowym, o 4,9% w szyjce kości udowej, o 6,9% w głowie kości udowej, o 6,9% w dystalnej 1/3 kości promieniowej i o 4,7% w całym organizmie (wszystkie p < 0,0001). W prospektywnie zaplanowanej analizie eksploracyjnej zaobserwowano istotny wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, stawie biodrowo-krzyżowym, szyjce kości udowej i głowie kości udowej już po 1 miesiącu od zastosowania dawki wstępnej.

Lek Prolia® wykazał istotne zmniejszenie względnego ryzyka nowych złamań kręgów: 85% (1,6% redukcja ryzyka absolutnego) po 1 roku, 69% (2,2% redukcja ryzyka absolutnego) po 2 latach i 62% (2,4% redukcja ryzyka absolutnego) po 3 latach (wszystkie p < 0,01).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u pacjentów z utratą masy kostnej związaną z terapią adjuwantową inhibitorem aromatazy

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Prolia®, stosowanego raz na 6 miesięcy przez 2 lata, badano u kobiet z niemetastatycznym rakiem piersi (252 kobiety w wieku 35–84 lat) i wyjściowym wskaźnikiem T BMD między -1,0 a -2,5 w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, stawie biodrowo-krzyżowym lub szyjce kości udowej. Wszystkie kobiety otrzymywały codziennie suplementy wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 IU).

Głównym wskaźnikiem skuteczności była procentowa zmiana BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa; skuteczność w zakresie złamań nie była oceniana. W porównaniu z placebo lek Prolia® istotnie zwiększył BMD w ciągu 2 lat: o 7,6% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, o 4,7% w stawie biodrowo-krzyżowym, o 3,6% w szyjce kości udowej, o 5,9% w głowie kości udowej, o 6,1% w dystalnej 1/3 kości promieniowej i o 4,2% w całym organizmie (wszystkie p < 0,0001).

Leczenie utraty masy kostnej związanej z systemową terapią glikokortykosteroidami

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Prolia® badano u 795 pacjentów (70% kobiet i 30% mężczyzn) w wieku od 20 do 94 lat, którzy otrzymywali ≥ 7,5 mg doustnego prednizolonu dziennie (lub jego równowartość).

Badano dwie subpopulacje: pacjentów kontynuujących przyjmowanie glikokortykosteroidów (≥ 7,5 mg prednizolonu dziennie lub jego równowartość przez ≥ 3 miesiące przed włączeniem do badania; n = 505) oraz pacjentów, którzy niedawno rozpoczęli przyjmowanie glikokortykosteroidów (≥ 7,5 mg prednizolonu dziennie lub jego równowartość przez < 3 miesiące przed włączeniem do badania; n = 290). Pacjenci byli randomizowani (1:1) do otrzymywania albo Prolia® 60 mg podskórnie raz co 6 miesięcy, albo ryzedyronianu 5 mg doustnie raz dziennie (kontrola aktywna) przez 2 lata. Pacjenci otrzymywali codziennie wapń (co najmniej 1000 mg) i witaminę D (co najmniej 800 IU).

Wpływ na gęstość mineralną kości

W subpopulacji kontynuującej przyjmowanie glikokortykosteroidów lek Prolia® wykazał większy wzrost BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu z ryzedyronianem po 1 roku (Prolia® – 3,6%, ryzedyronian – 2,0%; p < 0,001) i po 2 latach (Prolia® – 4,5%, ryzedyronian – 2,2%; p < 0,001). W subpopulacji rozpoczynającej przyjmowanie glikokortykosteroidów lek Prolia® wykazał większy wzrost BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu z ryzedyronianem po 1 roku (Prolia® – 3,1%, ryzedyronian – 0,8%; p < 0,001) i po 2 latach (Prolia® – 4,6%, ryzedyronian – 1,5%; p < 0,001).

Dodatkowo lek Prolia® wykazał istotnie większy średni procentowy wzrost BMD od wartości wyjściowej w porównaniu z ryzedyronianem w obszarze stawu biodrowo-krzyżowego, szyjki kości udowej i głowy kości udowej.

Badanie nie było zaprojektowane w celu wykazania różnicy w liczbie złamań. Po 1 roku częstość występowania nowych złamań kręgów stwierdzonych rentgenologicznie wynosiła 2,7% (denosumab) vs. 3,2% (ryzedyronian). Częstość występowania złamań pozakręgowych wynosiła 4,3% (denosumab) vs. 2,5% (ryzedyronian). Po 2 latach odpowiednie wartości wynosiły 4,1% vs. 5,8% dla nowych złamań kręgów i 5,3% vs. 3,8% dla złamań pozakręgowych. Większość złamań miała miejsce w subpopulacji kontynuującej przyjmowanie glikokortykosteroidów.

Populacja dziecięca

W nielosowym badaniu klinicznym fazy III oceniano bezpieczeństwo, skuteczność oraz farmakokinetykę u dzieci z niepełnosprawnością tworzenia kości (osteogenesis imperfecta) w wieku od 2 do 17 lat, z których 52,3% stanowili chłopcy, a 88,2% należało do rasy europejskiej. Ogółem 153 pacjentów otrzymywało podskórne wstrzyknięcia denosumabu w dawce 1 mg/kg masy ciała, maksymalnie 60 mg, co 6 miesięcy przez 36 miesięcy. Sześćdziesięciu pacjentów przeszło na schemat podawania leku raz na 3 miesiące.

Po 12 miesiącach w grupie otrzymującej lek co 3 miesiące zmiana wartości średniej (SE) Z-score BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa metodą najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 1,01 (0,12).

Najczęstszymi niepożadanymi zjawiskami zanotowanymi w grupie otrzymującej lek co 6 miesięcy były: ból stawów (45,8%), ból kończyn (37,9%), ból pleców (32,7%) i hiperkalcyuria (32,0%). O hiperkalciemii zgłaszano zarówno w grupie otrzymującej lek co 6 miesięcy (19%), jak i w grupie otrzymującej lek co 3 miesiące (36,7%). W grupie otrzymującej lek co 3 miesiące odnotowano poważne niepożądane zjawiska hiperkalciemii (13,3%).

W badaniu rozszerzonym (N = 75) poważne niepożądane zjawiska hiperkalciemii (18,5%) obserwowano w grupie otrzymującej lek co 3 miesiące.

Badania zostały przerwane przedwcześnie z powodu wystąpienia zagrażających życiu niepożądanych zjawisk i hospitalizacji spowodowanych rozwojem hiperkalciemii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Europejska Agencja Leków odwołała obowiązek przedstawienia wyników badań leku Prolia® we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu utraty masy kostnej związanej z terapią ablacyjną hormonów płciowych oraz w podgrupach populacji pediatrycznej w wieku do 2 lat w leczeniu osteoporozy. Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania w pediatrii.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po podaniu podskórnie w dawce 1,0 mg/kg, co odpowiada w przybliżeniu zalecanej dawce 60 mg w odniesieniu do wskaźników AUC, ekspozycja wynosiła 78% poziomu uzyskanego po dożylnej podaniu tej samej dawki leku. Po podaniu podskórnie 60 mg denosumabu maksymalne stężenie surowicy denosumabu (Cmax) wynosi 6 μg/ml (zakres – 1–17 μg/ml) i osiągane jest po 10 dniach (zakres – 2–28 dni).

Biotransformacja

Denosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, podobnie jak naturalny immunoglobulin. Dlatego mało prawdopodobne jest jego wydalanie drogą wątrobowego metabolizmu. Uważa się, że jego metabolizm i wydalanie zachodzą tymi samymi drogami, co klirens immunoglobulin, po rozpadzie leku na małe peptydy i pojedyncze aminokwasy.

Wydalanie

Po osiągnięciu Cmax stężenie surowicy maleje przez 3 miesiące (zakres – 1,5–4,5 miesiąca) z powodu okresu półtrwania wynoszącego 26 dni (zakres – 6–52 dni). U 53% pacjentów po 6 miesiącach od podania leku denosumab nie był wykrywany.

Przy wielokrotnym stosowaniu denosumabu w schemacie 60 mg podskórnie raz co 6 miesięcy nie obserwowano ani kumulacji leku, ani zmian jego farmakokinetyki w czasie. Na farmakokinetykę denosumabu nie wpływało powstawanie wiązań przeciwciał z denosumabem, a farmakokinetyka leku była taka sama u kobiet i mężczyzn. Wiek (28–87 lat), pochodzenie rasowe, stan choroby (utraty masy kostnej lub osteoporozy, raka gruczołu krokowego lub raka piersi) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę denosumabu.

Obserwowano tendencję do zwiększenia masy ciała i zmniejszenia ekspozycji leku w odniesieniu do wskaźników AUC i Cmax. Jednak tendencja ta nie jest uważana za klinicznie istotną, ponieważ efekt farmakodynamiczny oceniany jest na podstawie markerów przebudowy kości i wzrostu BMD, które były stałe w różnych kategoriach wagowych chorych.

Liniowość/nieliniowość

W badaniach dawkowo-zależnych stwierdzono nieliniową zależność farmakokinetyki denosumabu od dawki, z obniżeniem klirensu leku przy zwiększaniu dawki lub stężenia, ale przybliżony proporcjonalny wzrost ekspozycji leku obserwowano przy dawkach od 60 mg.

Niewydolność nerek

W badaniu z udziałem 55 pacjentów z różnymi stopniami niewydolności nerek, w tym pacjentów wymagających dializy, stopień niewydolności nerek nie wpływał na farmakokinetykę denosumabu.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. Ogólnie monoklonalne przeciwciała nie są wydalane drogą wątrobowego metabolizmu, dlatego oczekuje się, że niewydolność wątroby nie będzie miała wpływu na farmakokinetykę denosumabu.

Populacja dziecięca

Lek Prolia® nie powinien być stosowany u pacjentów w wieku dziecięcym (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Właściwości farmakologiczne”).

W badaniu fazy III u dzieci z niepełnosprawnością tworzenia kości (N = 153) maksymalne stężenia denosumabu w surowicy u pacjentów we wszystkich grupach wiekowych obserwowano w dniu 10. W grupie otrzymującej lek co 3 miesiące i co 6 miesięcy średnie minimalne stężenia resztkowe denosumabu w surowicy były wyższe u dzieci w wieku 11–17 lat; najniższe średnie stężenia resztkowe odnotowano u dzieci w wieku 2–6 lat.

Dane badań przedklinicznych

W badaniach toksyczności jednorazowej i wielokrotnych dawek na makakach jawajskich dawki denosumabu, które wywoływały odpowiedź systemową, były wyższe o 100–150 razy niż zalecane dawki dla człowieka, i nie wpływały na fizjologię układu sercowo-naczyniowego, funkcję rozrodczą samców ani samic ani na wystąpienie specyficznej toksyczności dla organów docelowych.

Standardowe testy mające na celu określenie potencjału genotoksycznego denosumabu nie były wykonywane, ponieważ nie są one istotne dla tej cząsteczki. Jednak mało prawdopodobne jest, że denosumab ma jakikolwiek potencjał genotoksyczny.

Potencjał kancerogenny denosumabu nie był oceniany w długotrwałych badaniach na zwierzętach.

W badaniach przedklinicznych myszy z zablokowanym genem RANK lub RANKL obserwowano zaburzenia tworzenia węzłów chłonnych u płodu oraz brak laktacji z powodu hamowania dojrzewania gruczołów mlekowych (rozwój zawiązków alveolarnych podczas ciąży).

W badaniu na makakach jawajskich, którym podawano denosumab przez okres odpowiadający I trymestrowi ciąży, przy dawkowaniu na poziomie AUC do 99 razy wyższym niż dawkowanie u człowieka (60 mg co 6 miesięcy), nie stwierdzono negatywnego wpływu na organizmy matki i płodu. W tym badaniu nie badano węzłów chłonnych płodu.

W innym badaniu na makakach jawajskich, którym podawano denosumab w trakcie ciąży przy dawkowaniu na poziomie AUC 119 razy wyższym niż dawkowanie u człowieka (60 mg co 6 miesięcy), stwierdzono: wzrost częstości urodzeń martwych i śmiertelności noworodków; zaburzenia wzrostu kości, objawiające się zmniejszeniem wytrzymałości kości, zmniejszeniem hematopoezy i opóźnieniem wypychania zębów; brak obwodowych węzłów chłonnych i zmniejszenie wzrostu noworodków. Maksymalna dawka, która nie powodowała obserwowanych niepożądanych efektów, nie została ustalona. Po 6 miesiącach od urodzenia zmiany związane z kośćmi wróciły do normy, nie odnotowano wpływu na wypychanie zębów. Jednak efekty na węzły chłonne i zgryz pozostały, a u jednego zwierzęcia obserwowano minimalną lub umiarkowaną mineralizację licznych tkanek (związek z leczeniem nie jest oczywisty). Nie było dowodów szkodliwego wpływu na matkę przed porodem; niepożądane reakcje u matki rzadko występowały podczas porodu. Rozwój gruczołów mlekowych u makaków nie różnił się od normy.

W badaniach przedklinicznych jakości kości na małpach przy długotrwałym leczeniu denosumabem spowolnienie przebudowy kości wiązało się z poprawą wytrzymałości kości i normalnymi parametrami histologicznymi kości. Poziom wapnia czasowo obniżał się, a poziom hormonów przytarczyc czasowo wzrastał u małp po ovariectomii, które otrzymywały denosumab.

U samców myszy, które poprzez modyfikację genetyczną miały ekspresję huRANKL (technologia knock-in mice) i poddane były złamaniu transkortykalnemu, denosumab opóźniał organizację tkanki chrzęstnej i przebudowę miazgi kostnej w porównaniu z kontrolą, ale wytrzymałość biochemiczna nie była negatywnie wpływowana.

Myszy typu knock-out (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”) z zablokowanym genem RANK lub RANKL wykazywały zmniejszenie masy ciała, osłabienie wzrostu tkanki kostnej, zaburzenia stref wzrostu i brak wypychania zębów. Osłabienie wzrostu tkanki kostnej, zaburzenia stref wzrostu i brak wypychania zębów obserwowano również w badaniach na noworodkach szczurów, którym podawano inhibitory RANKL, a te zmiany były częściowo odwracalne po odstawieniu inhibitora RANKL.

U noworodków myszy inhibicja RANKL (cel działania denosumabu) przy wysokich dawkach konstrukcji osteoprotegeryny połączonej z Fc (OPG Fc) była związana z hamowaniem wzrostu kości i wypychania zębów. Te zmiany były częściowo odwracalne w tym modelu po zakończeniu dawkowania inhibitorów RANKL. U naczelnych w okresie dojrzewania, którym podawano denosumab w dawce 27 i 150 razy (dawka 10 i 50 mg/kg) wyższej niż dawka kliniczna, stwierdzono patologiczne zmiany stref wzrostu. W związku z tym leczenie denosumabem może zaburzać wzrost tkanki kostnej u dzieci z otwartymi strefami wzrostu i może hamować wypychanie zębów.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie osteoporozy u kobiet w okresie menopauzy oraz u mężczyzn z wysokim ryzykiem złamania. U kobiet w okresie menopauzy lek Prolia® istotnie zmniejsza ryzyko złamań kręgów, złamań pozakręgowych oraz złamań kości udowej.

Leczenie utraty masy kostnej u mężczyzn z wysokim ryzykiem złamania, którzy otrzymują terapię supresyjną hormonalną z powodu raka gruczołu krokowego (patrz sekcja „Farmakodynamika”). U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego otrzymujących terapię supresyjną hormonalną, Prolia® istotnie zmniejsza ryzyko złamań kręgów.

Leczenie utraty masy kostnej związanej z długotrwałą terapią ogólnoustrojową glikokortykosteroidami u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem złamania (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Hipokalcemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

W badaniu interakcji stwierdzono, że denosumab nie wpływa na farmakokinetykę midazolamu, który jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Wskazuje to na brak wpływu denosumabu na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez CYP3A4.

Nie ma danych klinicznych dotyczących interakcji denosumabu z hormonalną terapią zastępczą (estrogenami), jednak potencjalna możliwość interakcji farmakodynamicznej jest uważana za niską.

Na podstawie danych badania (przy przejściu z poprzedniej terapii alendronianem na leczenie denosumabem), farmakokinetyka i farmakodynamika denosumabu u kobiet w okresie menopauzy z osteoporozą nie uległy zmianie po wcześniejszym stosowaniu alendronianu.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia produktów biologicznych należy dokładnie odnotować nazwę handlową i numer serii zastosowanego leku.

Uzupełnianie wapnia i witaminy D

Dla wszystkich pacjentów ważne jest odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania

Hipokalcemia

Należy dokładnie zidentyfikować pacjentów z ryzykiem wystąpienia hipokalcemii. Hipokalcemię należy skorygować poprzez odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D przed rozpoczęciem leczenia lekiem. Zaleca się kliniczne monitorowanie stężenia wapnia we krwi u pacjentów narażonych na rozwój hipokalcemii w pierwszych dwóch tygodniach po podaniu pierwszej dawki. W przypadku podejrzenia objawów hipokalcemii u jakiegokolwiek pacjenta podczas leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane” w celu zapoznania się z objawami) należy określić poziom wapnia. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie objawów wskazujących na hipokalcemię.

W warunkach obserwacji pozarejestrowej otrzymano doniesienia o ciężkiej, objawowej hipokalcemii (prowadzącej do hospitalizacji, zagrażających życiu zdarzeń i przypadków śmiertelnych), która najczęściej pojawiała się w pierwszych tygodniach po rozpoczęciu leczenia, ale może również wystąpić później.

Leczenie towarzyszące glikokortykosteroidami stanowi dodatkowy czynnik ryzyka hipokalcemii.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub u pacjentów poddawanych dializie, ryzyko rozwoju hipokalcemii wzrasta. Ryzyko rozwoju hipokalcemii i towarzyszącego wzrostu stężenia parathormonu rośnie wraz ze stopniem niewydolności nerek. Zgłaszano przypadki ciężkie i śmiertelne. Dla tych pacjentów szczególnie ważne jest odpowiednie spożycie wapnia, witaminy D oraz regularne monitorowanie stężenia wapnia (patrz wyżej).

Infekcje skóry

U pacjentów przyjmujących denosumab mogą występować infekcje skóry (głównie cellulitis), prowadzące do hospitalizacji (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli pojawią się u nich objawy cellulitis.

Osteonekroza żuchwy (ONJ)

Otrzymano rzadkie doniesienia o osteonekrozie żuchwy u pacjentów leczonych osteoporozy lekiem Prolia® (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U pacjentów z niegojącymi się zmianami miękkich tkanek jamy ustnej należy odroczyć rozpoczęcie/nowy cykl leczenia o jeden miesiąc.

Przed rozpoczęciem leczenia denosumabem pacjenci z towarzyszącymi czynnikami ryzyka powinni zostać skonsultowani przez stomatologa w celu wykonania odpowiednich działań zapobiegawczych oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Czynniki, które należy wziąć pod uwagę przy ocenie ryzyka rozwoju ONJ u pacjenta:

• siła leku hamującego resorpcję kości (wyższe ryzyko dla silniejszych związków), droga podania (wyższe ryzyko dla podania parenteralnego) oraz dawka kumulacyjna leku stosowanego w leczeniu resorpcji kości;
• nowotwór, choroby współistniejące (np. anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcje), palenie tytoniu;
• towarzysząca terapia: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi;
• zła higiena jamy ustnej, choroby przyzębia, nieodpowiednie protezy zębowe, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów).

Wszyscy pacjenci powinni przestrzegać odpowiednich zasad higieny jamy ustnej, regularnie poddawać się profilaktycznym badaniom stomatologicznym oraz natychmiast zgłaszać wszelkie objawy ze strony jamy ustnej, w tym ruchomość zębów, ból lub obrzęki, niegojące się rany lub wydzielanie z ran podczas leczenia denosumabem.

Jeśli po starannej analizie podjęto decyzję o konieczności wykonania inwazyjnych zabiegów stomatologicznych, nie należy ich wykonywać bezpośrednio przed lub bezpośrednio po podaniu denosumabu.

Wystąpienie ONJ wymaga klinicznej oceny i opracowania planu leczenia przez lekarza pacjenta wspólnie ze stomatologiem lub chirurgiem z doświadczeniem w leczeniu ONJ. Należy rozważyć możliwość tymczasowego wstrzymania leczenia, aż do ustąpienia osteonekrozy żuchwy i złagodzenia czynników ryzyka.

Osteonekroza zewnętrznego kanału słuchowego

Zgłaszano przypadki osteonekrozy zewnętrznego kanału słuchowego występujące podczas leczenia denosumabem. Do możliwych czynników ryzyka osteonekrozy zewnętrznego kanału słuchowego należą stosowanie sterydów i chemioterapia oraz/lub lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcja lub uraz. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia osteonekrozy zewnętrznego kanału słuchowego w przypadku leczenia denosumabem pacjentów z zaburzeniami ucha, w tym z przewlekłymi infekcjami ucha.

Atypowe złamania kości udowej

U pacjentów leczonych denosumabem zgłaszano przypadki atypowych złamań kości udowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Atypowe złamania kości udowej mogą występować przy niewielkich urazach lub bez urazu w okolicy podtrochanterowej lub diafizy kości udowej. Te zjawiska charakteryzują się specyficznymi obrazami radiograficznymi. O atypowych złamaniach kości udowej informowano również u pacjentów z pewnymi chorobami współistniejącymi (np. niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfataza) oraz przy stosowaniu niektórych leków (np. bisfosfonatów, glikokortykosteroidów, inhibitorów pompy protonowej). Takie zdarzenia występowały również bez terapii antyrezorpcyjnej. Podobne złamania, o których zgłaszano w związku z przyjmowaniem bisfosfonatów, są często dwustronne; dlatego podczas terapii denosumabem należy badać przeciwległą kość udową u pacjentów z potwierdzonym złamaniem trzonu kości udowej.

Należy rozważyć odstawienie denosumabu u pacjentów z podejrzeniem atypowego złamania kości udowej podczas oceny pacjenta pod kątem indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka.

Pacjentów podczas leczenia denosumabem należy ostrzec o konieczności zgłaszania nowych lub nietypowych przypadków bólu w kości udowej, udzie lub w okolicy pachwinowej. Pacjentów z takimi objawami należy przebadać pod kątem obecności niepełnych złamań kości udowej.

Długotrwałe leczenie lekami o działaniu antyrezorpcyjnym

Długotrwałe leczenie lekami o działaniu antyrezorpcyjnym (w tym denosumabem i bisfosfonatami) może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, takich jak osteonekroza żuchwy i atypowe złamania kości udowej, w wyniku istotnego hamowania procesu remodelingu tkanki kostnej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leczenie równoległe z innymi lekami zawierającymi denosumab

Pacjenci leczeni denosumabem nie powinni jednocześnie przyjmować innych leków zawierających denosumab (w celu zapobiegania uszkodzeniom kości u dorosłych pacjentów z przerzutami do kości z nowotworów litych).

Hipercalcemia u dzieci

Leku Prolia® nie należy stosować u dzieci (do 18 roku życia). Zgłaszano ciężkie przypadki hipercalcemii. W trakcie badań klinicznych u niektórych pacjentów wystąpiły powikłania, takie jak ostra niewydolność nerek.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Ten lek zawiera 47 mg sorbitolu w każdym ml roztworu.

Należy wziąć pod uwagę działanie addytywne leków stosowanych jednocześnie, zawierających sorbitol (lub fruktozę), oraz spożycie sorbitolu (lub fruktozy) z pożywieniem.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 60 mg, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania denosumabu u ciężarnych kobiet są ograniczone. Badania na zwierzętach wskazują na obecność toksyczności reprodukcyjnej (patrz sekcja „Dane badań pozaklinicznych”).

Lek Prolia® nie jest zalecany do stosowania u ciężarnych kobiet ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcji. Kobietom należy zalecić unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Prolia® oraz przez co najmniej 5 miesięcy po jego zakończeniu. Wszelkie działania leku Prolia® będą najprawdopodobniej silniejsze w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne przenoszone są przez łożysko w sposób liniowy wraz z rozwojem ciąży, przy czym największa ilość przenoszona jest w trzecim trymestrze.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy denosumab wydzielany jest z mlekiem matki. Badania na genetycznie zmodyfikowanych myszach, u których RANKL został wyłączony przez usunięcie genu (myszy typu knock-out), pozwalają przypuszczać, że brak RANKL (celu działania denosumabu, patrz sekcja „Farmakodynamika”) wpływa na dojrzewanie gruczołów mlekowych, co prowadzi do zaburzeń karmienia piersią po porodzie (patrz sekcja „Dane badań pozaklinicznych”). Decyzję o odstawieniu karmienia piersią lub o leczeniu lekiem Prolia® należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla noworodka oraz korzyści leczenia lekiem Prolia® dla matki.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu denosumabu na płodność człowieka. Badania na zwierzętach nie wskazują na obecność bezpośrednich lub pośrednich negatywnych efektów na płodność (patrz sekcja „Dane badań pozaklinicznych”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Lek Prolia® nie ma wpływu lub ma bardzo niewielki wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Zalecana dawka denosumabu to jedna dawka podskórna 60 mg leku co 6 miesięcy, wprowadzana do uda, brzucha lub zewnętrznej powierzchni ramienia.

Pacjenci powinni otrzymywać suplementy diety zawierające wapń i witaminę D jako uzupełnienie leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nie określono optymalnego całkowitego okresu leczenia osteoporozy za pomocą leków o działaniu antyrezorpcyjnym (w tym denosumabu i bisfosfonianów). Należy okresowo przeglądać konieczność kontynuacji leczenia, biorąc pod uwagę korzyści i potencjalne ryzyko stosowania denosumabu u każdego pacjenta z osobna, szczególnie po 5 lub więcej latach leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci w wieku starszym (≥ 65 lat)

Nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów w wieku starszym.

Niewydolność nerek

Nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” w odniesieniu do zaleceń dotyczących kontroli stężenia wapnia).

Brak danych dotyczących pacjentów z długotrwałym leczeniem glikokortykosteroidami i ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min).

Niewydolność wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność denosumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie były badane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do podania podskórnego.

Lek powinien być stosowany przez pacjentów, którzy zostali odpowiednio przeszkoleni w technice wstrzykiwania.

Szczególne środki ostrożności dotyczące obchodzenia się z lekiem i jego utylizacji:

• Przed zastosowaniem należy sprawdzić roztwór Prolia® pod kątem obecności cząstek stałych lub zmiany koloru. Nie wolno stosować roztworu, jeśli zawiera cząstki, jest zmętniały lub zmienił kolor.
• Nie wstrząsać.
• Aby zapobiec dyskomfortowi w miejscu wstrzyknięcia, należy przed wstrzyknięciem pozostawić wstępnie wypełniony strzykawkę, aby osiągnęła temperaturę pokojową (do 25 °C), oraz podawać lek powoli.
• Należy podać całą zawartość wstępnie wypełnionego strzykawki.

Każdą pozostałą ilość leku w wstępnie wypełnionym strzykawce po wstrzyknięciu należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Instrukcje dla pacjenta dotyczące stosowania wstępnie wypełnionego strzykawki z igłą, osłoną igły i urządzeniem ochronnym przed przypadkowym ukłuciem igłą

Dzieci

Leku Prolia® nie należy stosować u dzieci (do 18. roku życia) ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiej hiperkalcemii, możliwego hamowania wzrostu kości oraz opóźnienia w przebiciu się zębów (patrz sekcje „Dane z badań przedklinicznych” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 2 do 17 lat przedstawiono w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” i „Farmakokinetyka”.

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych nie uzyskano danych dotyczących przedawkowania leku. W badaniach klinicznych denosumab stosowano w dawkach do 180 mg co 4 tygodnie (dawka skumulowana – do 1080 mg w ciągu 6 miesięcy) i nie zaobserwowano żadnych innych działań niepożądanych poza już wymienionymi.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi efektami ubocznymi stosowania denosumabu (obserwowanymi u więcej niż jednego pacjenta na dziesięciu) są bóle układu mięśniowo-szkieletowego i bóle kończyn. U pacjentów przyjmujących denosumab obserwowano rzadkie przypadki cellulitis, rzadsze przypadki hipokalcemii, nadwrażliwości, martwicy żuchwy oraz nietypowych złamaniań kości udowej (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności stosowania” i „Efekty uboczne”: Opis wybranych efektów ubocznych).

Tabela objawów ubocznych

W tabeli 3 opisano reakcje niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych fazy II i III u pacjentów z osteoporozą oraz u chorych na raka piersi lub raka prostaty otrzymujących terapię hormonalną, a także zgłoszenia spontaniczne.

Reakcje niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania (patrz tabela 3): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy reakcje niepożądane wymieniono według częstości występowania i układu, uporządkowane według malejącej częstości występowania.

Tabela 3. Reakcje niepożądane u pacjentów z osteoporozą oraz u chorych na raka piersi lub raka prostaty otrzymujących terapię supresyjną hormonalną

1 Zob. sekcję „Opis poszczególnych działań niepożądanych”.

2 Zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

W uogólnionej analizie danych ze wszystkich randomizowanych badań kontrolowanych placebo dotyczących faz II i III, odnotowano zachorowalność na grypę wynoszącą 1,2% dla denosumabu i 0,7% dla placebo. Jednakże ten dysbalans został stwierdzony w uogólnionej analizie danych i nie został wykryty w analizie z uwzględnieniem warstw.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Hipokalcemia

W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III przeprowadzonych u kobiet w okresie menopauzy z osteoporozą, około 0,05% (2 na 4050) pacjentek wykazywało obniżone stężenie wapnia w surowicy (poniżej 1,88 mmol/l) po podaniu leku Prolia®. Obniżone stężenie wapnia w surowicy (poniżej 1,88 mmol/l) nie było zgłaszane ani w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III u pacjentów otrzymujących terapię hormonalną, ani w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy III u mężczyzn z osteoporozą.

W oparciu o dane z okresu postmarketingowego zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiej, objawowej hipokalcemii prowadzącej do hospitalizacji, zdarzeń zagrażających życiu oraz przypadków śmiertelnych, głównie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia hipokalcemii przyjmujących denosumab, głównie w pierwszych tygodniach od rozpoczęcia terapii.

Przypadki klinicznych objawów ciężkiej, objawowej hipokalcemii obejmowały wydłużenie odcinka QT, tetanię, drgawki i zaburzenia psychiczne (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Objawy hipokalcemii obserwowane podczas badań klinicznych z zastosowaniem denosumabu obejmowały mrowienie lub sztywność mięśni, mimowolne skurcze, skurcze i bóle mięśni.

Infekcje skóry

W randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III ogólna częstość infekcji skóry była podobna w grupie placebo i grupie otrzymującej denosumab: u kobiet w okresie menopauzy z osteoporozą (placebo [1,2%, 50 na 4041] w porównaniu z lekiem Prolia® [1,5%, 59 na 4050]); u mężczyzn z osteoporozą (placebo [0,8%, 1 na 120] w porównaniu z lekiem Prolia® [0%, 0 na 120]); u pacjentów z rakiem piersi lub prostaty otrzymujących terapię hormonalną (placebo [1,7%, 14 na 845] w porównaniu z lekiem Prolia® [1,4%, 12 na 860]). Infekcje skóry prowadzące do hospitalizacji występowały z częstością 0,1% (3 na 4041) u kobiet w okresie menopauzy z osteoporozą otrzymujących placebo w porównaniu z 0,4% (16 na 4050) u kobiet przyjmujących lek Prolia®. W większości przypadków była to cellulitis. Infekcje skóry zgłaszane jako poważne działania niepożądane były podobne w grupie placebo (0,6%, 5 na 845) i grupie otrzymującej Prolia® (0,6%, 5 na 860) w badaniach dotyczących raka piersi i prostaty.

Osteonekroza żuchwy

Przypadki wystąpienia ONŻ były rzadkie i zgłoszono je u 16 pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących osteoporozy oraz raka piersi lub prostaty u pacjentów otrzymujących terapię hormonalną, łącznie u 23148 pacjentów (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). 13 z tych przypadków wystąpiło u kobiet w okresie menopauzy z osteoporozą podczas badania klinicznego fazy III z przedłużonym leczeniem denosumabem do 10 lat. Częstość wystąpienia osteonekrozy żuchwy wynosiła 0,04% po 3 latach, 0,06% po 5 latach i 0,44% po 10 latach leczenia denosumabem. Ryzyko wystąpienia osteonekrozy żuchwy wzrastało wraz z przedłużeniem czasu leczenia denosumabem.

Atypowe złamania kości udowej

U pacjentów leczonych denosumabem zgodnie z programem badań klinicznych leczenia osteoporozy rzadko zgłaszano atypowe złamania kości udowej (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Divertykulit

W fazie III jednego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania klinicznego pacjentów z rakiem prostaty otrzymujących terapię deprywacji androgenów (ADT), zaobserwowano dysbalans działań niepożądanych dotyczących divertykulitu (1,2% – w grupie denosumabu, 0% – w grupie placebo). Zachorowalność na divertykulit była porównywalna między grupami leczenia u kobiet w okresie menopauzy lub mężczyzn z osteoporozą oraz u kobiet leczonych niemetastatycznym rakiem piersi inhibytorem aromatazy.

Nadwrażliwość na lek

W okresie postmarketingowym u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Prolia® obserwowano rzadkie przypadki nadwrażliwości na lek, w tym wysypkę, pokrzywkę, obrzęk twarzy, rumień i reakcje anafilaktyczne.

Ból mięśniowo-szkieletowy

W okresie postmarketingowym u pacjentów otrzymujących lek Prolia® zgłaszano ból mięśniowo-szkieletowy, w tym przypadki ciężkie. W badaniach klinicznych ból mięśniowo-szkieletowy występował bardzo często w obu grupach badawczych: leczenie denosumabem oraz placebo. Nieczęsto zgłaszano ból mięśniowo-szkieletowy prowadzący do przerwania leczenia w badaniu klinicznym.

Wyprysk typu rumień płaski wywołany lekiem.

Wyprysk typu rumień płaski wywołany lekiem (np. reakcje podobne do rumienia płaskiego) obserwowano u pacjentów w okresie postmarketingowym.

Inne specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Leku Prolia® nie należy stosować u pacjentów w wieku pediatrycznym (poniżej 18 roku życia). Zgłaszano ciężkie przypadki hiperkalcemii (zob. sekcję „Właściwości farmakologiczne”). Podczas badań klinicznych u niektórych pacjentów wystąpiły powikłania takie jak ostra niewydolność nerek.

Niewydolność nerek

W badaniach klinicznych pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub pacjenci poddawani dializie są narażeni na większe ryzyko hipokalcemii w przypadku braku suplementacji wapnia. Odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D ma istotne znaczenie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub u pacjentów poddawanych dializie (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system raportowania.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu. Po wyjęciu z lodówki przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać. Nie wstrząsać. Okres ważności po wyjęciu z lodówki – 30 dni. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niekompatybilność.

Z uwagi na brak badań dotyczących kompatybilności, niniejszego leku nie należy mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

Strzykawka wstępnie napełniona

Szybkowa strzykawka wstępnie napełniona z igłą zamkniętą osłonką, wyposażona w urządzenie ochronne przed przypadkowym ukłuciem igłą, zawierająca 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Jedna strzykawka wstępnie napełniona z urządzeniem ochronnym w folii aluminiowej, umieszczona w pudełku tekturowym,

lub

szybkowa strzykawka wstępnie napełniona z igłą zamkniętą osłonką, zawierająca 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Jedna strzykawka wstępnie napełniona w folii aluminiowej lub bez folii aluminiowej, umieszczona w pudełku tekturowym.

Kategoria do odprowadzenia.

Na receptę.

Producent.

Amgen Europa B.V., Holandia / Amgen Europe B.V., The Netherlands.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, Holandia / Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, The Netherlands.