ProliA®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PROLIA® (PROLIA®)

Composizione:

principio attivo: denosumab;

1 ml di soluzione contiene 60 mg di denosumab;

eccipienti: acido acetico glaciale, idrossido di sodio, sorbitolo (E 420), polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione quasi trasparente, incolore o leggermente giallastra, praticamente priva di particelle estranee.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci per il trattamento delle malattie ossee, altri farmaci che influenzano la struttura e la mineralizzazione ossea.

Codice ATC M05B X04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2), prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese), il cui bersaglio è il RANKL, al quale si lega con elevata affinità e specificità, impedendo l'attivazione del suo recettore RANK sulla superficie dei precursori degli osteoclasti e degli osteoclasti stessi. L'inibizione dell'interazione RANKL/RANK sopprime la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti, riducendo così il processo di risorsione ossea sia del tessuto osseo corticale che trabecolare.

Effetti farmacodinamici

Il trattamento con ProliA® riduce rapidamente il rimodellamento osseo, raggiungendo il livello più basso del marcatore sierico di risorsione ossea – i telopeptidi C del collagene di tipo I (CTX) – entro 3 giorni (riduzione dell'85%). Questo livello ridotto si mantiene per tutto l'intervallo tra le somministrazioni delle dosi. Alla fine di ogni periodo successivo all'amministrazione della dose, l'effetto riduttivo su CTX risultava parzialmente attenuato: da una riduzione massima superiore all'87% a una riduzione di circa oltre il 45% (nell'intervallo tra il 45% e l'80%), fenomeno che riflette la reversibilità degli effetti di ProliA® sul rimodellamento osseo dopo la diminuzione della concentrazione sierica del farmaco. Tali effetti si sono mantenuti con la prosecuzione della terapia.

I marcatori del rimodellamento osseo tornavano generalmente ai livelli precedenti il trattamento entro 9 mesi dal completamento dell'ultima dose. Dopo la ripresa del trattamento, il grado di inibizione di CTX da parte di denosumab era simile a quello osservato nei pazienti che iniziavano per la prima volta la terapia con questo farmaco.

Immunogenicità

Durante gli studi clinici non è stata osservata produzione di anticorpi neutralizzanti contro denosumab. Meno dell'1% dei pazienti trattati con denosumab per un periodo non superiore a 5 anni ha mostrato test positivi (mediante un metodo immunologico sensibile) per anticorpi leganti non neutralizzanti, senza evidenza di alterazioni della farmacocinetica, tossicità o effetto clinico.

Efficacia e sicurezza clinica nelle donne in postmenopausa con osteoporosi

L'efficacia e la sicurezza di denosumab, somministrato ogni 6 mesi per 3 anni, sono state valutate in donne in postmenopausa (7808 donne di età compresa tra 60 e 91 anni, di cui il 23,6% aveva fratture vertebrali fragili pregresse), con valori T iniziali di densità minerale ossea (BMD) a livello della colonna lombare o del collo del femore compresi tra -2,5 e -4,0 e una probabilità assoluta media a 10 anni di frattura osteoporotica maggiore del 18,60% (decili: 7,9–32,4%) e del 7,22% (decili: 1,4–14,9%) per frattura del collo del femore. Sono state escluse dallo studio le donne con altre patologie o in trattamento con farmaci che potessero influenzare il tessuto osseo. Le donne assumevano supplementi giornalieri di calcio (almeno 1000 mg) e vitamina D (almeno 400 UI).

Effetto sulle fratture vertebrali

ProliA® riduce in modo significativo il rischio di nuove fratture vertebrali al primo, secondo e terzo anno di trattamento (p < 0,0001) (vedere Tabella 1).

Tabella 1. Effetto di ProliA® sul rischio di nuove fratture vertebrali

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – analisi esplorativa

Effetto sulle fratture del collo del femore

Il medicinale ProliA® ha dimostrato una riduzione relativa del 40% (riduzione assoluta del rischio dello 0,5%) del rischio di frattura del collo del femore nel corso di 3 anni (p < 0,05). L'incidenza di fratture del collo del femore è stata dell'1,2% nel gruppo placebo rispetto allo 0,7% nel gruppo ProliA® dopo 3 anni.

In un'analisi post hoc, nelle donne > 75 anni si è osservata una riduzione del rischio relativo del 62% con l'uso del medicinale ProliA® (riduzione assoluta del rischio dell'1,4%, p < 0,01).

Effetto su tutte le fratture cliniche

Il medicinale ProliA® ha ridotto in modo significativo l'insorgenza di fratture di tutti i tipi/gruppi (vedere tabella 2).

Tabella 2. Effetto di ProliA® sul rischio di fratture cliniche nel corso di 3 anni

*p ≤ 0,05, ** p = 0,0106 (endpoint secondario, incluso nella correzione per molteplicità), *** p ≤ 0,0001

• La frequenza degli eventi si basa sul calcolo secondo il metodo Kaplan-Meier durante un periodo di 3 anni.

1 Include fratture vertebrali e non vertebrali cliniche.

2 Esclude fratture delle vertebre, del cranio, del volto, della mandibola, delle ossa carpali, delle falangi delle mani e dei piedi.

3 Include l’anca, il terzo distale del femore, il terzo prossimale della tibia, le costole, il terzo prossimale dell’omero, l’avambraccio e il femore.

4 Include fratture vertebrali cliniche, fratture del collo del femore, del radio e dell’omero, come definite dall’OMS.

Nelle donne con BMD basale al collo del femore ≤ ‑2,5, il farmaco ProliA® riduce il rischio di fratture non vertebrali (riduzione del 35% del rischio relativo, riduzione assoluta del rischio del 4,1%, p < 0,001, analisi esplorativa).

La riduzione dell’incidenza di nuove fratture vertebrali, di fratture del collo del femore e di fratture non vertebrali con l’uso di ProliA® per 3 anni è stata coerente indipendentemente dal rischio basale di frattura a 10 anni.

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

Rispetto al placebo, il farmaco ProliA® ha aumentato significativamente la BMD in tutte le aree anatomiche ai tempi di 1, 2 e 3 anni. ProliA® ha aumentato la BMD del 9,2% nella colonna lombare, del 6,0% al femore prossimale, del 4,8% al collo del femore, del 7,9% al trocantere femorale, del 3,5% nel terzo distale dell’ulna e del 4,1% a livello corporeo totale nel periodo di 3 anni (tutti i valori p < 0,0001).

Negli studi clinici sull’interruzione del trattamento con ProliA®, la BMD è tornata approssimativamente ai livelli osservati prima del trattamento e rimasta superiore rispetto al gruppo placebo per 18 mesi dopo l’ultima dose. Questi dati indicano che un trattamento ulteriore con ProliA® è necessario per mantenere l’effetto del farmaco. La ripetuta somministrazione di ProliA® ha determinato un aumento della BMD simile a quello osservato con la prima somministrazione.

Studio aperto esteso sul trattamento dell’osteoporosi post-menopausale

Complessivamente, 4550 donne (2343 delle quali avevano ricevuto ProliA® e 2207 placebo), che avevano saltato non più di una dose nello studio di base descritto sopra e completato la visita prevista allo studio al mese 36, hanno partecipato a uno studio aperto, non comparativo, multicentrico e multinaizonale della durata di 7 anni per valutare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di ProliA®. Tutte le donne nello studio esteso dovevano ricevere 60 mg di ProliA® ogni 6 mesi, oltre a calcio (almeno 1 g) e vitamina D (almeno 400 UI) giornalieri. Complessivamente, 2626 pazienti (58% delle donne incluse nello studio esteso, ovvero il 34% delle donne incluse nello studio di base) hanno completato lo studio esteso.

Nei pazienti che hanno ricevuto ProliA® per un periodo fino a 10 anni, la BMD è aumentata rispetto ai dati basali dello studio principale del 21,7% nella colonna lombare, del 9,2% al femore prossimale, del 9,0% al collo del femore, del 13,0% al trocantere e del 2,8% nel terzo distale dell’ulna. Alla fine dello studio, nei pazienti trattati per 10 anni, il valore medio del T-score della BMD della colonna lombare era di -1,3.

L’incidenza di fratture è stata valutata come endpoint di sicurezza, ma l’efficacia nel prevenire le fratture non può essere valutata a causa del numero elevato di interruzioni del trattamento e del disegno aperto dello studio. Nei pazienti che hanno assunto denosumab per 10 anni (n = 1278), il numero cumulativo di nuovi casi di fratture vertebrali e non vertebrali è stato rispettivamente di circa il 6,8% e il 13,1%. Nei pazienti che non hanno completato lo studio per qualsiasi motivo, l’incidenza di fratture durante il periodo di trattamento è stata più elevata.

Tredici casi confermati di osteonecrosi della mascella (ONM) e due casi confermati di fratture atipiche del femore sono stati osservati durante lo studio esteso.

Efficacia clinica e sicurezza negli uomini con osteoporosi

L’efficacia e la sicurezza di ProliA®, somministrato una volta ogni 6 mesi per 1 anno, sono state studiate in 242 uomini di età compresa tra 31 e 84 anni. I soggetti con FGFR < 30 ml/min/1,73 m² sono stati esclusi dallo studio. Tutti gli uomini hanno ricevuto integratori di calcio (almeno 1000 mg) e vitamina D (almeno 800 UI) giornalieri.

Il parametro primario di efficacia è stato il cambiamento percentuale del BMD della colonna lombare; l’efficacia riguardo alle fratture non è stata valutata. Rispetto al placebo, ProliA® ha aumentato significativamente la BMD in tutte le aree anatomiche durante i 12 mesi: del 4,8% nella colonna lombare, del 2,0% al femore prossimale, del 2,2% al collo del femore, del 2,3% al trocantere femorale e dello 0,9% nel terzo distale dell’ulna (tutti i valori p < 0,05). ProliA® ha aumentato il BMD della colonna lombare rispetto ai valori basali nel 94,7% degli uomini alla fine del primo anno. Un aumento significativo della BMD nella colonna lombare, al femore prossimale, al collo del femore e al trocantere femorale è stato osservato già a 6 mesi (p < 0,0001).

Citologia ossea nelle donne in post-menopausa e negli uomini con osteoporosi

La citologia ossea è stata valutata in 62 donne in post-menopausa con osteoporosi o bassa massa ossea, precedentemente non trattate per l’osteoporosi o passate da una terapia con alendronato, dopo 1-3 anni di trattamento con ProliA®. Cinantanove donne hanno partecipato a uno studio secondario di biopsia ossea al mese 24 (n = 41) e/o al mese 84 (n = 22) dello studio esteso condotto su donne in post-menopausa con osteoporosi. La citologia ossea è stata inoltre valutata in 17 uomini con osteoporosi dopo 1 anno di trattamento con ProliA®. I risultati della biopsia ossea hanno mostrato tessuto osseo di forma e qualità normali, senza segni di difetti di mineralizzazione, osso immaturo o fibrosi del midollo osseo. I risultati dell’analisi istomorfometrica nello studio esteso hanno mostrato che negli uomini in post-menopausa con osteoporosi gli effetti anti-riassorbitivi di ProliA®, misurati in base alla frequenza di attivazione e alla velocità di formazione ossea, sono stati mantenuti nel tempo.

Efficacia clinica e sicurezza nei pazienti con perdita di massa ossea associata alla terapia di deprivazione androgenica

L’efficacia e la sicurezza di ProliA®, somministrato una volta ogni 6 mesi per 3 anni, sono state studiate in uomini con carcinoma prostatico non metastatico confermato istologicamente e in trattamento con terapia di deprivazione androgenica (ADT) (1468 uomini di età compresa tra 48 e 97 anni). Questi pazienti avevano un rischio elevato di frattura (definito come età > 70 anni oppure età < 70 anni e T-score BMD nella colonna lombare, al femore prossimale o al collo del femore < ‑1,0 o presenza di frattura osteoporotica anamnestica). Tutti gli uomini hanno ricevuto integratori di calcio (almeno 1000 mg) e vitamina D (almeno 400 UI) giornalieri.

Rispetto al placebo, ProliA® ha aumentato significativamente la BMD in tutte le aree anatomiche durante i 3 anni: del 7,9% nella colonna lombare, del 5,7% al femore prossimale, del 4,9% al collo del femore, del 6,9% al trocantere femorale, del 6,9% nel terzo distale dell’ulna e del 4,7% a livello corporeo totale (tutti i valori p < 0,0001). In un’analisi esplorativa pianificata in anticipo, è stato osservato un aumento significativo della BMD nella colonna lombare, al femore prossimale, al collo del femore e al trocantere femorale già a 1 mese dalla somministrazione della dose iniziale.

Il farmaco ProliA® ha dimostrato una riduzione significativa del rischio relativo di nuove fratture vertebrali: 85% (riduzione assoluta del rischio del 1,6%) dopo 1 anno, 69% (riduzione assoluta del rischio del 2,2%) dopo 2 anni e 62% (riduzione assoluta del rischio del 2,4%) dopo 3 anni (tutti i valori p < 0,01).

Efficacia clinica e sicurezza nei pazienti con perdita di massa ossea associata alla terapia adiuvante con inibitori dell’aromatasi

L’efficacia e la sicurezza di ProliA®, somministrato ogni 6 mesi per 2 anni, sono state studiate in donne con carcinoma mammario non metastatico (252 donne di età compresa tra 35 e 84 anni) e con valore basale del T-score BMD compreso tra -1,0 e -2,5 nella colonna lombare, al femore prossimale o al collo del femore. Tutte le donne hanno ricevuto integratori di calcio (almeno 1000 mg) e vitamina D (almeno 400 UI) giornalieri.

Il parametro primario di efficacia è stato il cambiamento percentuale del BMD della colonna lombare; l’efficacia riguardo alle fratture non è stata valutata. Rispetto al placebo, ProliA® ha aumentato significativamente la BMD durante i 2 anni: del 7,6% nella colonna lombare, del 4,7% al femore prossimale, del 3,6% al collo del femore, del 5,9% al trocantere femorale, del 6,1% nel terzo distale dell’ulna e del 4,2% a livello corporeo totale (tutti i valori p < 0,0001).

Trattamento della perdita di massa ossea associata alla terapia sistemica con glucocorticoidi

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di ProliA® sono state studiate in 795 pazienti (70% donne e 30% uomini) di età compresa tra 20 e 94 anni, che assumevano ≥ 7,5 mg di prednisone orale giornaliero (o equivalente).

Sono state studiate due sottopopolazioni: pazienti che continuavano a ricevere glucocorticoidi (≥ 7,5 mg di prednisone al giorno o equivalente per ≥ 3 mesi prima dell’inclusione nello studio; n = 505) e pazienti che avevano recentemente iniziato a ricevere glucocorticoidi (≥ 7,5 mg di prednisone al giorno o equivalente per < 3 mesi prima dell’inclusione nello studio; n = 290). I pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere o ProliA® 60 mg sottocutaneo ogni 6 mesi o risedronato 5 mg per via orale una volta al giorno (controllo attivo) per 2 anni. I pazienti hanno ricevuto calcio (almeno 1000 mg) e vitamina D (almeno 800 UI) giornalieri.

Effetto sulla densità minerale ossea (BMD)

Nella sottopopolazione che continuava a ricevere glucocorticoidi, ProliA® ha dimostrato un aumento maggiore della BMD della colonna lombare rispetto al risedronato dopo 1 anno (ProliA® – 3,6%, risedronato – 2,0%; p < 0,001) e dopo 2 anni (ProliA® – 4,5%, risedronato – 2,2%; p < 0,001). Nella sottopopolazione che aveva iniziato a ricevere glucocorticoidi, ProliA® ha dimostrato un aumento maggiore della BMD della colonna lombare rispetto al risedronato dopo 1 anno (ProliA® – 3,1%, risedronato – 0,8%; p < 0,001) e dopo 2 anni (ProliA® – 4,6%, risedronato – 1,5%; p < 0,001).

Inoltre, ProliA® ha dimostrato un aumento percentuale medio significativamente maggiore della BMD rispetto al risedronato rispetto ai valori basali a livello del femore prossimale, del collo del femore e del trocantere femorale.

Lo studio non era progettato per dimostrare differenze riguardo alle fratture. Dopo 1 anno, l’incidenza di nuove fratture vertebrali radiologiche è stata del 2,7% (denosumab) contro il 3,2% (risedronato). L’incidenza di fratture non vertebrali è stata del 4,3% (denosumab) contro il 2,5% (risedronato). Dopo 2 anni, i corrispondenti valori sono stati rispettivamente del 4,1% e del 5,8% per le nuove fratture vertebrali radiologiche e del 5,3% e del 3,8% per le fratture non vertebrali. La maggior parte delle fratture si è verificata nella sottopopolazione che continuava a ricevere glucocorticoidi.

Popolazione pediatrica

In uno studio clinico di fase III non comparativo, sono state valutate la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica in bambini con osteogenesi imperfetta di età compresa tra 2 e 17 anni, di cui il 52,3% di sesso maschile e l’88,2% di razza caucasica. Complessivamente, 153 pazienti hanno ricevuto iniezioni sottocutanee di denosumab alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo fino a un massimo di 60 mg ogni 6 mesi per 36 mesi. Sessanta pazienti sono passati a un regime di somministrazione del farmaco ogni 3 mesi.

Dopo 12 mesi, nel gruppo con somministrazione ogni 3 mesi, il cambiamento LS (media con errore standard – SE) del valore Z-score BMD nella colonna lombare rispetto ai valori basali è stato di 1,01 (0,12).

Gli effetti indesiderati più comuni registrati nel gruppo con somministrazione ogni 6 mesi sono stati: artralgia (45,8%), dolore agli arti (37,9%), dolore alla schiena (32,7%) e ipercalciuria (32,0%). L’ipercalcemia è stata riportata sia nel gruppo con somministrazione ogni 6 mesi (19%) che in quello con somministrazione ogni 3 mesi (36,7%). Nel gruppo con somministrazione ogni 3 mesi sono stati osservati eventi avversi gravi di ipercalcemia (13,3%).

Nello studio esteso (N = 75), eventi avversi gravi di ipercalcemia (18,5%) sono stati osservati nel gruppo con somministrazione ogni 3 mesi.

Gli studi sono stati interrotti precocemente a causa di eventi avversi gravi e ricoveri ospedalieri dovuti allo sviluppo di ipercalcemia (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’Agenzia europea per i medicinali ha annullato l’obbligo di presentare i risultati degli studi del farmaco ProliA® in tutte le sottopopolazioni pediatriche per il trattamento della perdita di massa ossea associata alla terapia ablativa ormonale e nelle sottopopolazioni pediatriche di età inferiore ai 2 anni per il trattamento dell’osteoporosi. Vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull’uso in pediatria.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea alla dose di 1,0 mg/kg, che corrisponde approssimativamente alla dose approvata di 60 mg in base all’AUC, l’esposizione è stata del 78% rispetto al livello ottenuto con somministrazione endovenosa della stessa dose. Dopo somministrazione sottocutanea di 60 mg di denosumab, la concentrazione sierica massima (Cmax) di denosumab è di 6 µg/ml (intervallo: 1–17 µg/ml) e viene raggiunta in 10 giorni (intervallo: 2–28 giorni).

Biotrasformazione

Il denosumab è costituito esclusivamente da amminoacidi e carboidrati, come l’immunoglobulina naturale. Pertanto, è improbabile che venga eliminato attraverso il metabolismo epatico. Si ritiene che il suo metabolismo e l’eliminazione avvengano attraverso gli stessi percorsi del clearance dell’immunoglobulina, dopo il catabolismo del farmaco in piccoli peptidi e singoli amminoacidi.

Eliminazione

Dopo il raggiungimento della Cmax, il livello sierico diminuisce entro 3 mesi (intervallo: 1,5–4,5 mesi) in relazione al periodo di emivita, che è di 26 giorni (intervallo: 6–52 giorni). Nel 53% dei pazienti, il denosumab non è stato rilevato dopo 6 mesi dalla somministrazione.

Con la somministrazione ripetuta di denosumab alla dose di 60 mg sottocutanea ogni 6 mesi, non è stata osservata né cumulazione del farmaco né variazioni della sua farmacocinetica nel tempo. La farmacocinetica del denosumab non è stata influenzata dalla formazione di anticorpi anti-denosumab, e la farmacocinetica del farmaco è stata la stessa in donne e uomini. Età (28–87 anni), razza, stato di malattia (perdita di massa ossea o osteoporosi, cancro alla prostata o al seno) non hanno avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica del denosumab.

È stata osservata una tendenza all’aumento del peso corporeo e alla riduzione dell’esposizione al farmaco in base all’AUC e alla Cmax. Tuttavia, questa tendenza non è considerata clinicamente rilevante, poiché l’effetto farmacodinamico è valutato in base ai marcatori di rimodellamento osseo e all’aumento della BMD, che sono stati costanti in diverse categorie di peso corporeo.

Linearità/non linearità

Negli studi di dose-dipendenza è stato osservato un rapporto non lineare tra farmacocinetica del denosumab e dose, con riduzione del clearance del farmaco all’aumentare della dose o della concentrazione, ma un aumento approssimativamente proporzionale all’esposizione del farmaco con dosi comprese tra 60 mg.

Insufficienza renale

In uno studio che includeva 55 pazienti con vari stadi di insufficienza renale, compresi pazienti in dialisi, il grado di insufficienza renale non ha influenzato la farmacocinetica del denosumab.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con insufficienza epatica. In generale, gli anticorpi monoclonali non vengono eliminati attraverso il metabolismo epatico, quindi si prevede che l’insufficienza epatica non influenzi la farmacocinetica del denosumab.

Popolazione pediatrica

Il farmaco ProliA® non deve essere somministrato a pazienti pediatrici (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà farmacologiche»).

In uno studio di fase III su bambini con osteogenesi imperfetta (N = 153), le concentrazioni massime di denosumab nel siero nei pazienti di tutte le fasce d’età sono state osservate al giorno 10. Nei gruppi con somministrazione ogni 3 mesi e ogni 6 mesi, le concentrazioni sieriche residue medie di denosumab sono state più elevate nei bambini di età compresa tra 11 e 17 anni; le concentrazioni residue medie più basse sono state registrate nei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni.

Dati degli studi preclinici

Negli studi di tossicità con dosi singole e multiple su macachi di Giava, dosi di denosumab che hanno indotto risposta sistemica, superiori di 100–150 volte rispetto a quelle raccomandate nell’uomo, non hanno influenzato la fisiologia cardiovascolare, la funzione riproduttiva di maschi o femmine o causato tossicità specifica per organi bersaglio.

Test standard per determinare il potenziale genotossico del denosumab non sono stati eseguiti, poiché non sono rilevanti per questa molecola. Tuttavia, è improbabile che il denosumab abbia qualsiasi potenziale genotossico.

Il potenziale cancerogeno del denosumab non è stato valutato in studi a lungo termine sugli animali.

Negli studi preclinici, topi con il gene RANK o RANKL bloccato hanno mostrato alterazioni nello sviluppo dei linfonodi fetali e assenza di lattazione a causa dell’inibizione della maturazione delle ghiandole mammarie (sviluppo lobulo-alveolare durante la gravidanza).

In uno studio su macachi di Giava a cui è stato somministrato denosumab durante un periodo equivalente al I trimestre di gravidanza, con dosaggio a livello di AUC fino a 99 volte superiore rispetto al dosaggio nell’uomo (60 mg ogni 6 mesi), non è stato osservato alcun effetto negativo sugli organismi materni e fetali. In questo studio, i linfonodi fetali non sono stati studiati.

In un altro studio su macachi di Giava a cui è stato somministrato denosumab durante la gravidanza, con dosaggio a livello di AUC 119 volte superiore rispetto al dosaggio nell’uomo (60 mg ogni 6 mesi), sono stati osservati: aumento dei tassi di morte perinatale e letalità postnatale; alterazioni della crescita ossea, manifestate da ridotta resistenza ossea, riduzione dell’ematopoiesi e ritardo nella dentizione; assenza di linfonodi periferici e riduzione della crescita fetale neonatale. La dose massima senza effetti avversi osservati non è stata stabilita. Sei mesi dopo la nascita, i cambiamenti legati alle ossa hanno mostrato un ritorno alla normalità, senza effetti sulla dentizione. Tuttavia, gli effetti sui linfonodi e sul morso sono rimasti, e in un animale è stata osservata una minima o moderata mineralizzazione di numerosi tessuti (il legame con il trattamento non è chiaro). Non ci sono state prove di danno alla madre prima del parto; le reazioni avverse nella madre si sono verificate raramente durante il parto. Lo sviluppo delle ghiandole mammarie nei macachi non è stato diverso dalla norma.

Negli studi preclinici sulla qualità ossea in scimmie, un trattamento prolungato con denosumab ha associato un rallentamento del rimodellamento a un miglioramento della resistenza ossea e parametri istologici ossei normali. Il livello di calcio è temporaneamente diminuito e il livello degli ormoni paratiroidei è temporaneamente aumentato nelle scimmie ovariectomizzate che ricevevano denosumab.

Nei topi maschi con espressione di huRANKL ottenuta tramite modificazione genetica (tecnologia knock-in) e sottoposti a frattura trans-corticale, il denosumab ha ritardato l’organizzazione del tessuto cartilagineo e il rimodellamento del callo osseo rispetto al controllo, ma la resistenza biochimica non è stata negativamente influenzata.

Topi knock-out (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento») con gene RANK o RANKL bloccato hanno mostrato riduzione del peso corporeo, ridotta crescita ossea, alterazioni delle zone di crescita e assenza di dentizione. Ridotta crescita ossea, alterazioni delle zone di crescita e assenza di dentizione sono state osservate anche negli studi su ratti neonati a cui è stato somministrato un inibitore di RANKL, e questi cambiamenti sono stati in parte reversibili dopo l’interruzione dell’inibitore di RANKL.

Nei topi neonati, l’inibizione di RANKL (bersaglio terapeutico di denosumab) con alte dosi di una costruzione di osteoprotegerina legata a Fc (OPG Fc) è stata associata a inibizione della crescita ossea e della dentizione. Questi cambiamenti sono stati in parte reversibili in questo modello quando la somministrazione di inibitori di RANKL è stata interrotta. In primati adolescenti che hanno ricevuto denosumab a dosi 27 e 150 volte (dosi di 10 e 50 mg/kg) superiori alla dose clinica, sono state osservate alterazioni patologiche nelle zone di crescita. Pertanto, il trattamento con denosumab può interferire con la crescita ossea nei bambini con zone di crescita aperte e può inibire la dentizione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini con elevato rischio di fratture. In donne in postmenopausa, il medicinale ProliA® riduce in modo significativo il rischio di fratture vertebrali, fratture extra-vertebrali e fratture del femore.

Trattamento della perdita di massa ossea negli uomini con elevato rischio di fratture in corso di terapia ormonosoppressiva per carcinoma della prostata (vedere sezione «Farmacodinamica»). Negli uomini con carcinoma della prostata in trattamento con terapia ormonosoppressiva, ProliA® riduce in modo significativo il rischio di fratture vertebrali.

Trattamento della perdita di massa ossea associata a terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi in adulti con elevato rischio di fratture (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipocalcemia (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Uno studio di interazione ha dimostrato che il denosumab non influenza la farmacocinetica del midazolam, un farmaco metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Questo suggerisce l'assenza di effetto del denosumab sulla farmacocinetica dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4.

Non sono disponibili dati clinici riguardo all'interazione tra denosumab e terapia ormonale sostitutiva (estrogeni), tuttavia si ritiene bassa la possibilità di un'interazione farmacodinamica.

Dati di uno studio (in pazienti passati da un precedente trattamento con alendronato a terapia con denosumab) indicano che, in donne in postmenopausa con osteoporosi, la farmacocinetica e la farmacodinamica del denosumab non sono modificate da un precedente trattamento con alendronato.

Caratteristiche d'uso.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei prodotti medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Integrazione di calcio e vitamina D

È fondamentale garantire un adeguato apporto di calcio e vitamina D per tutti i pazienti.

<Precauzioni per l'uso>

Ipoparatiroidismo

È importante identificare i pazienti a rischio di ipocalcemia. Correggere l’ipocalcemia con un adeguato apporto di calcio e vitamina D prima di iniziare il trattamento con il medicinale. Si raccomanda il monitoraggio clinico dei livelli di calcio nel sangue nei pazienti predisposti all’ipocalcemia durante le prime due settimane dopo la dose iniziale. Se in un paziente in trattamento con il medicinale si sospettano sintomi di ipocalcemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati» per conoscere i sintomi), si deve misurare il livello di calcio. Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare tempestivamente i sintomi che indicano ipocalcemia.

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di ipocalcemia grave sintomatica (che ha portato a ospedalizzazione, eventi potenzialmente letali e decessi), che nella maggior parte dei casi si è verificata nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento, ma può anche manifestarsi successivamente.

La terapia concomitante con glucocorticoidi rappresenta un ulteriore fattore di rischio per l’ipocalcemia.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in trattamento dialitico, il rischio di sviluppare ipocalcemia aumenta. Il rischio di ipocalcemia e l’eventuale aumento dei livelli dell’ormone paratiroideo aumentano con il peggioramento del grado di insufficienza renale. Sono stati riportati casi gravi e fatali. Per questi pazienti è particolarmente importante un adeguato apporto di calcio e vitamina D, nonché un monitoraggio regolare del calcio ematico (vedere sopra).

Infezioni cutanee

Nei pazienti in trattamento con denosumab possono verificarsi infezioni della cute (soprattutto cellulite) che richiedono ospedalizzazione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se manifestano sintomi di cellulite.

Osteonecrosi della mandibola (ONM)

Sono stati riportati rari casi di ONM in pazienti in trattamento per l’osteoporosi con ProliA® (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con lesioni dei tessuti molli orali non risolte, si deve rimandare l’inizio o la ripresa del trattamento di almeno un mese.

Prima dell’inizio del trattamento con denosumab, i pazienti con fattori di rischio concomitanti devono essere sottoposti a una valutazione odontoiatrica preventiva e a misure preventive adeguate, nonché a una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Fattori da considerare nella valutazione del rischio di ONM:

• potenza del farmaco inibitore del riassorbimento osseo (rischio maggiore con composti più potenti), via di somministrazione (rischio maggiore con somministrazione parenterale) e dose cumulativa del farmaco per il trattamento del riassorbimento osseo;
• neoplasia, condizioni concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezioni), fumo;
• terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia alla testa e al collo;
• scarsa igiene orale, malattie parodontali, protesi dentale inadeguata, patologia dentale anamnestica, procedure odontoiatriche invasive (ad esempio estrazioni dentarie).

Tutti i pazienti devono seguire adeguate pratiche di igiene orale, sottoporsi a controlli odontoiatrici preventivi regolari e segnalare immediatamente qualsiasi sintomo a carico della bocca, inclusi mobilità dentale, dolore o gonfiore, lesioni non cicatrizzanti o secrezioni, durante il trattamento con denosumab.

Se dopo un’attenta valutazione si decide di procedere con procedure odontoiatriche invasive, queste non devono essere effettuate nei giorni immediatamente precedenti o subito dopo la somministrazione di denosumab.

La comparsa di ONM richiede una valutazione clinica e la definizione di un piano terapeutico congiunto da parte del medico curante, di un odontoiatra o di un chirurgo esperto nel trattamento dell’ONM. Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente il trattamento fino a quando l’osteonecrosi della mandibola non sia risolta e i fattori di rischio non siano stati ridotti.

Osteonecrosi del condotto uditivo esterno

Sono stati riportati casi di osteonecrosi del condotto uditivo esterno durante il trattamento con denosumab. Tra i possibili fattori di rischio per l’osteonecrosi del condotto uditivo esterno vi sono l’uso di steroidi e chemioterapia e/o fattori locali di rischio, come infezioni o traumi. La possibilità di osteonecrosi del condotto uditivo esterno deve essere considerata nel trattamento con denosumab di pazienti con patologie auricolari, comprese infezioni croniche dell’orecchio.

Fratture atipiche del femore

Nei pazienti trattati con denosumab sono stati riportati casi di fratture atipiche del femore (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Le fratture atipiche del femore possono verificarsi in seguito a traumi minimi o in assenza di trauma, a livello sottotrocanterico o diafisario del femore. Questi eventi sono caratterizzati da specifici reperti radiografici. Sono stati riportati casi di fratture atipiche del femore anche in pazienti con comorbilità specifiche (ad esempio carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) e in seguito all’uso di determinati farmaci (ad esempio bifosfonati, glucocorticoidi, inibitori della pompa protonica). Tali fratture si sono verificate anche in assenza di terapia antiriarborbente. Fratture di questo tipo, precedentemente riportate con l’uso di bifosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto, durante il trattamento con denosumab, si deve esaminare l’arto controlaterale nei pazienti con frattura confermata del corpo femorale.

Si deve considerare la sospensione di denosumab nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore, valutando il singolo paziente in base al rapporto individuale beneficio/rischio.

Durante il trattamento con denosumab, i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare qualsiasi dolore nuovo o insolito al femore, coscia o inguine. I pazienti con tali sintomi devono essere sottoposti a indagini per escludere fratture incomplete del femore.

Trattamento prolungato con farmaci antiriarborbenti

Un trattamento prolungato con farmaci antiriarborbenti (inclusi sia denosumab che bifosfonati) può aumentare il rischio di effetti indesiderati come osteonecrosi della mandibola e fratture atipiche del femore, a causa di un marcato inibizione del rimodellamento osseo (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Trattamento concomitante con altri medicinali contenenti denosumab

I pazienti in trattamento con denosumab non devono assumere contemporaneamente altri medicinali contenenti denosumab (per la prevenzione delle lesioni scheletriche negli adulti con metastasi ossee da tumori solidi).

Ipercalcemia nei pazienti pediatrici

ProliA® non deve essere somministrato a pazienti pediatrici (sotto i 18 anni). Sono stati riportati casi gravi di ipercalcemia. Negli studi clinici, in alcuni pazienti si sono verificati complicanze come insufficienza renale acuta.

Avvertenze riguardo agli eccipienti

Questo medicinale contiene 47 mg di sorbitolo in ogni ml di soluzione.

È necessario considerare l’effetto additivo di altri farmaci concomitanti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l’apporto di sorbitolo (o fruttosio) proveniente dall’alimentazione.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 60 mg, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

I dati disponibili sull’uso di denosumab in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali indicano la presenza di tossicità riproduttiva (vedere la sezione «Dati dagli studi preclinici»).

ProliA® non è raccomandato per l’uso in donne in gravidanza e in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi. Si raccomanda alle donne di evitare la gravidanza durante il trattamento con ProliA® e per almeno 5 mesi dopo la fine del trattamento. Gli effetti di ProliA® sono probabilmente più marcati nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, poiché gli anticorpi monoclonali attraversano la placenta in modo lineare con il progredire della gravidanza, con il massimo trasferimento nel terzo trimestre.

Non è noto se denosumab sia escreto nel latte materno umano. Studi su topi geneticamente modificati con inattivazione del gene RANKL (topi knock-out) suggeriscono che l’assenza di RANKL (il bersaglio di denosumab, vedere la sezione «Farmacodinamica») influisce sulla maturazione delle ghiandole mammarie, causando disturbi nell’allattamento dopo il parto (vedere la sezione «Dati dagli studi preclinici»). La decisione di interrompere l’allattamento o il trattamento con ProliA® deve essere presa valutando i benefici dell’allattamento per il neonato e quelli del trattamento con ProliA® per la madre.

<Fertilità>

Non sono disponibili dati sull’effetto di denosumab sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti negativi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere la sezione «Dati dagli studi preclinici»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

ProliA® non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

La dose raccomandata di denosumab è una singola iniezione sottocutanea da 60 mg di medicinale ogni 6 mesi, da somministrarsi nella coscia, nell’addome o sulla superficie esterna della spalla.

I pazienti devono assumere contemporaneamente supplementi di calcio e vitamina D (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

La durata ottimale totale del trattamento dell’osteoporosi con agenti antirisortivi (inclusi sia il denosumab che i bifosfonati) non è stata stabilita. È necessario rivedere periodicamente la necessità di un trattamento continuativo, considerando i benefici e i rischi potenziali derivanti dall’uso del denosumab per ciascun paziente singolarmente, specialmente dopo 5 anni o più di trattamento (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Non è necessario modificare il dosaggio del medicinale nei pazienti anziani.

Insufficienza renale

Non è necessario modificare il dosaggio del medicinale nei pazienti con insufficienza renale (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso» per le raccomandazioni riguardo al monitoraggio dei livelli di calcio).

Non sono disponibili dati per pazienti con terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi e grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Insufficienza epatica

La sicurezza e l’efficacia del denosumab nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica non sono state studiate (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione sottocutanea.

Il medicinale deve essere somministrato da pazienti che hanno ricevuto un’adeguata formazione sulla tecnica di iniezione.

Precauzioni particolari per la manipolazione e lo smaltimento del medicinale:

• Prima dell’uso, ispezionare la soluzione di ProliA® per verificare la presenza di particelle solide o variazioni di colore. Non utilizzare la soluzione se contiene particelle, è torbida o ha cambiato colore.
• Non agitare.
• Per ridurre il disagio nel sito di iniezione, lasciare che la siringa preriempita raggiunga la temperatura ambiente (fino a 25 °C) prima dell’iniezione e somministrare il medicinale lentamente.
• Somministrare l’intero contenuto della siringa preriempita.

Qualsiasi quantità residua di medicinale presente nella siringa preriempita dopo l’iniezione deve essere eliminata secondo le normative vigenti.

Istruzioni per il paziente sull’uso della siringa preriempita con ago protetto da un cappuccio e dotata di dispositivo di sicurezza contro le punture accidentali

Schema del dispositivo
Prima dell'uso		Dopo l'uso
Pistone Zone per le dita Etichetta della siringa Corpo della siringa Dispositivo di protezione Molla di sicurezza Cappuccio grigio montato			Pistone usato Etichetta della siringa Corpo della siringa usato Ago usato Dispositivo usato Cappuccio grigio rimosso

Importante!
Prima di utilizzare la siringa preriempita con ago e tappo protettivo, dotata di dispositivo di sicurezza contro le punture accidentali, del medicinale ProliA®, leggere attentamente le seguenti informazioni:
	Non tenti di effettuare l’iniezione da sola prima di aver ricevuto istruzioni dal medico o da un operatore sanitario.
	Il medicinale ProliA® viene somministrato mediante iniezione nel tessuto posto immediatamente sotto la pelle (iniezione sottocutanea).
	Non rimuova il tappo grigio dalla siringa preriempita finché non sarà pronta per l’iniezione.
	Non utilizzi la siringa preriempita se in precedenza è caduta su una superficie dura. Usi una nuova siringa preriempita e si rivolga al medico o all’operatore sanitario.
	Non attivi la siringa preriempita se non ha intenzione di effettuare immediatamente l’iniezione.
	Non rimuova il dispositivo trasparente di protezione contro le punture accidentali dall’ago della siringa preriempita.
Se ha domande, si rivolga al medico o all’operatore sanitario.

Passo 1: Preparazione
A	Togliere il contenitore dalla confezione con la siringa preriempita e preparare gli accessori necessari per l’iniezione: salviette alcoliche, batuffolo di cotone o garza, cerotto e contenitore per lo smaltimento degli oggetti appuntiti (non inclusi).
Per un’iniezione confortevole, lasciare la siringa preriempita a temperatura ambiente per 30 minuti prima dell’iniezione. Lavare accuratamente le mani con sapone. Posizionare la siringa e gli accessori necessari su una superficie di lavoro pulita e ben illuminata.
	Non tentare di riscaldare la siringa utilizzando fonti di calore, come acqua calda o un forno a microonde.
	Non lasciare la siringa preriempita esposta alla luce diretta del sole.
	Non agitare la siringa preriempita.
	Conservare la siringa preriempita in un luogo sicuro e fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

B	Aprire il contenitore della siringa rimuovendo il rivestimento. Rimuovere la siringa pre-riempita dal contenitore.
Tenere qui
Per l'uso sicuro:
	Non toccare lo stantuffo.
	Non toccare il tappo grigio dell'ago.

C	Eseguire un controllo visivo del medicinale e della siringa preriempita.
		Medicinale
	Non utilizzare la siringa preriempita se:
Il medicinale è opaco o contiene particelle solide; la soluzione deve essere limpida, incolore o di colore giallo pallido. Qualsiasi parte della siringa presenta crepe o è rotta. Il cappuccio grigio dell'ago manca o l'ago non è completamente coperto. È trascorsa la data di scadenza indicata sull'etichetta.
In tutti questi casi, rivolgersi al proprio medico o operatore sanitario.

Passo 2: Preparazione
A	Lavarsi accuratamente le mani. Preparare e pulire il sito di iniezione.
È possibile utilizzare:			La superficie esterna della spalla
			La pancia
			La parte superiore della coscia
La parte superiore della coscia. La pancia, esclusa una zona di 5 cm (2 pollici) intorno all'ombelico. La superficie esterna della spalla (solo se qualcuno vi fa l'iniezione).
Pulire il sito di iniezione con una salvietta alcolica. Attendere che la pelle si asciughi completamente.
	Non toccare il sito di iniezione prima dell'iniezione.
	Non effettuare l'iniezione in aree in cui la pelle è sottile, di colore insolito, tesa o con lesioni. Evitare di praticare iniezioni in corrispondenza di cicatrici o smagliature.

B	Rimuovere con attenzione il tappo grigio dall'ago in direzione opposta rispetto al proprio corpo.

C	Premere il sito di iniezione per creare una superficie ferma.
		È importante mantenere la pelle premuta durante l'iniezione.

Passo 3: Iniezione
A	Tenendo la pelle tesa, INSERIRE l'ago nella pelle.
	Non toccare l'area di pelle trattata.

B	Premere lentamente e costantemente sul pistone spingendolo finché non si sente o si ode uno "scatto". Premere il pistone fino in fondo per ottenere lo "scatto".
«SCATTO»
		È importante premere completamente lo stantuffo fino a quando si sente uno "scatto" per somministrare la dose completa.

C	Lasciare il pollice. Quindi SOLLEVARE la siringa dalla pelle.
Dopo aver rilasciato lo stantuffo, il dispositivo di protezione dall'ago coprirà l'ago.
	Non rimettere il tappo grigio sulla siringa usata.

Passo 4: Completamento
A		Gettare la siringa usata e gli altri materiali in un contenitore per lo smaltimento di rifiuti taglienti.
I farmaci devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali. Chiedere al proprio medico come smaltire correttamente la siringa. Queste misure contribuiranno a proteggere l'ambiente. Conservare la siringa e il contenitore per rifiuti taglienti in un luogo fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
	Non riutilizzare la siringa usata.
	Non sottoporre a riciclaggio le siringhe preriempite né gettarle nei rifiuti domestici.

B	Eseguire un'ispezione del sito di iniezione.
Se compare sangue, premere un batuffolo di cotone o una garza sterile sul sito di iniezione. Non strofinare il sito di iniezione. Applicare un cerotto, se necessario.

Bambini

Il medicinale ProliA® non deve essere somministrato ai bambini (di età inferiore a 18 anni) a causa del rischio di sviluppare ipercalcemia grave, possibile inibizione della crescita ossea e ritardo nell'eruzione dentale (vedere le sezioni «Dati dagli studi preclinici» e «Particolari di impiego»). I dati aggiornati relativi ai bambini di età compresa tra 2 e 17 anni sono riportati nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica».

Sovradosaggio.

Negli studi clinici non sono stati riportati dati relativi al sovradosaggio del medicinale. Negli studi clinici, il denosumab è stato somministrato a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane (dose cumulativa fino a 1080 mg in 6 mesi) senza che si verificassero effetti indesiderati diversi da quelli già riportati.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni osservati con l’uso di denosumab (osservati in più di 1 paziente su 10) sono il dolore muscoloscheletrico e il dolore agli arti. Sono stati osservati casi non comuni di cellulite; casi rari di ipocalcemia, ipersensibilità, osteonecrosi della mandibola e fratture atipiche del femore (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»: Descrizione di effetti indesiderati singoli) in pazienti trattati con denosumab.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Nella tabella 3 sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di fase II e III in pazienti con osteoporosi e pazienti con cancro al seno o cancro alla prostata in trattamento con terapia ormonale, nonché segnalazioni spontanee.

Gli effetti indesiderati sono classificati in gruppi in base alla frequenza di insorgenza (vedere tabella 3): molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 e < 1/10), occasionali (≥ 1/1.000 e < 1/100), rari (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000) e non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di frequenza decrescente all’interno di ciascuna categoria per sistemi e organi.

Tabella 3. Effetti indesiderati in pazienti con osteoporosi e pazienti con cancro al seno o cancro alla prostata in trattamento con terapia ormonosoppressiva

Classe di sistema MedDRA	Categoria di frequenza	Effetto indesiderato
Malattie infettive e parassitarie	Comune	Infezioni del tratto urinario
	Comune	Infezioni delle vie respiratorie superiori
	Non comune	Diverticolite1
	Non comune	Cellulite1
	Non comune	Infezioni dell'orecchio
Disturbi del sistema immunitario	Raro	Ipersensibilità ai farmaci1
	Raro	Reazione anafilattica1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Raro	Ipcalcemia1
Disturbi del sistema nervoso	Comune	Sciatica
Disturbi del sistema gastrointestinale	Comune	Stitichezza
	Comune	Disagio addominale
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea
	Comune	Ecema
	Comune	Alopecia
	Non comune	Eruzione eritematosa da farmaco1
	Molto raro	Vasculite allergica
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore agli arti
	Molto comune	Dolore muscolare e osseo1
	Raro	Necrosi della mandibola1
	Raro	Fratture atipiche del femore1
	Frequenza sconosciuta	Necrosi dell'orecchio esterno1

1 Vedi sezione «Descrizione di reazioni avverse specifiche».

2 Vedi sezione «Proprietà farmacologiche».

In un'analisi aggregata dei dati di tutti gli studi controllati con placebo delle fasi II e III, l'incidenza di influenza è stata riportata pari all'1,2% per denosumab e allo 0,7% per placebo. Tuttavia, questo squilibrio è stato osservato nell'analisi aggregata dei dati e non è emerso in un'analisi stratificata.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Ipoparatiroidismo

In due studi clinici controllati con placebo di fase III su donne in postmenopausa con osteoporosi, circa lo 0,05% (2 su 4050) ha manifestato una riduzione dei livelli sierici di calcio (inferiore a 1,88 mmol/l) dopo somministrazione di ProliA®. Riduzioni dei livelli sierici di calcio (inferiori a 1,88 mmol/l) non sono state riportate né nei due studi clinici controllati con placebo di fase III su pazienti sottoposti a terapia ormonale né nello studio clinico controllato con placebo di fase III su uomini con osteoporosi.

In base ai dati di sorveglianza post-commercializzazione, sono stati riportati casi rari di ipocalcemia grave sintomatica che hanno portato a ricovero ospedaliero, eventi potenzialmente letali e decessi, principalmente in pazienti con rischio aumentato di ipocalcemia che assumevano denosumab, soprattutto nelle prime settimane dall'inizio della terapia.

I casi di manifestazioni cliniche di ipocalcemia grave sintomatica hanno incluso prolungamento dell'intervallo QT, tetania, crampi e alterazioni dello stato mentale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). I sintomi di ipocalcemia osservati negli studi clinici con denosumab comprendevano parestesie o rigidità muscolare, scatti muscolari, spasmi e crampi muscolari.

Infezioni cutanee

Negli studi clinici controllati con placebo di fase III, la frequenza complessiva di infezioni cutanee è risultata simile nei gruppi placebo e denosumab: nelle donne in postmenopausa con osteoporosi (placebo [1,2%, 50 su 4041] vs ProliA® [1,5%, 59 su 4050]); negli uomini con osteoporosi (placebo [0,8%, 1 su 120] vs ProliA® [0%, 0 su 120]); nei pazienti con cancro al seno o alla prostata sottoposti a terapia ormonale (placebo [1,7%, 14 su 845] vs ProliA® [1,4%, 12 su 860]). Le infezioni cutanee che hanno portato a ricovero ospedaliero sono state pari allo 0,1% (3 su 4041) tra le donne in postmenopausa con osteoporosi che assumevano placebo rispetto allo 0,4% (16 su 4050) tra quelle che assumevano ProliA®. Nella maggior parte dei casi si trattava di cellulite. Le infezioni cutanee riportate come reazioni avverse gravi sono risultate simili nel gruppo placebo (0,6%, 5 su 845) e nel gruppo ProliA® (0,6%, 5 su 860) negli studi sul cancro al seno e alla prostata.

Osteonecrosi della mandibola

Casi di osteonecrosi della mandibola (ONM) sono stati riportati raramente, in 16 pazienti, negli studi clinici su osteoporosi e cancro al seno o alla prostata in pazienti sottoposti a terapia ormonale, per un totale di 23148 pazienti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Di questi, 13 casi si sono verificati in donne in postmenopausa con osteoporosi durante uno studio di fase III con trattamento prolungato con denosumab fino a 10 anni. L'incidenza di osteonecrosi della mandibola è stata dello 0,04% dopo 3 anni, dello 0,06% dopo 5 anni e dello 0,44% dopo 10 anni di trattamento con denosumab. Il rischio di osteonecrosi della mandibola aumenta con la durata del trattamento con denosumab.

Fratture atipiche del femore

Nei pazienti trattati con denosumab secondo i protocolli degli studi clinici per l'osteoporosi, sono stati riportati raramente fratture atipiche del femore (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Diverticolite

In uno studio clinico controllato con placebo di fase III su pazienti con cancro alla prostata sottoposti a terapia di deprivazione androgenica (ADT), è stato osservato uno squilibrio nelle reazioni avverse relative alla diverticolite (1,2% nel gruppo denosumab, 0% nel gruppo placebo). L'incidenza di diverticolite è risultata comparabile tra i gruppi di trattamento nelle donne in postmenopausa o negli uomini con osteoporosi e nelle donne trattate per carcinoma mammario non metastatico con inibitori dell'aromatasi.

Ipersensibilità al farmaco

Nella sorveglianza post-commercializzazione, in pazienti trattati con ProliA®, sono stati osservati raramente episodi di ipersensibilità al farmaco, inclusi rash, orticaria, edema facciale, eritema e reazioni anafilattiche.

Dolore muscoloscheletrico

Nella sorveglianza post-commercializzazione, in pazienti trattati con ProliA®, sono stati riportati casi di dolore muscoloscheletrico, inclusi casi gravi. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato osservato molto frequentemente in entrambi i gruppi di studio: trattamento con denosumab e placebo. È stato riportato raramente dolore muscoloscheletrico che ha portato all'interruzione del trattamento nello studio clinico.

Reazioni cutanee eritematose da farmaco.

Reazioni cutanee eritematose da farmaco (ad esempio, reazioni simili al lichen planus) sono state osservate in pazienti nel periodo post-marketing.

Altri gruppi speciali di pazienti

Popolazione pediatrica

ProliA® non deve essere somministrato a pazienti pediatrici (sotto i 18 anni). Sono stati riportati casi gravi di ipercalcemia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Durante gli studi clinici, in alcuni pazienti si sono verificate complicanze come insufficienza renale acuta.

Insufficienza renale

Negli studi clinici, i pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o pazienti in trattamento dialitico sono a maggior rischio di ipocalcemia in assenza di supplementazione di calcio. Un adeguato apporto di calcio e vitamina D è di fondamentale importanza nei pazienti con grave insufficienza renale o in trattamento dialitico (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette anche dopo l'autorizzazione del medicinale. Questo consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2–8 °C nella confezione originale. Dopo la rimozione dal frigorifero, conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale. Non congelare. Non agitare. Periodo di validità dopo la rimozione dal frigorifero: 30 giorni. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione.

Penna preriempita

Siringa preriempita in vetro con ago protetto da un cappuccio e dotata di dispositivo di sicurezza contro punture accidentali, contenente 1 ml di soluzione iniettabile. Una siringa preriempita con dispositivo di sicurezza è contenuta in un blister all'interno di una confezione di cartone,

oppure

siringa preriempita in vetro con ago protetto da un cappuccio, contenente 1 ml di soluzione iniettabile. Una siringa preriempita è contenuta in un blister o senza blister, all'interno di una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Amgen Europe B.V., Paesi Bassi / Amgen Europe B.V., The Netherlands.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, Paesi Bassi / Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, The Netherlands.