ProliA®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento PROLIA® (PROLIA®)

Composición:

Principio activo: denosumab;

1 ml de solución contiene 60 mg de denosumab;

Excipientes: ácido acético glacial, hidróxido de sodio, sorbitol (E 420), polisorbato 20, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características fisicoquímicas principales: solución casi transparente, incolora o ligeramente amarillenta, que prácticamente no contiene partículas extrañas.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos para el tratamiento de enfermedades óseas, otros medicamentos que afectan la estructura y la mineralización ósea.

Código ATC M05B X04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2), producido en una línea celular de mamífero (células de ovario de hámster chino) mediante tecnología de ADN recombinante, cuyo blanco es el RANKL, al que se une con alta afinidad y especificidad, impidiendo la activación de su receptor RANK en la superficie de los precursores de los osteoclastos y de los osteoclastos. La prevención de la interacción RANKL/RANK suprime la formación, la función y la viabilidad de los osteoclastos, reduciendo así la resorción ósea tanto del hueso cortical como del hueso esponjoso.

Efectos farmacodinámicos

El tratamiento con Prolia® reduce rápidamente el remodelado óseo, alcanzando el nivel más bajo del marcador sérico de resorción ósea, los telopéptidos C del colágeno tipo 1 (CTX), en un 85% a los 3 días. Este nivel reducido se mantiene durante todo el intervalo entre dosis. Al final de cada período tras la administración de la dosis del fármaco, el efecto de reducción del CTX se atenuó parcialmente: desde una reducción máxima superior al 87% hasta una reducción de aproximadamente más del 45% (en un rango de 45 a 80%), lo que refleja la reversibilidad de los efectos del medicamento Prolia® sobre el remodelado óseo tras la disminución de la concentración sérica del fármaco. Con la continuación del tratamiento, estos efectos se mantuvieron.

Los marcadores de remodelado óseo volvieron generalmente a los niveles previos al tratamiento con Prolia® dentro de los 9 meses posteriores a la última dosis administrada. Tras la reanudación del tratamiento, el grado de inhibición del CTX por denosumab fue similar al observado en pacientes que iniciaron por primera vez el tratamiento con este fármaco.

Inmunogenicidad

Durante los estudios clínicos no se observó la formación de anticuerpos neutralizantes contra denosumab. Menos del 1% de los pacientes tratados con denosumab durante un período no superior a 5 años presentaron pruebas positivas (según un método inmunológico sensible) de anticuerpos unidores no neutralizantes, sin evidencia de cambios en farmacocinética, toxicidad o efecto clínico.

Eficacia y seguridad clínicas en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis

La eficacia y seguridad de denosumab, administrado una vez cada 6 meses durante 3 años, se evaluaron en mujeres posmenopáusicas (7808 mujeres de 60 a 91 años de edad, de las cuales el 23,6% tenía fracturas vertebrales previas) con densidad mineral ósea (DMO) basal en la columna lumbar o cadera con valores T entre -2,5 y -4,0, y con una probabilidad absoluta media de fractura a 10 años del 18,60% (deciles: 7,9–32,4%) para fracturas osteoporóticas principales y del 7,22% (deciles: 1,4–14,9%) para fractura de cadera. Las mujeres con otras enfermedades o que estaban en tratamiento con fármacos que podrían afectar al hueso fueron excluidas del estudio. Las mujeres recibieron suplementos diarios de calcio (al menos 1000 mg) y vitamina D (al menos 400 UI).

Efecto sobre las fracturas vertebrales

Prolia® reduce significativamente el riesgo de aparición de nuevas fracturas vertebrales en el primer, segundo y tercer año de tratamiento (p < 0,0001) (ver tabla 1).

Tabla 1. Efecto de Prolia® sobre el riesgo de nuevas fracturas vertebrales

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – análisis exploratorio

Efecto sobre las fracturas de cadera

El medicamento Prolia® demostró una reducción relativa del 40% (reducción absoluta del riesgo del 0,5%) en el riesgo de fractura de cadera durante 3 años (p < 0,05). La frecuencia de fracturas de cadera fue del 1,2% en el grupo placebo en comparación con el 0,7% en el grupo Prolia® a los 3 años.

En un análisis post hoc en mujeres > 75 años, se observó una reducción del riesgo relativo del 62% con el uso de Prolia® (reducción absoluta del riesgo del 1,4%, p < 0,01).

Efecto sobre todas las fracturas clínicas

El medicamento Prolia® redujo significativamente la aparición de fracturas de todos los tipos/grupos (ver tabla 2).

Tabla 2. Efecto de Prolia® sobre el riesgo de fracturas clínicas durante 3 años

*p ≤ 0,05, ** p = 0,0106 (punto final secundario, incluido en el control de multiplicidad), *** p ≤ 0,0001

• La frecuencia de eventos se basa en el cálculo según el método de Kaplan-Meier durante 3 años.

1 Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales clínicas.

2 Excluye fracturas de vértebras, cráneo, cara, mandíbula, huesos del carpo, falanges de manos y pies.

3 Incluye pelvis, tercio distal del fémur, tercio proximal de la tibia, costillas, tercio proximal del húmero, antebrazo y fémur.

4 Incluye fracturas vertebrales clínicas, fracturas del cuello del fémur, antebrazo y húmero, según la definición de la OMS.

En mujeres con densidad mineral ósea (DMO) basal en el cuello del fémur ≤ -2,5, el medicamento Prolia® reduce el riesgo de fracturas no vertebrales (35 % de reducción del riesgo relativo, 4,1 % de reducción del riesgo absoluto, p < 0,001, análisis exploratorio).

La reducción en la frecuencia de aparición de nuevas fracturas vertebrales, fracturas del cuello del fémur y fracturas no vertebrales con el uso de Prolia® durante 3 años fue consistente independientemente del riesgo basal de fractura a 10 años.

Efecto sobre la densidad mineral ósea

En comparación con placebo, en los años 1, 2 y 3, el medicamento Prolia® aumentó significativamente la DMO en todas las regiones anatómicas. Prolia® incrementó la DMO en un 9,2 % en la columna lumbar, un 6,0 % en la cadera, un 4,8 % en el cuello del fémur, un 7,9 % en el trocánter del fémur, un 3,5 % en el tercio distal del radio y un 4,1 % en todo el cuerpo durante 3 años (todos p < 0,0001).

En estudios clínicos sobre la interrupción del tratamiento con Prolia®, la DMO regresó aproximadamente a los niveles observados antes del tratamiento y permaneció por encima del grupo placebo durante 18 meses tras la última dosis. Estos datos indican que el tratamiento continuo con Prolia® es necesario para mantener el efecto del medicamento. La reaplicación de Prolia® provocó un aumento de la DMO similar al observado con la primera administración.

Estudio abierto ampliado para el tratamiento del osteoporosis posmenopáusico

En total, 4550 mujeres (2343 de las cuales recibieron Prolia® y 2207 placebo), que habían omitido no más de una dosis del medicamento en el estudio base descrito anteriormente y completaron la visita prevista en el estudio a los 36 meses, participaron en un estudio abierto ampliado, no comparativo, multicéntrico y multinacional de 7 años sobre la seguridad y eficacia a largo plazo de Prolia®. Todas las mujeres en el estudio ampliado debían recibir 60 mg de Prolia® cada 6 meses, además de calcio diariamente (al menos 1 g) y vitamina D (al menos 400 UI). En total, 2626 pacientes (58 % de las mujeres incluidas en el estudio ampliado, es decir, 34 % de las mujeres incluidas en el estudio base) completaron el estudio ampliado.

En pacientes que recibieron Prolia® durante un período de hasta 10 años, la DMO aumentó desde los valores basales del estudio principal en un 21,7 % en la columna lumbar, un 9,2 % en la cadera, un 9,0 % en el cuello del fémur, un 13,0 % en el trocánter y un 2,8 % en el tercio distal del radio. Al final del estudio, en pacientes tratados durante 10 años, el valor medio del índice T de DMO en la columna lumbar fue de -1,3.

La frecuencia de aparición de fracturas se evaluó como punto final de seguridad, sin embargo, no fue posible evaluar la eficacia en la prevención de fracturas debido al alto número de interrupciones del tratamiento y al diseño abierto del estudio. En pacientes que tomaron denosumab durante 10 años (n = 1278), la cantidad acumulada de nuevos casos de fracturas vertebrales y no vertebrales fue aproximadamente del 6,8 % y 13,1 %, respectivamente. En pacientes que no completaron el estudio por cualquier motivo, la frecuencia de aparición de fracturas durante el período de tratamiento fue más alta.

Se observaron trece casos confirmados de osteonecrosis de la mandíbula (ONM) y dos casos confirmados de fracturas atípicas del fémur durante el estudio ampliado.

Eficacia y seguridad clínica en hombres con osteoporosis

La eficacia y seguridad de Prolia®, administrado una vez cada 6 meses durante 1 año, se investigaron en 242 hombres de 31 a 84 años. Los sujetos con TFG < 30 ml/min/1,73 m² fueron excluidos del estudio. Todos los hombres recibieron suplementos diarios de calcio (al menos 1000 mg) y vitamina D (al menos 800 UI).

El criterio principal de eficacia fue el cambio porcentual en el índice de DMO de la columna lumbar; la eficacia respecto a fracturas no se evaluó. En comparación con placebo, Prolia® aumentó significativamente la DMO en todas las regiones anatómicas durante 12 meses: un 4,8 % en la columna lumbar, un 2,0 % en la cadera, un 2,2 % en el cuello del fémur, un 2,3 % en el trocánter del fémur y un 0,9 % en el tercio distal del radio (todos p < 0,05). Prolia® incrementó el índice de DMO de la columna lumbar desde los valores basales en el 94,7 % de los hombres al final del año 1. Se observó un aumento significativo de la DMO en la columna lumbar, cadera, cuello del fémur y trocánter del fémur a los 6 meses (p < 0,0001).

Histología ósea en mujeres posmenopáusicas y hombres con osteoporosis

La histología ósea se evaluó en 62 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis o baja masa ósea, que previamente no habían recibido tratamiento para osteoporosis o que habían cambiado de tratamiento previo con alendronato, tras 1-3 años de tratamiento con Prolia®. Cincuenta y nueve mujeres participaron en un subestudio de biopsia ósea a los 24 meses (n = 41) y/o 84 meses (n = 22) del estudio ampliado realizado en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. La histología ósea también se evaluó en 17 hombres con osteoporosis tras 1 año de tratamiento con Prolia®. Los resultados de la biopsia ósea mostraron hueso de forma y calidad normales sin signos de defectos de mineralización, hueso inmaduro o fibrosis de médula ósea. Los resultados de la histomorfometría en el estudio ampliado mostraron que en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, los efectos anti-resortivos de Prolia®, medidos por la tasa de activación y la velocidad de formación ósea, se mantuvieron durante un largo período.

Eficacia y seguridad clínica en pacientes con pérdida ósea asociada con la terapia de privación androgénica

La eficacia y seguridad de Prolia®, administrado una vez cada 6 meses durante 3 años, se investigaron en hombres con cáncer de próstata no metastásico confirmado histológicamente que recibían terapia de privación androgénica (TPA) (1468 hombres de 48 a 97 años). Estos pacientes tenían riesgo elevado de fractura (definido como edad > 70 años o edad < 70 años y valor T de DMO en la columna lumbar, cadera o cuello del fémur < -1,0 o antecedente de fractura osteoporótica). Todos los hombres recibieron suplementos diarios de calcio (al menos 1000 mg) y vitamina D (al menos 400 UI).

En comparación con placebo, Prolia® aumentó significativamente la DMO en todas las regiones anatómicas durante 3 años: un 7,9 % en la columna lumbar, un 5,7 % en la cadera, un 4,9 % en el cuello del fémur, un 6,9 % en el trocánter del fémur, un 6,9 % en el tercio distal del radio y un 4,7 % en todo el cuerpo (todos p < 0,0001). En un análisis exploratorio planificado prospectivamente, se observó un aumento significativo de la DMO en la columna lumbar, cadera, cuello del fémur y trocánter del fémur a los 1 mes tras la dosis inicial.

Prolia® demostró una reducción significativa del riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales: 85 % (1,6 % de reducción del riesgo absoluto) a 1 año, 69 % (2,2 % de reducción del riesgo absoluto) a 2 años y 62 % (2,4 % de reducción del riesgo absoluto) a 3 años (todos p < 0,01).

Eficacia y seguridad clínica en pacientes con pérdida de masa ósea asociada con terapia adyuvante con inhibidores de la aromatasa

La eficacia y seguridad de Prolia®, administrado una vez cada 6 meses durante 2 años, se investigaron en mujeres con cáncer de mama no metastásico (252 mujeres de 35 a 84 años) y con valor T basal de DMO entre -1,0 y -2,5 en la columna lumbar, cadera o cuello del fémur. Todas las mujeres recibieron suplementos diarios de calcio (al menos 1000 mg) y vitamina D (al menos 400 UI).

El criterio principal de eficacia fue el cambio porcentual en el índice de DMO de la columna lumbar; la eficacia respecto a fracturas no se evaluó. En comparación con placebo, Prolia® aumentó significativamente la DMO durante 2 años: un 7,6 % en la columna lumbar, un 4,7 % en la cadera, un 3,6 % en el cuello del fémur, un 5,9 % en el trocánter del fémur, un 6,1 % en el tercio distal del radio y un 4,2 % en todo el cuerpo (todos p < 0,0001).

Tratamiento de la pérdida de masa ósea asociada con terapia sistémica con glucocorticoides

La eficacia y seguridad del uso de Prolia® se investigaron en 795 pacientes (70 % mujeres y 30 % hombres) de 20 a 94 años que recibieron ≥ 7,5 mg de prednisona oral diariamente (o su equivalente).

Se estudiaron dos subpoblaciones: pacientes que continuaban tomando glucocorticoides (≥ 7,5 mg de prednisona diarios o su equivalente durante ≥ 3 meses antes de la inclusión en el estudio; n = 505) y pacientes que recientemente comenzaron a tomar glucocorticoides (≥ 7,5 mg de prednisona diarios o su equivalente durante < 3 meses antes de la inclusión en el estudio; n = 290). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir bien Prolia® 60 mg subcutáneo cada 6 meses o risedronato 5 mg oral una vez al día (control activo) durante 2 años. Los pacientes recibieron calcio (al menos 1000 mg) y vitamina D (al menos 800 UI) diariamente.

Efecto sobre la densidad mineral ósea

En la subpoblación que continuaba tomando glucocorticoides, Prolia® demostró un aumento más significativo de la DMO en la columna lumbar en comparación con risedronato a 1 año (Prolia® – 3,6 %, risedronato – 2,0 %; p < 0,001) y a 2 años (Prolia® – 4,5 %, risedronato – 2,2 %; p < 0,001). En la subpoblación que comenzó a tomar glucocorticoides, Prolia® demostró un aumento más significativo de la DMO en la columna lumbar en comparación con risedronato a 1 año (Prolia® – 3,1 %, risedronato – 0,8 %; p < 0,001) y a 2 años (Prolia® – 4,6 %, risedronato – 1,5 %; p < 0,001).

Además, Prolia® demostró un mayor porcentaje medio de aumento de la DMO desde el valor basal en comparación con risedronato en la cadera, cuello del fémur y trocánter del fémur.

El estudio no estaba diseñado para demostrar diferencias en fracturas. A 1 año, la frecuencia de nuevas fracturas vertebrales radiológicas fue del 2,7 % (denosumab) frente al 3,2 % (risedronato). La frecuencia de fracturas no vertebrales fue del 4,3 % (denosumab) frente al 2,5 % (risedronato). A 2 años, las cifras correspondientes fueron del 4,1 % frente al 5,8 % para nuevas fracturas vertebrales radiológicas y del 5,3 % frente al 3,8 % para fracturas no vertebrales. La mayoría de las fracturas ocurrieron en la subpoblación que continuaba tomando glucocorticoides.

Población pediátrica

En un estudio clínico no comparativo de Fase III se evaluaron la seguridad, eficacia y farmacocinética de denosumab en niños con osteogénesis imperfecta de 2 a 17 años, de los cuales el 52,3 % eran varones y el 88,2 % eran de raza caucásica. En total, 153 pacientes recibieron inyecciones subcutáneas de denosumab a dosis de 1 mg/kg de peso corporal hasta un máximo de 60 mg cada 6 meses durante 36 meses. Sesenta pacientes pasaron a un régimen de administración cada 3 meses.

A los 12 meses, en el grupo de administración cada 3 meses, el cambio en el valor medio de mínimos cuadrados (LS) del índice Z de DMO en la columna lumbar respecto al valor basal fue de 1,01 (error estándar – SE 0,12).

Los eventos adversos más frecuentes registrados en el grupo de administración cada 6 meses fueron: artralgia (45,8 %), dolor en las extremidades (37,9 %), dolor de espalda (32,7 %) e hipercalcituria (32,0 %). Se notificó hipercalcemia tanto en el grupo de administración cada 6 meses (19 %) como en el grupo cada 3 meses (36,7 %). En el grupo de administración cada 3 meses se registraron eventos adversos graves de hipercalcemia (13,3 %).

En el estudio ampliado (N = 75), se observaron eventos adversos graves de hipercalcemia (18,5 %) en el grupo de administración cada 3 meses.

Los estudios se interrumpieron prematuramente debido a eventos adversos graves y casos de hospitalización por hipercalcemia (ver sección «Posología y forma de administración»).

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios con Prolia® en todas las subpoblaciones pediátricas para el tratamiento de la pérdida de masa ósea asociada con terapia ablativa de hormonas sexuales, y en subpoblaciones pediátricas menores de 2 años para el tratamiento de osteoporosis. Véase la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en pediatría.

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración subcutánea a una dosis de 1,0 mg/kg, que corresponde aproximadamente a la dosis aprobada de 60 mg según los valores de AUC, la exposición fue del 78 % respecto al nivel obtenido tras la administración intravenosa de la misma dosis. Tras la administración subcutánea de 60 mg de denosumab, la concentración máxima en suero (Cmax) de denosumab es de 6 µg/ml (rango: 1–17 µg/ml) y se alcanza a los 10 días (rango: 2–28 días).

Biotransformación

Denosumab está compuesto exclusivamente por aminoácidos y carbohidratos, al igual que la inmunoglobulina natural. Por tanto, es poco probable que sea eliminado mediante metabolismo hepático. Se considera que su metabolismo y eliminación ocurren por los mismos mecanismos que el aclaramiento de inmunoglobulina, tras la degradación del fármaco en pequeños péptidos y aminoácidos individuales.

Eliminación

Tras alcanzar la Cmax, el nivel sérico disminuye durante 3 meses (rango: 1,5–4,5 meses) debido a un periodo de semivida de 26 días (rango: 6–52 días). En el 53 % de los pacientes, denosumab no fue detectable a los 6 meses tras la administración del fármaco.

Con la administración repetida de denosumab en régimen de 60 mg subcutáneo cada 6 meses, no se observó acumulación del fármaco ni cambios en su farmacocinética con el tiempo. La farmacocinética de denosumab no se vio afectada por la formación de anticuerpos contra denosumab, y fue similar en mujeres y hombres. La edad (28–87 años), la raza, el estado de enfermedad (pérdida de masa ósea u osteoporosis, cáncer de próstata o de mama) no tuvieron un impacto significativo en la farmacocinética de denosumab.

Se observó una tendencia al aumento del peso corporal y disminución de la exposición al fármaco según los parámetros de AUC y Cmax. Sin embargo, esta tendencia no se considera clínicamente relevante, ya que el efecto farmacodinámico se evalúa mediante marcadores de remodelación ósea y aumento de la DMO, que fueron constantes en diferentes categorías de peso.

Linealidad/no linealidad

En estudios de dependencia de la dosis, se observó una relación no lineal entre la farmacocinética de denosumab y la dosis, con disminución del aclaramiento del fármaco al aumentar la dosis o concentración, pero un aumento aproximadamente proporcional de la exposición al fármaco con dosis de hasta 60 mg.

Insuficiencia renal

En un estudio con 55 pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal, incluidos pacientes que requerían diálisis, el grado de insuficiencia renal no influyó en la farmacocinética de denosumab.

Insuficiencia hepática

No se realizaron estudios específicos en pacientes con insuficiencia hepática. En general, los anticuerpos monoclonales no se eliminan mediante metabolismo hepático, por lo que se espera que la insuficiencia hepática no influya en la farmacocinética de denosumab.

Población pediátrica

Prolia® no debe administrarse a pacientes pediátricos (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas»).

En un estudio de Fase III en niños con osteogénesis imperfecta (N = 153), las concentraciones máximas de denosumab en suero en pacientes de todos los grupos de edad se observaron al día 10. En los grupos de administración cada 3 y cada 6 meses, las concentraciones mínimas residuales medias de denosumab en suero fueron más altas en niños de 11 a 17 años; las concentraciones residuales medias más bajas se registraron en niños de 2 a 6 años.

Datos de estudios preclínicos

En estudios de toxicidad de dosis única y múltiple en macacos de Java, dosis de denosumab que indujeron respuesta sistémica, 100–150 veces superiores a las recomendadas en humanos, no afectaron la fisiología cardiovascular, la función reproductiva de machos o hembras ni causaron toxicidad específica en órganos diana.

No se realizaron pruebas estándar para evaluar el potencial genotóxico de denosumab, ya que no son relevantes para esta molécula. Sin embargo, es poco probable que denosumab tenga potencial genotóxico.

El potencial carcinogénico de denosumab no se evaluó en estudios a largo plazo en animales.

En estudios preclínicos, ratones con el gen RANK o RANKL bloqueado mostraron alteraciones en la formación de ganglios linfáticos fetales y ausencia de lactancia debido a la supresión del desarrollo de las glándulas mamarias (desarrollo lobuloalveolar durante el embarazo).

En un estudio en macacos de Java a los que se administró denosumab durante un período equivalente al primer trimestre del embarazo, con niveles de AUC hasta 99 veces superiores a los humanos (60 mg cada 6 meses), no se observó impacto negativo en la madre ni en el feto. En este estudio no se evaluaron los ganglios linfáticos fetales.

En otro estudio en macacos de Java a los que se administró denosumab durante el embarazo, con niveles de AUC 119 veces superiores a los humanos (60 mg cada 6 meses), se observó: aumento de muertes fetales y letalidad postnatal; alteraciones en el crecimiento óseo, manifestadas como disminución de la resistencia ósea, disminución de la hematopoyesis y retraso en la erupción dental; ausencia de ganglios linfáticos periféricos y disminución del crecimiento neonatal fetal. No se estableció la dosis máxima sin efectos adversos observados. A los 6 meses tras el nacimiento, los cambios óseos mostraron reversión a la normalidad, sin impacto en la erupción dental. Sin embargo, los efectos sobre ganglios linfáticos y oclusión persistieron, y en un animal se observó mineralización mínima o moderada en numerosos tejidos (relación con el tratamiento no clara). No hubo evidencia de daño materno antes del parto; reacciones adversas en la madre fueron infrecuentes durante el parto. El desarrollo de las glándulas mamarias en macacos fue normal.

En estudios preclínicos sobre calidad ósea en monos, el tratamiento prolongado con denosumab se asoció con una remodelación más lenta, mejora de la resistencia ósea y parámetros histológicos normales. El nivel de calcio disminuyó temporalmente y el nivel de hormona paratiroidea aumentó temporalmente en monos ovariectomizados que recibieron denosumab.

En ratones macho modificados genéticamente para expresar huRANKL (técnica knock-in) y sometidos a fractura transcortical, denosumab retrasó la organización del cartílago y la remodelación del callo óseo en comparación con el control, pero la resistencia bioquímica no se vio afectada negativamente.

Ratones knock-out (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia») con el gen RANK o RANKL bloqueado mostraron disminución de peso corporal, debilitamiento del crecimiento óseo, alteraciones en las zonas de crecimiento y ausencia de erupción dental. El debilitamiento del crecimiento óseo, alteraciones en las zonas de crecimiento y ausencia de erupción dental también se observaron en estudios con ratas recién nacidas tratadas con inhibidores de RANKL, y estos cambios fueron parcialmente reversibles tras la suspensión del inhibidor de RANKL.

En ratones recién nacidos, la inhibición de RANKL (terapia dirigida con denosumab) con altas dosis de una construcción de osteoprotegerina ligada a Fc (OPG Fc) se asoció con supresión del crecimiento óseo y de la erupción dental. Estos cambios fueron parcialmente reversibles en este modelo tras la suspensión del tratamiento con inhibidores de RANKL. En primates adolescentes que recibieron denosumab a dosis 27 y 150 veces superiores (dosis de 10 y 50 mg/kg) a la dosis clínica, se observaron alteraciones patológicas en las zonas de crecimiento. Por lo tanto, el tratamiento con denosumab puede alterar el crecimiento óseo en niños con zonas de crecimiento abiertas y puede suprimir la erupción dental.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en hombres con riesgo elevado de fracturas. En mujeres posmenopáusicas, el medicamento Prolia® reduce significativamente el riesgo de fracturas vertebrales, fracturas en localización no vertebral y fracturas de cadera.

Tratamiento de la pérdida de masa ósea en hombres con riesgo elevado de fracturas que reciben terapia supresora hormonal por cáncer de próstata (ver sección «Farmacodinámica»). En hombres con cáncer de próstata que reciben terapia supresora hormonal, Prolia® reduce significativamente el riesgo de fracturas vertebrales.

Tratamiento de la pérdida de masa ósea asociada con terapia sistémica prolongada con glucocorticoides en pacientes adultos con riesgo elevado de fracturas (ver sección «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Hipocalcemia (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

En un estudio de interacción se determinó que denosumab no afecta la farmacocinética del midazolam, que se metaboliza mediante el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Esto indica la ausencia de efecto de denosumab sobre la farmacocinética de medicamentos metabolizados por CYP3A4.

No existen datos clínicos sobre la interacción entre denosumab y la terapia hormonal sustitutiva (estrógenos), aunque la posibilidad de una interacción farmacodinámica se considera baja.

Según datos de un estudio (en pacientes que cambiaron de un tratamiento previo con alendronato a tratamiento con denosumab), en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, la farmacocinética y la farmacodinámica de denosumab no se modificaron tras la administración previa de alendronato.

Características de uso.

Trazabilidad

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Suplementación de calcio y vitamina D

Es muy importante que todos los pacientes tengan una ingesta adecuada de calcio y vitamina D.

Precauciones de uso

Hipocalcemia

Es fundamental identificar a los pacientes con riesgo de desarrollar hipocalcemia. La hipocalcemia debe corregirse mediante una ingesta adecuada de calcio y vitamina D antes de iniciar el tratamiento con el medicamento. Se recomienda el monitoreo clínico de los niveles séricos de calcio en pacientes con predisposición al desarrollo de hipocalcemia durante las primeras dos semanas tras la dosis inicial. Si en cualquier paciente durante el tratamiento con este medicamento se sospecha de síntomas de hipocalcemia (ver sección «Reacciones adversas» para conocer los síntomas), debe determinarse el nivel de calcio. A los pacientes se les debe recomendar informar sobre cualquier síntoma que sugiera hipocalcemia.

Durante la vigilancia poscomercialización se han recibido informes de casos graves de hipocalcemia sintomática (que han conducido a hospitalización, eventos amenazantes para la vida y casos fatales), que en la mayoría de los casos se presentaron durante las primeras semanas tras el inicio del tratamiento, aunque también pueden ocurrir más tarde.

El tratamiento concomitante con glucocorticoides constituye un factor de riesgo adicional para la hipocalcemia.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o en aquellos que están en diálisis, aumenta el riesgo de desarrollar hipocalcemia. El riesgo de hipocalcemia y el aumento concomitante de los niveles de hormona paratiroidea aumentan con el grado de insuficiencia renal. Se han notificado casos graves e incluso fatales. Para estos pacientes, es especialmente importante una ingesta adecuada de calcio y vitamina D, así como un monitoreo regular de los niveles de calcio (ver arriba).

Infecciones de la piel

En pacientes que reciben denosumab pueden presentarse infecciones de la piel (principalmente celulitis), que pueden requerir hospitalización (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben buscar atención médica inmediatamente si presentan síntomas de celulitis.

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM)

Se han recibido informes raros de ONM en pacientes tratados con denosumab para osteoporosis (Prolia®) (ver sección «Reacciones adversas»).

A los pacientes con lesiones orales de tejidos blandos que no sanan se les debe posponer el inicio o reinicio del tratamiento durante un mes.

Antes de iniciar el tratamiento con denosumab, los pacientes con factores de riesgo concomitantes deben recibir una evaluación odontológica previa, con medidas preventivas adecuadas y una evaluación individual del balance beneficio-riesgo.

Factores que deben considerarse al evaluar el riesgo de ONM en un paciente:

• Potencia del fármaco inhibidor de la resorción ósea (mayor riesgo con compuestos más potentes), vía de administración (mayor riesgo con administración parenteral) y dosis acumulada del fármaco para el tratamiento de la resorción ósea;
• Cáncer, enfermedades concomitantes (por ejemplo, anemia, trastornos de la coagulación, infecciones), tabaquismo;
• Tratamiento concomitante: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia de cabeza y cuello;
• Mala higiene bucal, enfermedad periodontal, prótesis dentales inadecuadas, antecedentes de enfermedad dental, procedimientos odontológicos invasivos (por ejemplo, extracciones dentales).

Todos los pacientes deben mantener una adecuada higiene bucal, someterse a exámenes odontológicos preventivos regulares y notificar inmediatamente cualquier síntoma oral, incluyendo movilidad dental, dolor o hinchazón, heridas que no sanan o secreción desde una herida durante el tratamiento con denosumab.

Si tras una evaluación cuidadosa se decide que son necesarios procedimientos odontológicos invasivos, estos no deben realizarse en los días inmediatamente anteriores o posteriores a la administración de denosumab.

La aparición de ONM requiere una evaluación clínica y un plan de tratamiento conjunto entre el médico tratante y un odontólogo o cirujano con experiencia en el manejo de ONM. Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento hasta que la osteonecrosis de la mandíbula se haya resuelto y los factores de riesgo hayan sido mitigados.

Osteonecrosis del canal auditivo externo

Se han notificado casos de osteonecrosis del canal auditivo externo asociados al tratamiento con denosumab. Entre los posibles factores de riesgo se incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores locales de riesgo, como infección o trauma. Debe considerarse la posibilidad de osteonecrosis del canal auditivo externo en pacientes tratados con denosumab que presenten alteraciones en el oído, incluyendo infecciones crónicas del oído.

Fracturas atípicas del fémur

En pacientes tratados con denosumab se han notificado casos de fracturas atípicas del fémur (ver sección «Reacciones adversas»). Estas fracturas pueden ocurrir con traumatismos menores o sin traumatismo previo, en la región subtrocanterica o diafisaria del fémur. Estos eventos presentan características radiográficas específicas. También se han notificado fracturas atípicas del fémur en pacientes con ciertas comorbilidades (por ejemplo, deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y con el uso de ciertos medicamentos (por ejemplo, bifosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones). Estos eventos también pueden ocurrir sin terapia antirresortiva. Las fracturas similares notificadas con el uso de bifosfonatos suelen ser bilaterales; por lo tanto, durante el tratamiento con denosumab, debe evaluarse el fémur contralateral en pacientes con fractura confirmada del fémur.

Debe considerarse la suspensión de denosumab en pacientes con sospecha de fractura atípica del fémur, tras una evaluación individual del balance beneficio-riesgo.

Durante el tratamiento con denosumab, los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de informar sobre cualquier dolor nuevo o inusual en el fémur, muslo o ingle. A los pacientes con estos síntomas debe evaluarse para detectar fracturas incompletas del fémur.

Tratamiento prolongado con fármacos antirresortivos

El tratamiento prolongado con fármacos antirresortivos (incluyendo tanto denosumab como bifosfonatos) puede aumentar el riesgo de efectos adversos como la osteonecrosis de la mandíbula y las fracturas atípicas del fémur, debido a una supresión significativa del remodelado óseo (ver sección «Posología y forma de administración»).

Tratamiento combinado con otros medicamentos que contienen denosumab

Los pacientes que reciben denosumab no deben tomar simultáneamente otros medicamentos que contengan denosumab (para la prevención de complicaciones esqueléticas en adultos con metástasis óseas de tumores sólidos).

Hipercalcemia en pacientes pediátricos

El medicamento Prolia® no debe administrarse a pacientes pediátricos (menores de 18 años). Se han notificado casos graves de hipercalcemia. Durante estudios clínicos, algunos pacientes presentaron complicaciones como insuficiencia renal aguda.

Precauciones con respecto a los excipientes

Este medicamento contiene 47 mg de sorbitol por cada ml de solución.

Debe tenerse en cuenta el efecto aditivo de otros medicamentos que contengan sorbitol (o fructosa) y la ingesta de sorbitol (o fructosa) proveniente de la dieta.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 60 mg, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los datos sobre el uso de denosumab en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales indican toxicidad reproductiva (ver sección «Datos de estudios preclínicos»).

El medicamento Prolia® no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Se debe recomendar a las mujeres evitar el embarazo durante el tratamiento con Prolia® y al menos durante 5 meses después de la última dosis. Es probable que los efectos del medicamento Prolia® sean más intensos durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, ya que los anticuerpos monoclonales atraviesan la placenta de forma lineal a medida que avanza el embarazo, siendo la mayor transferencia durante el tercer trimestre.

Lactancia

No se sabe si denosumab se excreta en la leche materna. Estudios en ratones modificados genéticamente, en los que el RANKL ha sido inactivado mediante eliminación del gen (ratones knock-out), sugieren que la ausencia de RANKL (el blanco de denosumab, ver sección «Farmacodinámica») afecta la maduración de las glándulas mamarias, lo que conduce a alteraciones en la lactancia tras el parto (ver sección «Datos de estudios preclínicos»). La decisión de interrumpir la lactancia o el tratamiento con Prolia® debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el lactante y los beneficios del tratamiento con Prolia® para la madre.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de denosumab sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales no indican efectos negativos directos ni indirectos sobre la fertilidad (ver sección «Datos de estudios preclínicos»).

Efecto sobre la capacidad de conducir y usar máquinas

El medicamento Prolia® no tiene o tiene un efecto despreciable sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

La dosis recomendada de denosumab es una inyección subcutánea de 60 mg del medicamento una vez cada 6 meses, administrada en el muslo, abdomen o cara externa del hombro.

Los pacientes deben recibir, como complemento al tratamiento, medicamentos y suplementos alimenticios que contengan calcio y vitamina D (ver sección «Instrucciones de uso»).

No se ha determinado la duración óptima total del tratamiento contra la osteoporosis con agentes anti-resorbentes (incluyendo tanto denosumab como bifosfonatos). Es necesario revisar periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento, considerando los beneficios y el riesgo potencial del uso de denosumab en cada paciente individual, especialmente tras 5 años o más de tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Instrucciones de uso» respecto a las recomendaciones sobre el control de los niveles de calcio).

No existen datos disponibles para pacientes con terapia sistémica prolongada con glucocorticoides y con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min).

Insuficiencia hepática

No se han estudiado la seguridad y eficacia de denosumab en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Para administración subcutánea.

El medicamento debe ser aplicado por pacientes que hayan recibido formación sobre la técnica de inyección.

Precauciones especiales para la manipulación y eliminación del medicamento:

• Antes de su uso, se debe inspeccionar visualmente la solución de Prolia® para detectar la presencia de partículas o cambios de color. No se debe utilizar la solución si contiene partículas, está turbia o ha cambiado de color.
• No agitar.
• Para prevenir molestias en el lugar de inyección, se debe permitir que la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente (hasta 25 °C) antes de la inyección, y el medicamento debe administrarse lentamente.
• Se debe inyectar todo el contenido de la jeringa precargada.

Cualquier cantidad restante del medicamento en la jeringa precargada después de la inyección debe destruirse de acuerdo con los requisitos vigentes.

Instrucciones para el paciente sobre el uso de la jeringa precargada con aguja con tapón protector y dispositivo de seguridad contra pinchazos accidentales

Niños

El medicamento Prolia® no debe administrarse a niños (menores de 18 años) debido al riesgo de desarrollar hipercalcemia grave, posible inhibición del crecimiento óseo y retraso en la erupción dental (ver secciones «Datos de estudios preclínicos» y «Precauciones de uso»). Los datos actuales disponibles en niños de 2 a 17 años de edad se describen en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Farmacocinética».

Sobredosis

Durante los estudios clínicos no se han obtenido datos sobre sobredosis. En estudios clínicos, denosumab se administró en dosis de hasta 180 mg cada 4 semanas (dosis acumulada de hasta 1080 mg en 6 meses) sin que se observaran efectos adversos adicionales distintos de los ya mencionados.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Los efectos adversos más frecuentes con el uso de denosumab (observados en más de 1 de cada 10 pacientes) son dolor osteomuscular y dolor en las extremidades. Se han observado casos infrecuentes de celulitis; casos raros de hipocalcemia, hipersensibilidad, osteonecrosis de la mandíbula y fracturas atípicas del fémur (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»: Descripción de reacciones adversas específicas) en pacientes que reciben denosumab.

Lista tabulada de reacciones adversas

En la tabla 3 se describen las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos de Fase II y III con denosumab en pacientes con osteoporosis y pacientes con cáncer de mama o cáncer de próstata sometidos a terapia hormonal, así como notificaciones espontáneas.

Las reacciones adversas se clasifican en grupos según su frecuencia (véase la tabla 3): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), infrecuentes (≥ 1/1.000 y < 1/100), raras (≥ 1/10.000 y < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran por frecuencia, por órganos y sistemas, y se presentan en orden decreciente de frecuencia.

Tabla 3. Reacciones adversas en pacientes con osteoporosis y pacientes con cáncer de mama o cáncer de próstata sometidos a terapia hormonal supresora

1 Véase la sección «Descripción de reacciones adversas individuales».

2 Véase la sección «Precauciones de uso».

En un análisis agrupado de datos de todos los estudios controlados con placebo de Fases II y III, se notificó una incidencia de gripe del 1,2 % con denosumab frente al 0,7 % con placebo. Sin embargo, este desequilibrio se estableció en el análisis agrupado de datos y no se detectó en el análisis estratificado.

Descripción de reacciones adversas individuales

Hipocalcemia

En dos estudios clínicos controlados con placebo de Fase III en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, aproximadamente el 0,05 % (2 de 4050) presentaron disminución de los niveles séricos de calcio (menos de 1,88 mmol/l) tras la administración de Prolia®. No se notificó disminución de los niveles séricos de calcio (menos de 1,88 mmol/l) en ninguno de los dos estudios clínicos controlados con placebo de Fase III en pacientes que recibían terapia hormonal ni en el estudio clínico controlado con placebo de Fase III en hombres con osteoporosis.

Según datos de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos raros de hipocalcemia grave sintomática que condujeron a hospitalización, eventos amenazantes para la vida y casos fatales, principalmente en pacientes con riesgo aumentado de hipocalcemia que recibían denosumab, y principalmente durante las primeras semanas tras el inicio del tratamiento.

Los casos de manifestaciones clínicas de hipocalcemia grave sintomática incluyeron prolongación del intervalo QT, tetania, convulsiones y alteraciones del estado mental (véase la sección «Precauciones de uso»). Los síntomas de hipocalcemia detectados durante los estudios clínicos con denosumab incluyeron parestesias o rigidez muscular, espasmos, calambres y contracturas musculares.

Infecciones de la piel

En los estudios clínicos controlados con placebo de Fase III, la frecuencia general de infecciones de la piel fue similar entre el grupo placebo y el grupo que recibió denosumab: en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (placebo [1,2 %, 50 de 4041] frente a Prolia® [1,5 %, 59 de 4050]); en hombres con osteoporosis (placebo [0,8 %, 1 de 120] frente a Prolia® [0 %, 0 de 120]); en pacientes con cáncer de mama o próstata que recibían terapia hormonal (placebo [1,7 %, 14 de 845] frente a Prolia® [1,4 %, 12 de 860]). Las infecciones de la piel que condujeron a hospitalización fueron del 0,1 % (3 de 4041) entre mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que recibieron placebo frente al 0,4 % (16 de 4050) entre mujeres que recibieron Prolia®. En la mayoría de los casos se trataba de celulitis. Las infecciones de la piel notificadas como reacciones adversas graves fueron similares en el grupo placebo (0,6 %, 5 de 845) y en el grupo que recibió Prolia® (0,6 %, 5 de 860) en los estudios de cáncer de mama y próstata.

Osteonecrosis de la mandíbula

Se notificaron casos raros de osteonecrosis de la mandíbula (ONM), en 16 pacientes, en ensayos clínicos de osteoporosis y de cáncer de mama o próstata en pacientes que recibían terapia hormonal, con un total de 23148 pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»). Trece de estos casos ocurrieron en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis durante un ensayo clínico de Fase III con seguimiento prolongado de tratamiento con denosumab hasta 10 años. La frecuencia de casos de osteonecrosis de la mandíbula fue del 0,04 % a los 3 años, del 0,06 % a los 5 años y del 0,44 % a los 10 años de tratamiento con denosumab. El riesgo de osteonecrosis de la mandíbula aumenta con la duración del tratamiento con denosumab.

Fracturas atípicas del fémur

En pacientes tratados con denosumab según el programa de ensayos clínicos para el tratamiento de la osteoporosis, se notificaron raramente fracturas atípicas del fémur (véase la sección «Precauciones de uso»).

Diverticulitis

En la Fase III de un estudio clínico controlado con placebo en pacientes con cáncer de próstata que recibían terapia de privación androgénica (TPA), se observó un desequilibrio en las reacciones adversas respecto a la diverticulitis (1,2 % en el grupo de denosumab frente a 0 % en el grupo placebo). La incidencia de diverticulitis fue comparable entre los grupos de tratamiento en mujeres posmenopáusicas o hombres con osteoporosis y en mujeres tratadas por cáncer de mama no metastásico con inhibidores de la aromatasa.

Hipersensibilidad medicamentosa

Durante la vigilancia poscomercialización en pacientes que recibieron tratamiento con Prolia®, se han observado fenómenos raros de hipersensibilidad medicamentosa, incluyendo erupciones cutáneas, urticaria, edema facial, eritema y reacciones anafilácticas.

Dolor musculoesquelético

Durante la vigilancia poscomercialización en pacientes que recibieron Prolia®, se notificaron casos de dolor musculoesquelético, incluyendo casos graves. En los ensayos clínicos, el dolor musculoesquelético se observó muy frecuentemente en ambos grupos de estudio: tratamiento con denosumab y placebo. Raramente se notificó dolor musculoesquelético que condujo a la interrupción del tratamiento en el estudio clínico.

Erupciones cutáneas tipo liquenoides inducidas por fármacos.

Se han observado erupciones cutáneas tipo liquenoides inducidas por fármacos (por ejemplo, reacciones similares al liquen plano) en pacientes durante el período poscomercialización.

Otros grupos especiales de pacientes

Población pediátrica

Prolia® no debe administrarse a pacientes pediátricos (menores de 18 años). Se han notificado casos graves de hipercalcemia (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Durante los estudios clínicos, algunos pacientes presentaron complicaciones como insuficiencia renal aguda.

Insuficiencia renal

En los estudios clínicos, los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o pacientes en diálisis tienen un mayor riesgo de hipocalcemia en ausencia de suplementos de calcio. Es fundamental un aporte adecuado de calcio y vitamina D en pacientes con insuficiencia renal grave o en pacientes que reciben diálisis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite continuar con el control del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en nevera a una temperatura de 2–8 °C en el envase original. Tras la extracción de la nevera, conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original. No congelar. No agitar. El período de validez tras la extracción de la nevera es de 30 días. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Debido a la falta de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

Jeringa precargada

Jeringa precargada de vidrio con aguja protegida por una tapa, con dispositivo de seguridad contra pinchazos accidentales, que contiene 1 ml de solución inyectable. Una jeringa precargada con dispositivo de seguridad en blíster, incluida en una caja de cartón,

o

jeringa precargada de vidrio con aguja protegida por una tapa, que contiene 1 ml de solución inyectable. Una jeringa precargada en blíster o sin blíster, incluida en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Amgen Europa B.V., Países Bajos / Amgen Europe B.V., The Netherlands.

Domicilio del fabricante y su dirección del lugar de actividad.

Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, Países Bajos / Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, The Netherlands.