Pregabalin-Zn

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Pregabalin-Zn (Pregabalin-Zn)

Skład:

substancja czynna: pregabalin;

1 ml roztworu doustnego zawiera 20 mg pregabaliny;

substancje pomocnicze: metylo-4-węglan parahydroksybenzoesanowy (E 218), propylo-4-węglan parahydroksybenzoesanowy (E 216), fosforan dwusodowy bezwodny (E 339), fosforan sodu wodorotlenowy bezwodny (E 339), sukraloza (E 955), aromat "Truskawkowy" (zawiera octan etylu i propylenoglikol), woda oczyszczona.

Postać leku. Roztwór doustny.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta, bezbarwna ciecz o charakterystycznym zapachu truskawek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Inne leki przeciwpadaczkowe.

Kod ATC N03A X16.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Substancja czynna – pregabalina – jest analogiem γ-aminomasłowego kwasu o nazwie chemicznej (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy kwas.

Mechanizm działania

Pregabalina wiąże się z dodatkową podjednostką (białkiem α2-δ) potencjałozależnych kanałów wapniowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

• Ból neuropatyczny

W trakcie badań wykazano skuteczność leku w leczeniu neuropatii cukrzycowej, neuralgii poherpetycznej oraz uszkodzenia rdzenia kręgowego. Skuteczność leku w innych rodzajach bólu neuropatycznego nie była badana.

Pregabalinę badano w ramach 10 kontrolowanych badań klinicznych trwających do 13 tygodni z trybem dawkowania 2 razy na dobę oraz w badaniach trwających do 8 tygodni z trybem dawkowania 3 razy na dobę. Ogólnie profile bezpieczeństwa i skuteczności dla trybów dawkowania 2 razy na dobę i 3 razy na dobę były podobne.

W trakcie badań klinicznych trwających do 12 tygodni, w których lek stosowano w leczeniu bólu neuropatycznego, zmniejszenie bólu o pochodzeniu obwodowym i centralnym obserwowano już po pierwszym tygodniu i utrzymywało się przez cały okres leczenia.

W kontrolowanych badaniach klinicznych bólu neuropatycznego obwodowego u 35 % pacjentów stosujących pregabalinę oraz u 18 % pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano poprawę o 50 % według skali oceny bólu. Wśród pacjentów, u których nie wystąpiła senność, poprawa taka zaobserwowano u 33 % pacjentów stosujących pregabalinę i u 18 % pacjentów z grupy placebo. Wśród pacjentów, u których wystąpiła senność, odsetek pacjentów odpowiadających na terapię wynosił 48 % w grupie pregabaliny i 16 % w grupie placebo.

W kontrolowanym badaniu klinicznym bólu neuropatycznego o pochodzeniu centralnym poprawę o 50 % według skali oceny bólu zaobserwowano u 22 % pacjentów stosujących pregabalinę i u 7 % pacjentów otrzymujących placebo.

• Epilepsja

Leczenie uzupełniające

Pregabalinę badano w trakcie 3 kontrolowanych badań klinicznych trwających 12 tygodni z trybem dawkowania 2 razy na dobę lub 3 razy na dobę. Ogólnie profile bezpieczeństwa i skuteczności dla trybów dawkowania 2 razy na dobę i 3 razy na dobę były podobne.

Zmniejszenie częstotliwości napadów drgawkowych zaobserwowano już w pierwszym tygodniu.

Dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo pregabaliny jako środka wspomagającego w epilepsji u dzieci poniżej 12 roku życia oraz u nastolatków nie zostały ustalone. Reakcje niepożądane obserwowane w badaniu farmakokinetyki i tolerancji, do którego włączono pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65) z napadami drgawkowymi częściowymi, były podobne do reakcji niepożądanych u dorosłych. Wyniki 12-tygodniowego badania placebo-kontrolowanego z udziałem 295 dzieci w wieku od 4 do 16 lat oraz 14-dniowego badania placebo-kontrolowanego z udziałem 175 dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, których celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa pregabaliny jako terapii uzupełniającej napadów drgawkowych częściowych, oraz dwóch otwartych badań bezpieczeństwa trwających 1 rok z udziałem odpowiednio 54 i 431 dzieci w wieku od 3 miesięcy do 16 lat z epilepsją wskazują, że takie reakcje niepożądane jak piroza i infekcje dróg oddechowych górnych występują u dzieci częściej niż u dorosłych pacjentów z epilepsją (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

W 12-tygodniowym badaniu placebo-kontrolowanym dzieciom (w wieku od 4 do 16 lat) podawano pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg/24 h (maksymalnie 150 mg na dobę), pregabalinę w dawce 10 mg/kg/24 h (maksymalnie 600 mg na dobę) lub placebo. Zmniejszenie napadów częściowych o co najmniej 50 % w porównaniu z poziomem wyjściowym zaobserwowano u 40,6 % pacjentów stosujących pregabalinę w dawce 10 mg/kg na dobę (p=0,0068 w porównaniu z placebo), u 29,1 % pacjentów stosujących pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg/24 h (p=0,2600 w porównaniu z placebo) oraz u 22,6 % pacjentów otrzymujących placebo.

W 14-dniowym badaniu placebo-kontrolowanym dzieciom (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) podawano pregabalinę w dawce 7 mg/kg/24 h, pregabalinę w dawce 14 mg/kg/24 h lub placebo. Mediana dobowej częstotliwości napadów na poziomie wyjściowym i w ostatniej wizycie wynosiła odpowiednio 4,7 i 3,8 dla pregabaliny w dawce 7 mg/kg/24 h, 5,4 i 1,4 dla pregabaliny w dawce 14 mg/kg/24 h oraz 2,9 i 2,3 dla placebo. Pregabalina w dawce 14 mg/kg/24 h istotnie zmniejszała częstotliwość napadów częściowych przekształconą logarytmicznie w porównaniu z placebo (p = 0,0223); pregabalina w dawce 7 mg/kg/24 h nie wykazała poprawy w porównaniu z placebo.

W 12-tygodniowym badaniu placebo-kontrolowanym pacjentów z pierwotnie ogólnymi napadami toniczno-klonicznymi (GTCN) 219 pacjentom w wieku od 5 do 65 lat (w tym 66 osób w wieku od 5 do 16 lat) podawano pregabalinę w dawce 5 mg/kg/24 h (maksymalnie 300 mg na dobę) lub 10 mg/kg/24 h (maksymalnie 600 mg na dobę) lub placebo jako terapię wspomagającą. Zmniejszenie częstotliwości napadów GTCN o co najmniej 50 % zaobserwowano odpowiednio u 41,3 %, 38,9 % i 41,7 % pacjentów stosujących pregabalinę w dawce 5 mg/kg/24 h, pregabalinę w dawce 10 mg/kg/24 h i placebo.

Monoterapia (u pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą)

Pregabalinę badano w trakcie jednego kontrolowanego badania klinicznego trwającego 56 tygodni z trybem dawkowania 2 razy na dobę. W przypadku stosowania pregabaliny nie osiągnięto porównywalnej skuteczności w porównaniu z lamotrygyną, co oceniono po 6 miesiącach według punktu końcowego – braku napadów drgawkowych. Pregabalina i lamotrygyna były równie bezpieczne i dobrze tolerowane.

• Uogólnione zaburzenie lękowe

Pregabalinę badano w trakcie 6 kontrolowanych badań trwających 4–6 tygodni, jednego badania trwającego 8 tygodni z udziałem pacjentów starszych oraz jednego długotrwałego badania zapobiegania nawrotom z podwójnie ślepią fazą zapobiegania nawrotom trwającą 6 miesięcy.

Zmniejszenie objawów uogólnionego zaburzenia lękowego według Skali Hamiltona oceny lęku (HAM-A) zaobserwowano już w tygodniu 1.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych (trwających 4–8 tygodni) poprawę o co najmniej 50 % według całkowitej liczby punktów w skali HAM-A od poziomu wyjściowego do punktu końcowego zaobserwowano u 52 % pacjentów stosujących pregabalinę i u 38 % pacjentów z grupy placebo.

W trakcie kontrolowanych badań nieostrość widzenia występowała częściej u pacjentów stosujących pregabalinę niż u pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków zjawisko to ustępowało po kontynuacji terapii. Badanie okulistyczne (w tym sprawdzenie ostrości wzroku, formalne sprawdzenie pola widzenia oraz badanie dna oka przy poszerzonym źrenicy) w ramach kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzono u ponad 3600 pacjentów. Wśród tych pacjentów ostrość wzroku pogorszyła się u 6,5 % pacjentów w grupie pregabaliny i u 4,8 % pacjentów w grupie placebo. Zmiany pola widzenia wykryto u 12,4 % pacjentów stosujących pregabalinę i u 11,7 % pacjentów z grupy placebo. Zmiany dna oka wykryto u 1,7 % pacjentów stosujących pregabalinę i u 2,1 % pacjentów w grupie placebo.

Farmakokinetyka.

Wskazniki farmakokinetyczne pregabaliny w stanie równowagi były podobne u zdrowych ochotników, pacjentów z epilepsją przyjmujących leki przeciwdrgawkowe oraz u pacjentów z przewlekłym bólem.

Wchłanianie

Pregabalina jest szybko wchłaniana po podaniu na czczo i osiąga maksymalne stężenie (Cmax) we krwi w ciągu 1 godziny po pojedynczym lub wielokrotnym podaniu. Obliczona biodostępność pregabaliny po doustnym podaniu wynosi ≥ 90 % i nie zależy od dawki. Po wielokrotnym podaniu stan równowagi osiągany jest w ciągu 24–48 godzin. Szybkość wchłaniania pregabaliny zmniejsza się po jednoczesnym spożyciu z posiłkiem, co prowadzi do zmniejszenia Cmax o około 25–30 % i wydłużenia czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) do około 2,5 godziny. Jednak przyjmowanie pregabaliny razem z posiłkiem nie miało klinicznie istotnego wpływu na stopień jej wchłaniania.

Rozkład

W trakcie badań przedklinicznych wykazano, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. Stwierdzono również, że pregabalina przenika przez łożysko u szczurów i wydzielana jest z mlekiem u szczurów w okresie laktacji. U człowieka objętość rozkładu pregabaliny po doustnym podaniu wynosi około 0,56 l/kg. Pregabalina nie wiąże się z białkami osocza krwi.

Metabolizm

U człowieka pregabalina ulega niewielkiemu metabolizmowi. Po podaniu dawki pregabaliny znaczonej radioaktywną znacznikiem około 98 % substancji radioaktywnej wydalone zostało z moczem w niezmienionej formie. Udział N-metylowej pochodnej pregabaliny – głównego metabolitu leku, wykrywanej w moczu – wynosił 0,9 % podanej dawki. W trakcie badań przedklinicznych nie doszło do racemizacji S-enancjomeru pregabaliny do R-enancjomeru.

Wydalanie

Pregabalina wydala się z krążenia ogólnego w niezmienionej formie, głównie przez nerki. Średni okres półtrwania pregabaliny wynosi 6,3 godziny. Klirens osoczowy i nerkowy pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny (patrz sekcja „Farmakokinetyka. Niewydolność nerek”).

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek lub pacjentom poddawanym hemodializie konieczna jest korekta dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, tabela 1).

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa w całym zalecanym zakresie dawek. Zmienność farmakokinetyki pregabaliny wśród pacjentów jest niska (< 20 %). Farmakokinetyka po wielokrotnym podaniu jest przewidywalna na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki pojedynczej. W związku z tym nie ma potrzeby planowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu krwi.

Płeć

Wyniki badań klinicznych wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu płci na stężenie pregabaliny w osoczu krwi.

Niewydolność nerek

Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Ponadto pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza krwi za pomocą hemodializy (po 4 godzinach hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu krwi zmniejsza się o około 50 %). Ponieważ lek wydala się głównie przez nerki, pacjentom z niewydolnością nerek należy zmniejszyć dawkę leku, a po hemodializie podać dawkę uzupełniającą (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, tabela 1).

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi i wydala się z moczem głównie w niezmienionej formie, mało prawdopodobne jest, aby zaburzenia funkcji wątroby miały istotny wpływ na stężenie pregabaliny w osoczu krwi.

Dzieci

Farmakokinetykę pregabaliny oceniano u dzieci z epilepsją (grupy wiekowe: od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat i od 12 do 16 lat) po podaniu dawek 2,5 mg/kg/24 h, 5 mg/kg/24 h, 10 mg/kg/24 h i 15 mg/kg/24 h w trakcie badania farmakokinetyki i tolerancji.

Po doustnym podaniu pregabaliny dzieciom na czczo tmax był ogólnie podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 godziny do 2 godzin po przyjęciu.

Wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej. U dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wartości AUC były o 30 % niższe, co wynikało ze wzrostu o 43 % klirensu skorygowanego za masę ciała u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥ 30 kg.

Okres końcowy półtrwania pregabaliny wynosił średnio około 3–4 godziny u dzieci poniżej 6 roku życia i 4–6 godzin u dzieci od 7 roku życia.

W trakcie analizy populacyjnej farmakokinetyki wykazano, że klirens kreatyniny był istotną kowariantą klirensu doustnej pregabaliny, a masa ciała była istotną kowariantą pozornego objętości rozkładu doustnej pregabaliny, a związek ten był podobny u dzieci i dorosłych pacjentów.

Farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów poniżej 3 miesięcy życia nie badano (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Klirens pregabaliny ma tendencję do zmniejszania się z wiekiem. Takie zmniejszenie klirensu pregabaliny po jej doustnym podaniu jest zgodne ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny związanym ze wzrostem wieku. Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek związanymi z wiekiem może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, tabela 1).

Okres karmienia piersią

Farmakokinetykę pregabaliny po podaniu w dawce 150 mg co 12 godzin (dawka dobową 300 mg) oceniano u 10 kobiet karmiących piersią, najwcześniej 12 tygodni po porodzie. Karmienie piersią nie miało wpływu lub miało nieistotny wpływ na farmakokinetykę pregabaliny. Pregabalina przechodziła do mleka matki, przy czym jej średnie stężenia w stanie równowagi wynosiły około 76 % stężeń w osoczu krwi matki. Obliczona dawka, jaką niemowlę otrzymuje z mlekiem matki (przy średnim spożyciu mleka 150 ml/kg/24 h) od kobiety przyjmującej pregabalinę w dawce 300 mg na dobę lub w dawce maksymalnej 600 mg na dobę, wynosi odpowiednio 0,31 mg/kg/24 h lub 0,62 mg/kg/24 h. Obliczone dawki te stanowią około 7 % całkowitej dobowej dawki matki przeliczonej na mg/kg.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Ból neuropatyczny.*

Lek jest wskazany w leczeniu bólu neuropatycznego o pochodzeniu obwodowym lub centralnym u dorosłych.

• Epilepsja.*

Lek jest wskazany u dorosłych jako leczenie wspomagające napadów padaczkowych częściowych z drugorzędną generalizacją lub bez niej.

• Uogólnione zaburzenie lękowe.*

Lek jest wskazany w leczeniu uogólnionego zaburzenia lękowego u dorosłych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Pregabalin jest wydalany przez nerki głównie w niezmienionej postaci, w organizmie człowieka praktycznie nie ulega metabolizmowi (< 2% dawki wykrywane w postaci metabolitów w moczu). Pregabalin in vitro nie hamuje metabolizmu innych leków i nie wiąże się z białkami osocza krwi, dlatego mało prawdopodobne jest, że wywołuje lub uczestniczy w interakcjach farmakokinetycznych.

Badania in vivo oraz analiza farmakokinetyki populacyjnej

W badaniach in vivo nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między pregabalinem a fenytoiną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, lamotrygyną, gabapentyną, lorazepamem, oksykodonem ani etanolem. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że doustne leki przeciwcukrzycowe, diuretyki, insulinę, fenobarbital, tiagabin oraz topiramat nie wywierały klinicznie istotnego wpływu na klirens pregabaliny.

Leki antykoncepcyjne doustne, noretysteron i/lub etynylestradiol

Jednoczesne stosowanie pregabaliny i doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretysteron i/lub etynylestradiol nie wpływało na farmakokinetykę stanu stacjonarnego żadnego z tych leków.

Leki oddziałujące na OUN

Pregabalin może nasilać działanie etanolu i lorazepamu. W okresie nadzoru po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej, śpiączki i śmierci u pacjentów przyjmujących

pregabalin w połączeniu z opioidami i/lub innymi lekami hamującymi funkcję OUN. Pregabalin prawdopodobnie nasila zaburzenia funkcji poznawczych i podstawowych funkcji motorycznych wywołane oksykodonem.

Interakcje u pacjentów w wieku podeszłym

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakodynamicznych interakcji z udziałem ochotników w wieku podeszłym. Badania interakcji leków prowadzono wyłącznie u młodszych pacjentów dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Pacjenci z cukrzycą

Zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną, u określonej grupy pacjentów z cukrzycą, u których podczas terapii pregabalinem obserwuje się przyrost masy ciała, może być konieczna korekta dawki leków hipoglikemizujących.

Reakcje nadwrażliwości

W badaniach pozarejestrowych odnotowano reakcje nadwrażliwości, w pojedynczych przypadkach – obrzęk naczynioruchowy. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku naczynioruchowego, takich jak obrzęk twarzy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie pregabaliny.

Ciężkie objawy skórne

W związku z leczeniem pregabalinem rzadko zgłaszano ciężkie objawy skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliozy, które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub mieć śmiertelny skutek. Podczas przepisywania leku pacjentom należy poinformować o objawach i objawach oraz dokładnie monitorować reakcje skórne. W przypadku pojawienia się objawów i objawów wskazujących na te reakcje, należy natychmiast odstawić pregabalinę i rozważyć leczenie alternatywne (w razie potrzeby).

Zawroty głowy, senność, utrata przytomności, dezorientacja i zaburzenia psychiczne

Terapię pregabalinem wiąże się z występowaniem takich objawów, jak zawroty głowy i senność, co u pacjentów w podeszłym wieku może prowadzić do urazów w wyniku upadków. Z badań pozarejestrowych wiadomo o przypadkach utraty przytomności, dezorientacji i zaburzeń psychicznych, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas stosowania leku.

Zaburzenia wzroku

W badaniach kontrolowanych liczba pacjentów zgłaszających rozmycie wzroku w grupie przyjmującej pregabalinę była większa niż w grupie otrzymującej placebo. W większości przypadków ten objaw uboczny występował podczas dalszej terapii. W trakcie badań, w których przeprowadzano badania okulistyczne, u pacjentów przyjmujących pregabalinę częstotliwość zmniejszenia ostrości wzroku i zmiany pola widzenia była wyższa niż w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów otrzymujących placebo częściej występowały zmiany dna oka.

Z danych badań pozarejestrowych pochodziły również doniesienia o działaniach ubocznych na narządy wzroku, w tym utratę wzroku, rozmycie wzroku lub inne zmiany ostrości wzroku, z których większość miała charakter przejściowy. Odstawienie pregabaliny w takich przypadkach może prowadzić do ustąpienia objawów ze strony narządów wzroku lub znacznego ich poprawienia.

Niewydolność nerek

Zarejestrowano przypadki niewydolności nerek, jednak taki objaw uboczny w niektórych przypadkach miał charakter odwracalny po odstawieniu pregabaliny.

Przerywanie wspomagającej terapii przeciwpadaczkowej

Brakuje danych dotyczących odstawienia współistniejących leków przeciwpadaczkowych po osiągnięciu kontroli nad napadami w wyniku dodania do leczenia pregabaliny, aby przejść do monoterapii pregabaliną.

Zespół odstawienia

Po przerwaniu krótkotrwałej i długotrwałej terapii pregabaliną u niektórych pacjentów obserwowano zespół odstawienia. Zarejestrowano takie objawy: zaburzenia snu, ból głowy, nudności, lęk, biegunka, objawy grypopodobne, pobudzenie, depresja, myśli samobójcze, ból, drgawki, nadpotliwość i zawroty głowy, wskazujące na uzależnienie fizyczne. Przed rozpoczęciem terapii pacjent należy o tym poinformować.

Drgawki (w tym stan padaczkowy) i drgawki uogólnione mogą wystąpić podczas przyjmowania pregabaliny lub w krótkim czasie po jej odstawieniu.

Dane dotyczące odstawienia pregabaliny po długotrwałym stosowaniu wskazują, że częstość występowania i nasilenie objawów odstawienia mogą zależeć od dawki.

Niewydolność serca

Zgodnie z danymi z badań pozarejestrowych istnieją doniesienia o wystąpieniu niewydolności serca u niektórych pacjentów przyjmujących pregabalinę. Takie reakcje obserwowano głównie u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji układu sercowo-naczyniowego, którzy przyjmowali pregabalinę w celu leczenia objawów neuropatycznych. U takich pacjentów lek należy stosować z ostrożnością. Po odstawieniu pregabaliny taka reakcja może mieć charakter odwracalny.

Leczenie centralnego bólu neuropatycznego spowodowanego urazem rdzenia kręgowego

Podczas leczenia centralnego bólu neuropatycznego spowodowanego urazem rdzenia kręgowego ogólna częstość działań niepożądanych, a zwłaszcza reakcji ze strony OUN, takich jak senność, była zwiększona. Może to być związane z efektem addytywnym współistniejących leków, np. leków przeciwwstrząsowych. Należy to wziąć pod uwagę przy przepisywaniu pregabaliny w przypadku takich chorób.

Depresja oddychania

Były doniesienia o ciężkiej depresji oddychania w związku ze stosowaniem pregabaliny. Pacjenci z zaburzeniami funkcji oddechowej, chorobami układu oddechowego lub neurologicznymi, zaburzeniami funkcji nerek, którzy jednocześnie przyjmują depresanty OUN, a także osoby w podeszłym wieku mogą mieć wyższe ryzyko wystąpienia tej poważnej reakcji niepożądanej. U tych pacjentów może być konieczna korekta dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Myśli samobójcze i zachowanie samobójcze

Były doniesienia o wystąpieniu myśli samobójczych i zachowania samobójczego u pacjentów otrzymujących leczenie lekami przeciwpadaczkowymi. Według wyników metaanalizy danych uzyskanych w trakcie randomizowanych, placebo-kontrolowanych badań z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, obserwowano nieco zwiększone ryzyko wystąpienia myśli samobójczych i zachowania samobójczego. Mechanizm powstawania takiej reakcji niepożądanej jest nieznany. W okresie pozarejestrowym u pacjentów przyjmujących pregabalinę obserwowano przypadki myśli i zachowania samobójczego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Epidemiologiczne badanie wykorzystujące projekt badania z własnym kontrolowaniem (porównanie okresów leczenia z okresami bez leczenia u tej samej osoby) wykazało zwiększone ryzyko nowych wystąpień zachowania samobójczego i śmierci w wyniku samobójstwa u pacjentów przyjmujących pregabalinę.

Pacjentom (i ich opiekunom) zaleca się skorzystanie z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia myśli samobójczych lub zachowania samobójczego. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem objawów myśli samobójczych i zachowania samobójczego oraz stosować odpowiednie leczenie. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia pregabaliną w przypadku wystąpienia myśli i zachowania samobójczego.

Zaburzenia funkcji dolnych odcinków przewodu pokarmowego

Z danych badań pozarejestrowych pochodzi informacja o przypadkach zaburzeń funkcji dolnych odcinków przewodu pokarmowego (np. niedrożność jelit, pareza jelita grubego, zaparcia) podczas przyjmowania pregabaliny w połączeniu z lekami, które – podobnie jak analgetyki opioidowe – mogą powodować zaparcia. W przypadku przyjmowania pregabaliny w połączeniu z opioidami należy podjąć środki zapobiegające zaparciom (szczególnie u pacjentek i osób w podeszłym wieku).

Jednoczesne stosowanie z opioidami

Zaleca się przepisywanie pregabaliny z ostrożnością jednoczesnie z opioidami ze względu na ryzyko depresji OUN (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W badaniu typu „przypadek-kontrola” wśród użytkowników opioidów pacjenci, którzy przyjmowali pregabalinę jednocześnie z opioidem, mieli zwiększone ryzyko śmierci związanej z opioidem w porównaniu z pacjentami, którzy stosowali wyłącznie opioidy (skorygowane stosunki szans [sSS], 1,68 [95 % CI 1,19–2,36]). Takie zwiększone ryzyko obserwowano przy niskich dawkach pregabaliny (≤ 300 mg, sSS 1,52 [95 % CI 1,04–2,22]), a także obserwowano tendencję do większego ryzyka przy wysokich dawkach pregabaliny (> 300 mg, sSS 2,51 [95 % CI 1,24–5,06]).

Stosowanie niezgodne z wskazaniami, potencjalne nadużycie lub uzależnienie

Zarejestrowano przypadki stosowania leku niezgodnego z wskazaniami, nadużywania i uzależnienia od niego. U pacjentów z historią uzależnienia od narkotyków lek należy stosować z ostrożnością, a pacjenta należy kontrolować pod kątem objawów stosowania niezgodnego z wskazaniami, nadużywania lub uzależnienia od leku (donoszono o uzależnieniu, zwiększaniu dawki, zachowaniu charakterystycznym dla uzależnienia od substancji czynnej).

Encefalopatia

Zarejestrowano przypadki encefalopatii, głównie u pacjentów z chorobami podstawowymi, które mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontracepcja

Stosowanie pregabaliny w I trymestrze ciąży może powodować poważne wady wrodzone u nienarodzonego dziecka. Pregabalinę nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Substancje pomocnicze mogące wywoływać reakcje alergiczne

Preparat zawiera metyloparaben (E 218) i propyloparaben (E 216), które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe opóźnione).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontracepcja

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Ciąża

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność rozrodczą.

Wykazano, że pregabalin przenika przez łożysko u szczurów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pregabalin może przenikać przez łożysko człowieka.

Podstawowe wady wrodzone rozwoju (PWWR)

Dane z duńskiego badania obserwacyjnego ponad 2700 ciąż, które przebiegały z przyjmowaniem pregabaliny w I trymestrze, wykazały wyższe występowanie PWWR u dzieci (żywo urodzonych lub martwo urodzonych), które przyjmowały pregabalinę, w porównaniu z populacją, która jej nie przyjmowała (5,9 % vs 4,1 %).

Ryzyko PWWR w populacji, która przyjmowała pregabalinę w I trymestrze, było nieco wyższe w porównaniu z populacją, która jej nie przyjmowała (skorygowany współczynnik częstości i 95 % CI: 1,14 (0,96–1,35)), a także w porównaniu z populacją, która stosowała lamotrygrynę (1,29 (1,01–1,65)) lub duloksetynę (1,39 (1,07–1,82)).

Analiza konkretnych wad rozwoju wykazała wyższe ryzyko wad rozwoju układu nerwowego, oczu, szczelin okołoustnych, wad układu moczowego i narządów płciowych, ale liczby były niewielkie, a oszacowania nieprecyzyjne.

Pregabaliny nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków skrajnej konieczności (gdy oczekiwana korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu).

Okres karmienia piersią

Pregabalin przenika do mleka matki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Nie wiadomo, czy pregabalin wpływa na noworodki/maluchy. Potrzebę przerwania karmienia piersią lub przerwania terapii pregabaliną należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie, biorąc pod uwagę zarówno korzyści karmienia piersią dla dziecka, jak i korzyści terapii dla matki.

Plodność

Nie ma żadnych danych klinicznych dotyczących wpływu pregabaliny na płodność kobiet.

W badaniu klinicznym oceniającym wpływ pregabaliny na ruchliwość plemników mężczyźni uczestnicy badania przyjmowali dawki pregabaliny 600 mg na dobę. Po terapii trwającej 3 miesiące nie stwierdzono wpływu na ruchliwość plemników.

W badaniu dotyczącym płodności u samic szczurów zaobserwowano niepożądany wpływ na rozrodczość. W badaniu dotyczącym płodności u samców szczurów zaobserwowano niepożądany wpływ na rozrodczość i rozwój. Kliniczna istotność tych wyników jest nieznana.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Preparat ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z urządzeniami mechanicznymi. Może powodować zawroty głowy i senność, co negatywnie wpływa na zdolność prowadzenia samochodu i zarządzania urządzeniami mechanicznymi. Pacjentom nie zaleca się prowadzenia samochodu i zarządzania skomplikowanymi urządzeniami mechanicznymi, a także wykonywania innych niebezpiecznych czynności, dopóki nie będzie wiadomo, czy ten lek wpływa na wykonywanie takich czynności w każdym przypadku indywidualnym.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dawka dobową wynosi 150–600 mg (7,5–30 ml), podzieloną na 2–3 dawki.

• Ból neuropatyczny *

Leczenie można rozpocząć od dawki dobowej 150 mg pregabaliny (7,5 ml), podzielonej na 2–3 dawki. W zależności od odpowiedzi organizmu i indywidualnej tolerancji po 3–7 dniach dawkę dobową można zwiększyć do 300 mg (15 ml). W razie potrzeby po kolejnych 7 dniach dawkę można podnieść do maksymalnej dawki dobowej 600 mg (30 ml).

• Epilepsja *

Leczenie można rozpocząć od dawki dobowej 150 mg pregabaliny (7,5 ml), podzielonej na 2–3 dawki. W zależności od odpowiedzi organizmu i indywidualnej tolerancji po 1 tygodniu dawkę dobową można zwiększyć do 300 mg (15 ml). W razie potrzeby po kolejnym tygodniu dawkę można podnieść do maksymalnej dawki dobowej 600 mg (30 ml).

• Uogólnione zaburzenia lękowe *

Dawka dobową wynosi 150–600 mg (7,5–30 ml), podzieloną na 2–3 dawki. Potrzebę leczenia należy regularnie monitorować.

Leczenie pregabalinem można rozpocząć od dawki dobowej 150 mg pregabaliny (7,5 ml). W zależności od odpowiedzi klinicznej i indywidualnej tolerancji po 1 tygodniu dawkę dobową można zwiększyć do 300 mg (15 ml). Po kolejnym tygodniu dawkę dobową można zwiększyć do 450 mg (22,5 ml). Po następnym tygodniu dawkę dobową można podnieść do maksymalnej dawki 600 mg (30 ml).

• Przerywanie leczenia pregabalinem *

Zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną, niezależnie od wskazania, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki pregabaliny co najmniej przez 1 tydzień (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Reakcje niepożądane”).

Upośledzenie funkcji nerek

Pregabalin jest wydalany z krążenia ogólnoustrojowego w postaci niezmienionej głównie przez nerki. Ponieważ klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), dawkę u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek należy dostosować indywidualnie, uwzględniając klirens kreatyniny (CLcr). Wartości klirensu kreatyniny podane w tabeli 1 obliczono według następującego wzoru:

Pregabalin jest skutecznie usuwany z osocza krwi podczas hemodializy (50 % substancji czynnej w ciągu 4 godzin). U pacjentów poddawanych hemodializie, dobowa dawka pregabaliny powinna być dostosowana zgodnie z funkcją nerek. Oprócz dawki dobowej należy przyjmować dawkę uzupełniającą po każdej 4-godzinnej procedurze hemodializy (patrz tabela 1).

Tabela 1

Dostosowanie dawki pregabaliny w zależności od funkcji nerek

*Całkowitą dawkę (mg na dobę) należy podzielić na wskazaną liczbę dawek zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, aby uzyskać wartość mg na dawkę.

+Dodatkowa dawka to jednorazowa dawka uzupełniająca.

Uszkodzenie funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Osoby starsze

U osób starszych z powodu zaburzenia funkcji nerek może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Sposób podania

Lek można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do doustnego stosowania.

Dzieci.

Nie ustanowiono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci w wieku do 18 roku życia. Dotychczasowe dane przedstawiono w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” oraz „Działania niepożądane”, jednak nie ma żadnych zaleceń dotyczących dawkowania leku.

Przedawkowanie.

Działania niepożądane związane z przedawkowaniem pregabaliny, o których doniesiono w trakcie badań pozarejestrowych, obejmują senność, dezorientację, pobudzenie i niepokój. Zanotowano również napady drgawek.

Rzadko zgłaszano przypadki śpiączki.

Leczenie przedawkowania pregabaliny obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym hemodializę w razie potrzeby (patrz tabela 1).

Efekty uboczne

W programie klinicznym badania pregabaliny lek ten otrzymało ponad 8900 pacjentów, w tym 5600 uczestników podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach. Najczęściej odnotowanymi efektami ubocznymi były zawroty głowy i senność. Efekty uboczne były zazwyczaj łagodnego lub umiarkowanego nasilenia. We wszystkich badaniach kontrolowanych odsetek odstawienia leku z powodu efektów ubocznych wynosił 12% u pacjentów przyjmujących pregabalinę i 5% u pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstsze efekty uboczne prowadzące do przerwania leczenia w grupie pregabaliny to zawroty głowy i senność.

W Tabeli 2 przedstawiono wszystkie działania niepożądane obserwowane częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo oraz występujące u więcej niż jednego pacjenta.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działania niepożądane wymieniono w odwrotnej kolejności według nasilenia.

Wskazane działania niepożądane mogą również być związane z chorobą podstawową i/lub działaniem leków stosowanych równolegle z pregabaliną.

W terapii centralnego bólu neuropatycznego spowodowanego uszkodzeniem rdzenia kręgowego ogólna częstość działań niepożądanych oraz działań niepożądanych ze strony OUN, szczególnie senności, była zwiększona (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Inne przypadki działań niepożądanych zarejestrowane podczas badań pozarejestrowych wymieniono kursywą.

Tabela 2

Działania niepożądane pregabaliny

*podwyższenie stężenia alaninotransferazy (ALT) i aspартatanotransferazy (AST)

Po odstawieniu krótkotrwałej i długotrwałej terapii pregabalinem u niektórych pacjentów obserwowano zespół odstawienny. Zaobserwowano następujące reakcje: zaburzenia snu, ból głowy, nudności, lęk, biegunka, grypowy zespół, drgawki, niepokój, depresja, myśli samobójcze, ból, nadmierna potliwość i zawroty głowy, wskazujące na uzależnienie fizyczne. Przed rozpoczęciem terapii należy poinformować o tym pacjenta.

Dane dotyczące odstawienia pregabaliny po długotrwałym stosowaniu wskazują, że częstość występowania i nasilenie objawów zespołu odstawiennego mogą zależeć od dawki.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa pregabaliny ustalony w pięciu badaniach przeprowadzonych wśród pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi z wtórną generalizacją lub bez niej (12-tygodniowe badanie skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 4 do 16 lat, n = 295; 14-dniowe badanie skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, n = 175; badanie farmakokinetyki i tolerancji leku, n = 65 oraz dwa otwarte badania bezpieczeństwa trwające po 1 roku, n = 54 i n = 431) był podobny do profilu obserwowanego w badaniach u dorosłych pacjentów z padaczką. Najczęstszymi niepożądane działaniami obserwowanymi w 12-tygodniowym badaniu terapii pregabalinem były senność, gorączka, infekcje dróg oddechowych górnych, zwiększony apetyt, przyrost masy ciała i zapalenie nosa i gardła. Najczęstszymi niepożądane działaniami obserwowanymi w 14-dniowym badaniu terapii pregabalinem były senność, infekcje dróg oddechowych górnych i gorączka (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszanie niepożądanych reakcji. Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzenia niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Okres ważności po otwarciu fiolki – 1 miesiąc przy przechowywaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 100 ml lub 200 ml w fiolce. Po 1 fiolce wraz z urządzeniem dawkującym w kartonowym opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Charkowskie Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne „Zdrowie Narodu”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 61002, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Kułykowska 41.