Pregabalin-ZN

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Pregabalin-ZN (Pregabalin-ZN)

Composizione:

principio attivo: pregabalin;

1 ml di soluzione orale contiene 20 mg di pregabalin;

eccipienti: metilparaidrossibenzoato (E 218), propilparaidrossibenzoato (E 216), sodio diidrofosfato anidro (E 339), sodio idrofosfato anidro (E 339), saccarosio (E 955), aroma «Fragola» (contenente acetato di etile e propilenglicole), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido incolore trasparente con odore caratteristico di fragola.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiepilettici. Altri agenti antiepilettici.

Codice ATC N03A X16.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo – pregabalin – è un analogo dell’acido γ-amminobutirrico con la denominazione chimica (S)-3-(amino metil)-5-metilexanoico.

Meccanismo d’azione

Il pregabalin si lega alla subunità aggiuntiva (proteina α2-δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia clinica e sicurezza

• Dolore neuropatico

Durante gli studi è stata dimostrata l’efficacia del medicinale nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale. L’efficacia del medicinale in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con un regime di somministrazione tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due volte al giorno e tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 35% dei pazienti che assumevano pregabalin e nel 18% dei pazienti che assumevano placebo. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti che assumevano pregabalin e nel 18% dei pazienti del gruppo placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico di origine centrale, un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore è stato osservato nel 22% dei pazienti che assumevano pregabalin e nel 7% dei pazienti che assumevano placebo.

• Epilessia

Trattamento aggiuntivo

Il pregabalin è stato studiato in 3 studi clinici controllati della durata di 12 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno o tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due volte al giorno e tre volte al giorno sono risultati simili.

La riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Bambini

L’efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva nell’epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate nello studio sulla farmacocinetica e tollerabilità, a cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane con 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo della durata di 14 giorni con 175 bambini di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, finalizzati alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno con 54 e 431 bambini rispettivamente, di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia, indicano che reazioni avverse come piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Nello studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, ai bambini (di età compresa tra 4 e 16 anni) è stato somministrato pregabalin a 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg al giorno), pregabalin a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg al giorno) o placebo. Una riduzione di almeno il 50% delle crisi parziali rispetto al livello basale è stata osservata nel 40,6% dei pazienti che assumevano pregabalin alla dose di 10 mg/kg al giorno (p=0,0068 rispetto al placebo), nel 29,1% dei pazienti che assumevano pregabalin alla dose di 2,5 mg/kg al giorno (p=0,2600 rispetto al placebo) e nel 22,6% di quelli che assumevano placebo.

Nello studio controllato con placebo della durata di 14 giorni, ai bambini (di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni) è stato somministrato pregabalin a 7 mg/kg/die, pregabalin a 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza mediana giornaliera delle crisi al basale e alla visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 per pregabalin alla dose di 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 per pregabalin alla dose di 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 per placebo. Pregabalin alla dose di 14 mg/kg/die ha ridotto in modo significativo la frequenza logaritmicamente trasformata delle crisi parziali rispetto al placebo (p = 0,0223); pregabalin alla dose di 7 mg/kg/die non ha dimostrato un miglioramento rispetto al placebo.

Nello studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, a 219 pazienti di età compresa tra 5 e 65 anni (di cui 66 di età compresa tra 5 e 16 anni) con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (GTCN) è stato somministrato pregabalin a 5 mg/kg/die (massimo 300 mg al giorno) o 10 mg/kg/die (massimo 600 mg al giorno) o placebo come terapia aggiuntiva. Una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi GTCN primarie è stata osservata rispettivamente nel 41,3%, 38,9% e 41,7% dei pazienti che assumevano pregabalin alla dose di 5 mg/kg/die, pregabalin alla dose di 10 mg/kg/die e placebo.

Monoterapia (in pazienti con malattia diagnosticata recentemente)

Il pregabalin è stato studiato in uno studio clinico controllato della durata di 56 settimane con un regime di somministrazione due volte al giorno. Con l’uso di pregabalin non è stato raggiunto un livello di efficacia paragonabile a quello di lamotrigina, secondo la valutazione a 6 mesi con l’endpoint assenza di crisi. Pregabalin e lamotrigina si sono dimostrati ugualmente sicuri e ben tollerati.

• Disturbo d’ansia generalizzato

Il pregabalin è stato studiato in 6 studi controllati della durata di 4–6 settimane, in uno studio della durata di 8 settimane con pazienti anziani e in uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle recidive con una fase di prevenzione delle recidive in doppio cieco della durata di 6 mesi.

Una riduzione dei sintomi del disturbo d’ansia generalizzato secondo la scala di Hamilton per l’ansia (HAM-A) è stata osservata già alla settimana 1.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4–8 settimane), un miglioramento di almeno il 50% rispetto al valore basale nel punteggio totale della scala HAM-A alla fine dello studio è stato osservato nel 52% dei pazienti che assumevano pregabalin e nel 38% dei pazienti del gruppo placebo.

Negli studi controllati, la visione offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. L’esame oftalmologico (inclusa la verifica dell’acuità visiva, la verifica formale del campo visivo e l’esame del fondo oculare con pupilla dilatata) è stato effettuato nell’ambito degli studi clinici controllati su oltre 3600 pazienti. Tra questi pazienti, l’acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalin e nel 4,8% dei pazienti nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti che assumevano pregabalin e nell’11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell’1,7% dei pazienti che assumevano pregabalin e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici del pregabalin allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia che assumevano farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Absorbimento

Il pregabalin viene rapidamente assorbito per via orale a digiuno e raggiunge la concentrazione massima (Cmax) nel plasma entro 1 ora dopo somministrazione singola o ripetuta. La biodisponibilità calcolata del pregabalin per via orale è ≥ 90% e non dipende dalla dose. Con la somministrazione ripetuta, lo stato stazionario viene raggiunto entro 24-48 ore. La velocità di assorbimento del pregabalin è ridotta quando assunto con cibo, determinando una riduzione della Cmax di circa il 25-30% e un prolungamento del tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) a circa 2,5 ore. Tuttavia, l’assunzione di pregabalin con cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione

Negli studi preclinici è stato dimostrato che il pregabalin attraversa la barriera ematoencefalica nei topi, nei ratti e nelle scimmie. È stato stabilito che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti e viene escreto nel latte dei ratti durante l’allattamento. Nell’uomo, il volume di distribuzione del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell’uomo, il pregabalin subisce un metabolismo minimo. Dopo somministrazione di una dose di pregabalin marcata radioattivamente, circa il 98% della sostanza radioattiva è stato escreto nelle urine come pregabalin invariato. La frazione del metabolita principale del farmaco, la derivata N-metilata del pregabalin, rilevata nelle urine, è stata dello 0,9% della dose somministrata. Negli studi preclinici non si è verificata racemizzazione dell’enantiomero S del pregabalin nell’enantiomero R.

Eliminazione

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma invariata principalmente attraverso i reni. Il periodo medio di emieliminazione del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica. Insufficienza renale»).

I pazienti con alterazioni della funzionalità renale o in emodialisi richiedono un aggiustamento della dose del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 1).

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del pregabalin è lineare per l’intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità della farmacocinetica del pregabalin tra i pazienti è bassa (< 20%). La farmacocinetica con somministrazione ripetuta è prevedibile sulla base dei dati ottenuti con dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio programmato della concentrazione plasmatica di pregabalin.

Sesso

I risultati degli studi clinici indicano l’assenza di un impatto clinicamente significativo del sesso sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Insufficienza renale

La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalin diminuisce di circa il 50%). Poiché il farmaco viene eliminato principalmente attraverso i reni, i pazienti con insufficienza renale devono ricevere una dose ridotta e una dose supplementare dopo emodialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 1).

Insufficienza epatica

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici specifici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché il pregabalin non subisce un significativo metabolismo ed è escreto nelle urine principalmente in forma invariata, è improbabile che un’alterazione della funzionalità epatica abbia un impatto significativo sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Bambini

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/die, 5 mg/kg/die, 10 mg/kg/die e 15 mg/kg/die nello studio sulla farmacocinetica e tollerabilità.

Dopo somministrazione orale a digiuno, il tmax è stato sostanzialmente simile in tutti i gruppi d’età e compreso tra 0,5 e 2 ore dopo l’assunzione.

I valori di Cmax e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l’aumentare della dose in ciascun gruppo d’età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano del 30% inferiori, dovuto a un aumento del 43% della clearance corretta per peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg.

Il periodo terminale di emieliminazione del pregabalin è stato mediamente di circa 3-4 ore nei bambini di età inferiore ai 6 anni e di 4-6 ore nei bambini di età superiore ai 7 anni.

In un’analisi farmacocinetica di popolazione, è stato dimostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin e il peso corporeo è una covariata significativa per il volume apparente di distribuzione orale del pregabalin, e questa relazione è risultata simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Pazienti anziani

La clearance del pregabalin tende a diminuire con l’età. Tale riduzione della clearance del pregabalin con somministrazione orale è in accordo con la riduzione della clearance della creatinina associata all’aumento dell’età. Ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale legate all’età potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella 1).

Allattamento

La farmacocinetica del pregabalin con una dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg) è stata valutata in 10 donne che allattavano, almeno 12 settimane dopo il parto. L’allattamento non ha avuto effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con concentrazioni medie allo stato stazionario pari a circa il 76% delle concentrazioni nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) da una donna che assume pregabalin a una dose giornaliera di 300 mg o alla dose massima di 600 mg al giorno è rispettivamente di 0,31 mg/kg/die o 0,62 mg/kg/die. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neuropatia dolorosa.

Il medicinale è indicato per il trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia.

Il medicinale è indicato negli adulti come terapia aggiuntiva alle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria.

Disturbo d'ansia generalizzato.

Il medicinale è indicato per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il pregabalin viene escreto dai reni principalmente in forma invariata ed è quasi privo di metabolismo nell'uomo (< 2% della dose viene ritrovata sotto forma di metaboliti nell'urina). Il pregabalin non inibisce il metabolismo di altri farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche; pertanto, è improbabile che causi o partecipi a reazioni farmacocinetiche.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica popolazionale

Negli studi in vivo non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L'analisi farmacocinetica popolazionale ha mostrato che i farmaci antidiabetici orali, i diuretici, l'insulina, il fenobarbital, la tiagabina e la topiramato non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sul clearance del pregabalin.

Contraccettivi orali, noretistere e/o etinilestradiolo

La somministrazione contemporanea di pregabalin e contraccettivi orali contenenti noretistere e/o etinilestradiolo non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo stato stazionario di nessuno dei due farmaci.

Medicinali che influenzano il SNC

Il pregabalin può potenziare l'effetto dell'etanolo e del lorazepam. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza respiratoria, coma e decesso in pazienti che assumevano

pregabalin insieme ad oppioidi e/o ad altri medicinali che deprimono la funzione del SNC. Il pregabalin probabilmente potenzia il deterioramento delle funzioni cognitive e motorie di base causato dall'ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni farmacodinamiche con soggetti volontari anziani. Gli studi sulle interazioni tra farmaci sono stati effettuati esclusivamente su pazienti adulti più giovani.

Caratteristiche di impiego.

Pazienti con diabete

Secondo la pratica clinica corrente, in un determinato gruppo di pazienti con diabete in cui si osserva un aumento di peso corporeo durante la terapia con pregabalin, potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità

Negli studi post-marketing sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, in singoli casi con edema angioneurotico. In caso di comparsa di sintomi di edema angioneurotico, come gonfiore del viso, è necessario interrompere immediatamente l'assunzione di pregabalin.

Reazioni avverse cutanee gravi

Durante il trattamento con pregabalin sono state segnalate raramente gravi reazioni cutanee avverse, compreso il sindromo di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di tali reazioni e deve essere effettuato un attento monitoraggio delle reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di pregabalin deve essere immediatamente sospeso e si deve considerare un trattamento alternativo (se necessario).

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici

La terapia con pregabalin è associata all'insorgenza di sintomi come vertigini e sonnolenza, che nei pazienti anziani possono portare a lesioni da caduta. Studi post-marketing hanno riportato casi di perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici; pertanto, i pazienti devono prestare cautela nell'uso di questo medicinale.

Disturbi della vista

Negli studi controllati, il numero di pazienti che hanno riferito visione offuscata nel gruppo trattato con pregabalin è stato maggiore rispetto al gruppo trattato con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo effetto indesiderato si è verificato durante il proseguimento della terapia. Negli studi in cui è stata effettuata una visita oculistica, nei pazienti trattati con pregabalin si è osservata una frequenza maggiore di riduzione dell'acuità visiva e alterazioni del campo visivo rispetto al gruppo placebo. Nel gruppo placebo si sono verificate più frequentemente alterazioni del fondo oculare.

Dati provenienti da studi post-marketing hanno riportato effetti indesiderati sugli organi visivi, inclusa perdita della vista, visione offuscata o altri cambiamenti nell'acuità visiva, nella maggior parte dei casi di carattere temporaneo. L'interruzione di pregabalin in tali casi può portare alla scomparsa o notevole miglioramento dei sintomi a carico degli organi visivi.

Insufficienza renale

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale; tuttavia, tale effetto indesiderato in alcuni casi si è dimostrato reversibile dopo l'interruzione di pregabalin.

Sospensione della terapia antiepilettica concomitante

I dati riguardo alla sospensione dei farmaci antiepilettici concomitanti dopo il controllo delle crisi grazie all'aggiunta di pregabalin non sono sufficienti per passare a una monoterapia con pregabalin.

Sindrome da astinenza

Dopo l'interruzione della terapia a breve e lungo termine con pregabalin, in alcuni pazienti si è osservata una sindrome da astinenza. Sono stati segnalati sintomi come disturbi del sonno, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sintomi simil-influenzali, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, crampi, iperidrosi e vertigini, indicativi di dipendenza fisica. I pazienti devono essere informati di questo prima di iniziare la terapia.

Convulsioni (incluso lo stato epilettico) e crisi generalizzate possono verificarsi durante l'assunzione di pregabalin o in breve tempo dopo la sua sospensione.

I dati riguardo alla sospensione di pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi di astinenza possono dipendere dalla dose.

Insufficienza cardiaca

Dati provenienti da studi post-marketing indicano la comparsa di insufficienza cardiaca in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Tali reazioni si sono verificate principalmente in pazienti anziani con alterazioni della funzione cardiovascolare in trattamento con pregabalin per sintomi neuropatici. In tali pazienti il medicinale deve essere usato con cautela. Dopo la sospensione di pregabalin, tale reazione può risultare reversibile.

Terapia del dolore neuropatico centrale conseguente a lesione del midollo spinale

Nel trattamento del dolore neuropatico centrale conseguente a lesione del midollo spinale, la frequenza degli effetti indesiderati in generale e delle reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale, in particolare sonnolenza, è risultata aumentata. Ciò potrebbe essere dovuto all'effetto additivo di farmaci concomitanti, come miorilassanti. Ciò deve essere tenuto in considerazione nella prescrizione di pregabalin per tali patologie.

Depressione respiratoria

Sono state segnalate gravi depressioni respiratorie associate all'uso di pregabalin. I pazienti con alterazioni della funzione respiratoria, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, che assumono contemporaneamente depressivi del sistema nervoso centrale, e i pazienti anziani possono avere un rischio maggiore di sviluppare questa grave reazione avversa. In questi pazienti potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pensieri e comportamenti suicidi

Sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici. Un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi randomizzati controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con l'uso di farmaci antiepilettici. Il meccanismo di questa reazione avversa non è noto. Nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con pregabalin (vedi sezione «Reazioni avverse»). Uno studio epidemiologico basato su un disegno di studio autocontrollato (confronto tra periodi di trattamento e periodi senza trattamento nella stessa persona) ha dimostrato un aumento del rischio di nuovi episodi di comportamento suicida e di morte per suicidio nei pazienti che assumevano pregabalin.

Si raccomanda ai pazienti (e ai loro caregiver) di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di pensieri o comportamenti suicidi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di pensieri e comportamenti suicidi e devono ricevere un trattamento adeguato. Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con pregabalin in caso di pensieri o comportamenti suicidi.

Alterazioni della funzione del tratto gastrointestinale inferiore

Dati post-marketing riportano casi di alterazioni della funzione del tratto gastrointestinale inferiore (ad esempio, ostruzione intestinale, ileo paralitico, stitichezza) in pazienti che assumevano pregabalin insieme a farmaci che, come gli analgesici oppioidi, possono causare stitichezza. Quando pregabalin viene assunto insieme a oppioidi, è necessario adottare misure per prevenire la stitichezza (in particolare in pazienti di sesso femminile e anziani).

Uso concomitante con oppioidi

Si raccomanda di prescrivere pregabalin con cautela in associazione con oppioidi a causa del rischio di depressione del sistema nervoso centrale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo tra consumatori di oppioidi, i pazienti che assumevano pregabalin contemporaneamente a un oppioide avevano un rischio aumentato di morte correlata agli oppioidi rispetto ai pazienti che assumevano solo oppioidi (odds ratio aggiustato [aOR], 1,68 [IC 95% 1,19–2,36]). Tale rischio aumentato è stato osservato anche con basse dosi di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [IC 95% 1,04–2,22]) e si è osservata una tendenza a un rischio maggiore con dosi elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2,51 [IC 95% 1,24–5,06]).

Uso improprio, potenziale abuso o dipendenza

Sono stati segnalati casi di uso improprio del medicinale, abuso e dipendenza. Nei pazienti con storia di dipendenza da sostanze, il medicinale deve essere usato con cautela e i pazienti devono essere monitorati per sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza (sono stati riportati casi di tolleranza, aumento della dose, comportamenti tipici della dipendenza dalla sostanza attiva).

Encefalopatia

Sono stati segnalati casi di encefalopatia, principalmente in pazienti con patologie di base che possono portare allo sviluppo di encefalopatia.

Donne in età fertile/contraccezione

L'uso di pregabalin durante il primo trimestre di gravidanza può causare gravi malformazioni congenite nel feto. Pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Sostanze ausiliarie che possono causare reazioni allergiche

Il medicinale contiene metilparabene (E 218) e propilparabene (E 216), che possono causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate).

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza

Negli studi sugli animali è stata dimostrata una tossicità riproduttiva.

È stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedi sezione «Farmacocinetica»). Pregabalin può attraversare la placenta umana.

Malformazioni congenite principali (MCP)

Dati di uno studio osservazionale scandinavo su oltre 2700 gravidanze esposte a pregabalin nel primo trimestre hanno mostrato una maggiore prevalenza di MCP nei bambini (nati vivi o morti) esposti a pregabalin rispetto alla popolazione non esposta (5,9% contro 4,1%).

Il rischio di MCP nella popolazione esposta a pregabalin nel primo trimestre è risultato leggermente superiore rispetto alla popolazione non esposta (rapporto di prevalenza aggiustato e IC 95%: 1,14 (0,96-1,35)), nonché rispetto alla popolazione trattata con lamotrigina (1,29 (1,01–1,65)) o duloxetina (1,39 (1,07–1,82)).

L'analisi delle singole malformazioni ha mostrato rischi maggiori per malformazioni del sistema nervoso, occhi, fessure orofacciali, apparato urinario e organi sessuali, ma i numeri erano bassi e le stime imprecise.

Pregabalin non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi di assoluta necessità (quando il beneficio atteso per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto).

Allattamento

Pregabalin passa nel latte materno (vedi sezione «Farmacocinetica»). Non è noto se pregabalin abbia effetti sui neonati/lattanti. La necessità di interrompere l’allattamento o la terapia con pregabalin deve essere valutata caso per caso, considerando sia il beneficio dell’allattamento per il bambino sia il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non vi sono dati clinici sull'effetto di pregabalin sulla fertilità femminile.

In uno studio clinico sull'effetto di pregabalin sulla motilità degli spermatozoi, soggetti di sesso maschile hanno assunto dosi di pregabalin pari a 600 mg al giorno. Dopo un trattamento della durata di 3 mesi, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

Negli studi sulla fertilità in femmine di ratto è stato osservato un effetto indesiderato sulla riproduzione. Negli studi sulla fertilità in maschi di ratto è stato osservato un effetto indesiderato sulla riproduzione e sullo sviluppo. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Può causare vertigini e sonnolenza, che possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ai pazienti non è raccomandato guidare veicoli o usare macchinari, né svolgere altre attività potenzialmente pericolose finché non sarà chiaro se questo medicinale influisce sulla capacità di svolgere tali attività in ogni singolo caso.

Modalità e posologia.

Dosaggio

La dose giornaliera è di 150-600 mg (7,5-30 ml), da suddividere in 2-3 somministrazioni.

Neuropatia dolorosa

La terapia può essere iniziata con una dose giornaliera di 150 mg di pregabalin (7,5 ml), suddivisa in 2-3 somministrazioni. A seconda della risposta dell'organismo e della tollerabilità individuale, dopo 3-7 giorni la dose giornaliera può essere aumentata a 300 mg (15 ml). Se necessario, dopo ulteriori 7 giorni la dose può essere aumentata fino alla dose giornaliera massima di 600 mg (30 ml).

Epilessia

La terapia può essere iniziata con una dose giornaliera di 150 mg di pregabalin (7,5 ml), suddivisa in 2-3 somministrazioni. A seconda della risposta dell'organismo e della tollerabilità individuale, dopo una settimana la dose giornaliera può essere aumentata a 300 mg (15 ml). Se necessario, dopo un’ulteriore settimana la dose può essere aumentata fino alla dose giornaliera massima di 600 mg (30 ml).

Disturbi d'ansia generalizzati

La dose giornaliera è di 150-600 mg (7,5-30 ml), suddivisa in 2-3 somministrazioni. La necessità della terapia deve essere regolarmente monitorata.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose giornaliera di 150 mg di pregabalin (7,5 ml). A seconda della risposta clinica e della tollerabilità individuale, dopo una settimana la dose giornaliera può essere aumentata a 300 mg (15 ml). Dopo un’ulteriore settimana, la dose giornaliera può essere aumentata a 450 mg (22,5 ml). Dopo un’ulteriore settimana, la dose giornaliera può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg (30 ml).

Sospensione del pregabalin

Secondo le attuali linee guida di pratica clinica, quando si interrompe il trattamento con pregabalin, indipendentemente dall'indicazione, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose per un periodo minimo di una settimana (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Alterazione della funzionalità renale

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché la clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica»), la riduzione della dose nei pazienti con alterazione della funzionalità renale deve essere effettuata individualmente in base alla clearance della creatinina (CLcr). I valori di clearance della creatinina riportati nella tabella 1 sono calcolati mediante la seguente formula:

CLcr (ml/min) = [	1,23 × [140 – età (anni)] × massa corporea (kg)	] × 0,85 per le donne
	livello di creatinina nel plasma sanguigno (mmol/l)

Il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma ematico mediante emodialisi (50 % del principio attivo in 4 ore). Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere adattata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, deve essere assunta una dose aggiuntiva dopo ogni seduta di emodialisi della durata di 4 ore (vedere tabella 1).

Tabella 1

Adeguamento della dose di pregabalin in base alla funzionalità renale

Clearance della creatinina (Clcr), ml/min	Dose totale di pregabalin*		Numero di somministrazioni
	Dose iniziale (mg/giorno)	Dose massima (mg/giorno)
≥ 60	150 (7,5 ml)	600 (30 ml)	2-3 volte al giorno
≥ 30 - < 60	75 (3,75 ml)	300 (15 ml)	2-3 volte al giorno
≥ 15 - < 30	25-50 (1,25-2,5 ml)	150 (7,5 ml)	1-2 volte al giorno
< 15	25 (1,25 ml)	75 (3,75 ml)	1 volta al giorno
Dose aggiuntiva dopo emodialisi (mg)
	25 (1,25 ml)	100 (5 ml)	Dose singola+

*La dose totale (mg/giorno) deve essere divisa per il numero indicato di assunzioni in base allo schema posologico, per ottenere il valore in mg/dose.

+La dose aggiuntiva è una dose supplementare singola.

Alterazioni della funzione epatica

Per i pazienti con alterazioni della funzione epatica non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Anziani

Negli anziani, a causa di un’alterata funzione renale, può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Il medicinale è destinato esclusivamente per somministrazione orale.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati disponibili fino ad oggi sono riportati nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati», tuttavia non vi sono raccomandazioni relative alla posologia del medicinale.

Sovradosaggio.

Gli effetti indesiderati da sovradosaggio di pregabalin riportati durante gli studi post-marketing comprendono sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono stati inoltre registrati episodi di crisi convulsive.

Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio di pregabalin comprende misure di supporto generale, inclusa l’emodialisi se necessario (vedere tabella 1).

Effetti indesiderati

Nel programma clinico di studio della pregabalina, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi in doppio cieco controllati con placebo. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, l'incidenza di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalina e del 5% nei pazienti che assumevano placebo. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato alla sospensione del farmaco nello studio nel gruppo pregabalina sono stati vertigini e sonnolenza.

In Tabella 2 sono riportati tutti gli effetti indesiderati osservati con una frequenza maggiore rispetto ai pazienti che assumevano placebo e che si sono manifestati in più di un paziente.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine inverso di gravità.

Gli effetti indesiderati riportati possono essere anche correlati alla malattia di base e/o all'azione di farmaci assunti in concomitanza con la pregabalina.

Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto a lesione del midollo spinale, la frequenza complessiva degli effetti indesiderati e degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC), in particolare sonnolenza, è risultata aumentata (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Altri casi di effetti indesiderati osservati durante le indagini post-marketing sono elencati in corsivo.

Tabella 2
Effetti indesiderati della pregabalina

Sistema degli organi	Effetti collaterali
Infezioni e infestazioni parassitarie
frequenti	nasofaringite
Apparato emolinfopoietico
non comuni	neutropenia
Apparato immunitario
non comuni	ipersensibilità
isolati	angioedema, reazioni allergiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
frequenti	aumento dell'appetito
non comuni	anoressia, ipoglicemia
Psiche
frequenti	euforia, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido
non comuni	allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, abbattimento, eccesso di allegria, aggressività, sbalzi d'umore, depersonalizzazione, difficoltà di espressione verbale, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia
isolati	abbassamento dell'inibizione, comportamento suicidario, pensieri suicidi
Sistema nervoso
molto frequenti	capogiri, sonnolenza, cefalea
frequenti	atassia, disturbi della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, disturbi dell'attenzione, parastesia, ipoestesia, effetto sedativo, alterazione dell'equilibrio, letargia
non comuni	stato sincope, stordimento, mioclonia, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, capogiri posturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi cognitivi, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, alterazioni dei riflessi, iperestesia, sensazione di bruciore, perdita del senso del gusto, malessere
isolati	convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia, parkinsonismo
Organi della vista
frequenti	visione offuscata, diplopia
non comuni	«visione a tunnel», disturbi visivi, gonfiore degli occhi, restringimento del campo visivo, riduzione dell'acutezza visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsia, secchezza oculare, lacrimazione eccessiva, irritazione oculare
isolati	perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazione della visione spaziale, midriasi, strabismo, fotofobia
Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare
frequenti	vertigini
non comuni	iperacusia
Apparato cardiaco
non comuni	tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco
isolati	prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale
Apparato vascolare
non comuni	ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate di calore, arrossamento del viso, sensazione di freddo agli arti
Apparato respiratorio, torace e mediastino
non comuni	dyspnea, epistassi, tosse, naso chiuso, rinite, russamento, secchezza nasale
isolati	edema polmonare, laringospasmo
frequenza sconosciuta	depressione respiratoria
Apparato gastrointestinale
frequenti	vomito, nausea, stitichezza, diarrea, meteorismo, gonfiore addominale, secchezza della bocca
non comuni	reflusso gastroesofageo, aumento della salivazione, ipoestesia orale
isolati	ascite, pancreatite, edema della lingua, disfagia
Fegato e colecisti
non comuni	aumento dei livelli degli enzimi epatici*
isolati	itterizia
rarissimi	insufficienza epatica, epatite
Pelle e tessuto sottocutaneo
non comuni	eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito
isolati	necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, sudore freddo
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
frequenti	crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi nel collo
non comuni	gonfiore articolare, mialgia, scatti muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare
isolati	rabdomiolisi
Apparato renale e delle vie urinarie
non comuni	incontinenza urinaria, disuria
isolati	insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria
Organi genitali e ghiandole mammarie
frequenti	disfunzione erettile
non comuni	disturbi della funzione sessuale, ritardo dell'eiaculazione, dismenorrea, dolore alle mammelle
isolati	amenorrea, secrezione mammaria, aumento delle mammelle, ginecomastia
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione
frequenti	edema periferico, edemi, disturbi della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, malessere, spossatezza
non comuni	edema generalizzato, edema del viso, sensazione di oppressione al petto, dolore, febbre, sete, brividi, astenia
Esami diagnostici
frequenti	aumento del peso corporeo
non comuni	aumento della creatinfosfochinasi, iperglicemia, riduzione delle piastrine, aumento della creatinina, ipoglicemia, perdita di peso
isolati	riduzione dei livelli dei leucociti

*aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)

Dopo l’interruzione della terapia a breve e a lungo termine con pregabalin, in alcuni pazienti è stato osservato un sindrome da sospensione. Sono state riportate reazioni come disturbi del sonno, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, pensieri suicidi, dolore, iperidrosi e capogiri, indicanti una dipendenza fisica. Prima di iniziare la terapia, il paziente deve essere informato in merito a ciò.

I dati sull’interruzione del pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Bambini e adolescenti

Il profilo di sicurezza del pregabalin, stabilito durante cinque studi condotti su pazienti pediatrici con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di 12 settimane sulla efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n = 295; uno studio di 14 giorni su efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n = 175; uno studio sulla farmacocinetica e tollerabilità del farmaco, n = 65; e due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno, n = 54 e n = 431), è risultato simile a quello osservato negli studi effettuati su adulti con epilessia. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 12 settimane con terapia a base di pregabalin sono stati sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell’appetito, aumento del peso corporeo e nasofaringite. Gli effetti indesiderati più comuni osservati nello studio di 14 giorni con terapia a base di pregabalin sono stati sonnolenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e piressia (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Segnalazione delle reazioni avverse. La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell’uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Periodo di validità dopo l’apertura del flacone – 1 mese, se conservato a una temperatura non superiore a 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. Flacone da 100 ml o 200 ml. Un flacone insieme a un dispositivo di misurazione è contenuto in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità limitata «Impresa farmaceutica di Kharkiv «Zdorov’ya narodu».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61002, oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Kułykovs’ka, 41.