Pomalidomid-Vista

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Pomalidomid-Vista (Pomalidomide-Vista)

SkÅad:

substancja czynna: pomalidomid;

1 kapsuÅ ka zawiera 2 mg, 3 mg lub 4 mg pomalidomidu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrysztaŠczna, maltodekstryna, stearylofumaran sodu, twarda kapsuŠka Šelatynowa (Šelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek Żelaza czerwony (E 172), tlenek Żelaza Żółty (E 172), indygotyn (E 132), erytrozyna (E 127).

PostaÄ leku. KapsuÅ ky twarde.

GÅówne fizykochemiczne wÅasnoÅci:

2 mg: twarde kapsuÅ ky Å elatynowe, ciaÅo kapsuÅ ki pomaraÅ czowe, czapka — czerwona. Na osi ciaÅa kapsuÅ ki naniesiono biaÅe oznaczenie «PLM 2». Rozmiar kapsuÅ ki 2.

3 mg: twarde kapsuÅ ky Å elatynowe, ciaÅo kapsuÅ ki turkusowe, czapka — czerwona. Na osi ciaÅa kapsuÅ ki naniesiono biaÅe oznaczenie «PLM 3». Rozmiar kapsuÅ ki 2.

4 mg: twarde kapsuÅ ky Å elatynowe, ciaÅo kapsuÅ ki ciemnoniebieskie, czapka — czerwona. Na osi ciaÅa kapsuÅ ki naniesiono biaÅe oznaczenie «PLM 4». Rozmiar kapsuÅ ki 2.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwnowotworowe i immunomodulujÄ ce. Immunosupresanty. Inne immunosupresanty. Pomalidomid. Kod ATC L04A X06.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Pomalidomid wykazuje bezpośrednią działanie przeciwmielomalne, przeciwnowotworowe i immunomodulujące oraz hamuje wzrost komórek mielomowych wspomaganych przez komórki miąższu. W szczególności pomalidomid hamuje proliferację i indukuje apoptozę nowotworowych komórek hematopoezyjnych. Ponadto pomalidomid hamuje proliferację komórek mielomu plazmocytowego opornych na lenalidomid oraz działa synergistycznie z dexametazonem zarówno w komórkach wrażliwych, jak i opornych na lenalidomid, aby indukować apoptozę komórek nowotworowych. Pomalidomid wzmacnia odporność komórkową pośredniczoną przez limfocyty T i komórki NK (naturalne komórki zabójcze) oraz hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty. Pomalidomid hamuje również angiogenezę, blokując migrację i adhezję komórek śródbłonka.

Pomalidomid wiąże się bezpośrednio z białkiem cereblonu (CRBN), które jest częścią kompleksu ligazy E3, obejmującego białko wiążące uszkodzenie DNA (DDB1), Culina 4 (CUL4) oraz regulator Roc1. Pomalidomid może hamować autoubikwitynację CRBN w tym kompleksie. Ligazy E3 ubikwityny odpowiadają za poliubikwitynację różnych białek substratowych i mogą częściowo wyjaśniać plejotropowe efekty komórkowe obserwowane podczas leczenia pomalidomidem. In vitro w obecności pomalidomidu białka substratowe Aiolos i Ikaros ulegają ubikwitynacji i dalszej degradacji, co prowadzi do bezpośredniego działania cytotoksycznego i immunomodulującego. In vivo terapia pomalidomidem prowadziła do obniżenia poziomu Aiolos u pacjentów z nawracającym mielomem plazmocytowym opornym na lenalidomid.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Pomalidomid jest wchłaniany z maksymalną stężeniem w osoczu (Cmax) osiąganym między 2 a 3 godziną po podaniu. Co najmniej 73% dawki jest wchłaniane po jednorazowym doustnym podaniu. Pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) pomalidomidu wzrasta w sposób w przybliżeniu liniowy i proporcjonalny do dawki. Po wielokrotnym podaniu pomalidomid wykazuje współczynnik akumulacji od 27 do 31% w odniesieniu do AUC.

Jednoczesne podanie leku z wysokotłuszczową i kaloryczną posiłkiem spowalnia szybkość wchłaniania, zmniejszając średnie Cmax w osoczu o około 27%, ale ma minimalny wpływ na całkowity stopień wchłaniania, powodując jedynie 8% zmniejszenie średniego wpływu systemowego. Dlatego pomalidomid można stosować niezależnie od posiłku.

Rozkład

Pomalidomid ma średni pozorny objętościowy rozkładu (Vd/F) w zakresie od 62 do 138 l w stanie stacjonarnym. Pomalidomid rozkłada się w płynie nasieni zdrowych ochotników w stężeniu około 67% w stosunku do poziomu osocza 4 godziny po podaniu dawki (przybliżona wartość Tmax) po 4 dniach jednorazowego podania 2 mg. Wiązanie enancjomerów pomalidomidu in vitro z białkami osocza ludzkiego wynosi od 12 do 44% i nie zależy od stężenia.

Metabolizm

Pomalidomid jest głównym krążącym składnikiem (około 70% radioaktywności osocza) in vivo u zdrowych ochotników po jednorazowym doustnym podaniu [14C]-pomalidomidu (2 mg). Nie wykryto żadnych metabolitów w osoczu w stężeniu >10% w stosunku do substancji wyjściowej lub całkowitej radioaktywności.

Główne drogi metaboliczne radioaktywności to hydroksylacja z późniejszą glukuronidacją lub hydrolizą. In vitro enzymy CYP1A2 i CYP3A4 zostały zidentyfikowane jako główne uczestniczące w CYP-średnicowanym hydroksylowaniu pomalidomidu, z dodatkowym niewielkim udziałem CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomid jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) in vitro. Jednoczesne podanie pomalidomidu z silnym inhibitorem CYP3A4/5 i P-gp ketokonazolem lub silnym induktorem CYP3A4/5 karbamazepiną nie miało klinicznie istotnego wpływu na efekty pomalidomidu. Jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP1A2 – fluwoksaminy – z pomalidomidem w obecności ketokonazolu zwiększyło średnią ekspozycję na pomalidomid o 107% z 90% przedziałem ufności [91–124%] w porównaniu z terapią pomalidomidem i ketokonazolem. W drugim badaniu oceniającym wpływ inhibitora CYP1A2 na metabolizm, jednoczesne podanie fluwoksaminy i pomalidomidu zwiększyło średnią koncentrację pomalidomidu we krwi o 125% z 90% przedziałem ufności [98–157%] w porównaniu z podawaniem samego pomalidomidu. W razie konieczności jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP1A2 (np. ciprofloksacyny, enoksacyny i fluwoksaminy) razem z pomalidomidem należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50%. Stosowanie pomalidomidu u pacjentów palących ma klinicznie istotny wpływ na stężenie pomalidomidu we krwi w porównaniu z pacjentami niepalącymi, ponieważ tytoń indukuje izoenzymy CYP1A2.

Na podstawie danych in vitro pomalidomid nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P-450 i nie hamuje żadnych transporterów leków, które zostały przebadane. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji leków, gdy pomalidomid stosuje się jednocześnie z substratami tej drogi metabolizmu.

Eliminacja

Średni okres półtrwania pomalidomidu wynosi około 9,5 godziny u zdrowych ochotników i około 7,5 godziny u pacjentów z mielomem plazmocytowym. Średni całkowity klirens pomalidomidu (CL/F) wynosi około 7–10 l/godz.

Po jednorazowym doustnym podaniu [14C]-pomalidomidu (2 mg) zdrowym ochotnikom około 73% i 15% dawki radioaktywnej wydalane jest odpowiednio z moczem i kałem. Odpowiednio około 2% i 8% dawki radioaktywnego węgla wydala się z moczem i kałem w postaci niezmienionego pomalidomidu.

Przed wydaleniem pomalidomid intensywnie metabolizuje się, a metabolity wydalane są głównie z moczem. Trzy główne metabolity obecne w moczu (powstające przez hydrolizę lub hydroksylację z późniejszą glukuronidacją) stanowią odpowiednio około 23%, 17% i 12% dawki.

Na metabolity zależne od CYP przypada około 43% całkowitej wydalonej dawki, podczas gdy niezależne od CYP metabolity hydrolizowane stanowią 25%, a wydalenie niezmienionego pomalidomidu – 10% (2% z moczem i 8% z kałem).

Farmakokinetyka w określonych populacjach

Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej z wykorzystaniem modelu dwukomorowego zdrowi ochotnicy i pacjenci z mielomem plazmocytowym mieli porównywalny pozorny klirens (CL/F) i pozorny centralny objętościowy rozkładu (V2/F). W tkankach obwodowych pomalidomid był głównie gromadzony w tkankach nowotworowych, przy czym pozorny obwodowy klirens rozkładu (Q/F) i pozorny obwodowy objętościowy rozkładu (V3/F) były odpowiednio 3,7 i 8 razy większe niż u zdrowych ochotników.

Populacja pediatryczna

Po podaniu jednorazowej doustnej dawki pomalidomidu dzieciom i młodym dorosłym z nawracającym lub postępującym pierwotnym nowotworem mózgu mediana Tmax wynosiła 2–4 godziny po podaniu dawki i odpowiadała średnim geometrycznym wartościom Cmax (CV%) 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%) i 104 (18,3%) ng/ml przy dawkach odpowiednio 1,9, 2,6 i 3,4 mg/m². AUC0-24 i AUC0-inf wykazywały podobne trendy, całkowita ekspozycja wynosiła około 700–800 godz • ng/ml przy dwóch niższych dawkach i około 1200 godz • ng/ml przy dawce wysokiej. Szacowany okres półtrwania wynosił około 5–7 godzin.

Nie stwierdzono wyraźnych trendów związanych z podziałem według wieku i stosowaniem steroidów przy minimalnej różnicy topologicznej (MTD).

Ogólnie dane wskazują, że AUC wzrastało niemal proporcjonalnie do wzrostu dawki pomalidomidu, podczas gdy wzrost Cmax był zazwyczaj mniej proporcjonalny.

Farmakokinetykę pomalidomidu po doustnym podaniu w dawkach od 1,9 do 3,4 mg/m²/dobę oceniano u 70 pacjentów w wieku od 4 do 20 lat w analizie skumulowanej badania fazy 1 i fazy 2 u dzieci z nawracającymi lub postępującymi nowotworami mózgu. Profile stężenia i czasu pomalidomidu zostały adekwatnie opisane za pomocą modelu jednokomorowego z wchłanianiem i eliminacją pierwszego rzędu. Pomalidomid wykazywał liniowy i niezmienny w czasie model farmakokinetyczny z umiarkowaną zmiennością. Typowe wartości CL/F, Vc/F, Ka i czasu opóźnienia pomalidomidu wynosiły odpowiednio 3,94 l/godz, 43,0 l, 1,45 godz i 0,454 godz. Okres półtrwania końcowego pomalidomidu wynosił 7,33 godziny. Z wyjątkiem powierzchni ciała (BSA), żadna z badanych kowariacji, w tym wiek i płeć, nie wpływała na farmakokinetykę pomalidomidu. Chociaż BSA została uznana za statystycznie istotną kowariację dla CL/F i Vc/F pomalidomidu, wpływ BSA na parametry wpływu nie był uważany za klinicznie istotny.

Ogólnie nie stwierdza się istotnej różnicy w parametrach farmakokinetycznych pomalidomidu między dziećmi a dorosłymi.

Pacjenci starsi

Na podstawie analiz farmakokinetycznych u zdrowych ochotników i pacjentów z mielomem plazmocytowym nie stwierdzono istotnego wpływu wieku (19–83 lata) na klirens pomalidomidu. W badaniach klinicznych nie było potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów starszych (>65 lat) stosujących pomalidomid.

Niewydolność nerek

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że parametry farmakokinetyczne pomalidomidu nie uległy istotnemu wpływowi u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (określonymi klirem kreatyniny lub oszacowaną szybkością filtracji kłębuszkowej [eGFR]) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (CrCl ≥ 60 ml/min). Średnia znormalizowana AUC pomalidomidu wynosiła 98,2% z 90% przedziałem ufności [77,4% do 120,6%] u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR ≥30 do ≤45 ml/min/1,73 m²) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnia znormalizowana AUC pomalidomidu wynosiła 100,2% z 90% przedziałem ufności [79,7% do 127,0%] u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie wymagających dializy (CrCl < 30 lub eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnia znormalizowana AUC pomalidomidu wzrosła o 35,8% z 90% przedziałem ufności [7,5% do 70,0%] u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wymagających dializy (CrCl < 30 ml/min, wymagających dializy) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnie zmiany ekspozycji pomalidomidu w każdej z tych grup niewydolności nerek nie są na tyle duże, aby wymagały dostosowania dawki.

Naruszenie funkcji wątroby

Parametry farmakokinetyczne ulegały umiarkowanym zmianom u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (określonymi kryteriami Childa-Pugha) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Średnia ekspozycja na pomalidomid wzrosła o 51% z 90% przedziałem ufności [9% do 110%] u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Średni wpływ pomalidomidu wzrósł o 58% z 90% przedziałem ufności [13% do 119%] u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Średni wpływ pomalidomidu wzrósł o 72% z 90% przedziałem ufności [24% do 138%] u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Średnie zwiększenie ekspozycji na pomalidomid w każdej z tych grup nie powoduje zaburzeń na tyle dużych, aby wymagały korekty dawkowania lub harmonogramu leczenia.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Pomalidomid-Vista w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z szpicem wielokrotnym, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną linię leczenia zawierającą lenalidomid.

Pomalidomid-Vista w kombinacji z dexametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z szpicem wielokrotnym nawracającym i opornym, którzy wcześniej otrzymali co najmniej dwie linie leczenia zawierające lenalidomid i bortezomib oraz u których stwierdzono postęp choroby podczas ostatniej terapii.

Przeciwwskazania

• Ciąża.
• Kobiety w wieku rozrodczym, które nie spełniają wszystkich warunków Programu zapobiegania ciążom.
• Pacjenci mężczyźni, którzy nie są w stanie wykonywać wymaganych środków zapobiegania ciąży.
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Środki ostrożności

Nie należy otwierać ani rozdrabniać kapsułek. W przypadku kontaktu proszku pomalidomidu z powierzchnią skóry lub błonami śluzowymi należy je natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. Osoby pracujące zawodowo w opiece zdrowotnej i personel obsługujący powinny nosić jednorazowe rękawiczki podczas pracy z blisterem lub kapsułką. Po zakończeniu pracy z pomalidomidem należy ostrożnie zdejmować rękawiczki, aby zapobiec kontaktowi z nim skóry, umieścić je w szczelnym plastikowym worku z polietylenu i zutylizować zgodnie z lokalnymi wymogami. Następnie należy dokładnie umyć ręce wodą z mydłem.

Kobiety w ciąży lub podejrzewające możliwość zajścia w ciążę nie powinny pracować z blisterem ani kapsułkami pomalidomidu (patrz sekcja „Szczególne wskazówki stosowania”).

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Należy zwrócić niewykorzystane kapsułki do placówki medycznej po zakończeniu leczenia.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Wpływ pomalidomidu na inne leki

Oczekuje się, że pomalidomid nie wywoła klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami poprzez hamowanie lub indukcję cytochromu P450 lub hamowanie transporterów przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów lub transporterów. Potencjał takich interakcji lekowych, w tym potencjalny wpływ pomalidomidu na farmakokinetykę połączonych doustnych środków antykoncepcyjnych, nie został oceniony klinicznie.

Wpływ innych leków na pomalidomid

Pomalidomid jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2 oraz CYP3A4/5. Pomalidomid jest również substratem P-gp. Jednoczesne podawanie pomalidomidu z silnym inhibitorem CYP3A4/5 i P-gp ketokonazolem lub silnym induktorem CYP3A4/5 karbamazepiną nie miało klinicznie istotnego wpływu na działanie pomalidomidu. Jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP1A2 – fluwoksaminy – z pomalidomidem w obecności ketokonazolu zwiększyło średnią ekspozycję na pomalidomid o 107% z 90% przedziałem ufności [od 91% do 124%] w porównaniu z terapią pomalidomidem i ketokonazolem. W drugim badaniu oceniającym wpływ inhibitora CYP1A2 na metabolizm, fluwoksamina i pomalidomid były stosowane jednoczesnie, co spowodowało wzrost średniego stężenia pomalidomidu we krwi o 125% z 90% przedziałem ufności [od 98 do 157%] w porównaniu z samym pomalidomidem. W razie konieczności jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP1A2 (np. ciprofloksacyna, enoksacyna, fluwoksamina) z pomalidomidem należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50%.

Dexametazon

Wielokrotne jednoczesne podawanie dawek pomalidomidu do 4 mg z dexametazonem w dawce od 20 do 40 mg (uważanym za słaby lub umiarkowany induktor kilku enzymów CYP, w tym CYP3A) pacjentom ze szpicem wielokrotnym nie wpłynęło na farmakokinetykę pomalidomidu w porównaniu z podawaniem samego pomalidomidu.

Wpływ dexametazonu na warfarynę jest nieznany. W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie stężenia warfaryny we krwi.

Szczególności stosowania

Teratogenność

Pomalidomid-Vista nie należy stosować w czasie ciąży, ponieważ wykazuje działanie teratogenne. Pomalidomid-Vista jest strukturalnie związany z talidomidem. Talidomid to znany lek o działaniu teratogennym dla człowieka, który powoduje poważne wady wrodzone. Stwierdzono, że pomalidomid-Vista wykazuje działanie teratogenne podczas podawania w okresie głównego organogenezy zarówno szczurom, jak i królikom.

Warunki Programu zapobiegania ciąży muszą być spełnione u wszystkich pacjentów, jeśli nie ma wiarygodnych dowodów, że pacjent nie ma potencjału rozrodczego.

Kryteria dla kobiet bez potencjału rozrodczego:

Kobiety-pacjentki lub partnerki mężczyzn-pacjentów uznaje się za osoby bez potencjału rozrodczego, jeśli spełniają co najmniej jeden z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalna amenoree trwająca ≥1 rok (amenoree po leczeniu nowotworu lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza wieku rozrodczego).
• Wczesne wygaszenie funkcji jajników potwierdzone przez specjalistę ginekologa.
• Poprzednia dwustronna salpingo-ooforektomia lub histerectomia.
• Genotyp XY, zespół Turnera, ageneza macicy.

Konsultacje

Zastosowanie pomalidomidu-Vista u kobiet w wieku rozrodczym jest przeciwwskazane, jeśli nie zostaną spełnione wszystkie poniższe warunki:

• Kobieta zdaje sobie sprawę z oczekiwanego ryzyka teratogennego dla nienarodzonego dziecka.
• Kobieta zdaje sobie sprawę z konieczności skutecznej antykoncepcji co najmniej przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres leczenia oraz co najmniej przez 4 tygodnie po zakończeniu terapii.
• Nawet jeśli kobieta w wieku rozrodczym ma amenoreę, należy przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.
• Kobieta musi być w stanie stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.
• Kobieta została poinformowana i rozumie możliwe konsekwencje ciąży oraz konieczność szybkiej konsultacji w przypadku ryzyka zajścia w ciążę.
• Kobieta zdaje sobie sprawę z konieczności jak najszybszego rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu recepty na pomalidomid-Vista po otrzymaniu negatywnego wyniku testu ciążowego.
• Kobieta zdaje sobie sprawę z konieczności i wyraża zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych co najmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji jajowodów.
• Kobieta uznaje, że rozumie zagrożenie i konieczność środków zapobiegawczych związanych ze stosowaniem pomalidomidu-Vista.

Lekarz przepisujący leczenie musi zapewnić, że kobiety w wieku rozrodczym spełniają następujące warunki:

• Pacjentka spełnia warunki Programu zapobiegania ciąży, w tym potwierdzenie, że ma wystarczający poziom świadomości konieczności podjęcia tych działań.
• Pacjentka uznaje powyższe warunki.

U mężczyzn stosujących pomalidomid-Vista dane farmakokinetyczne wykazały, że lek przechodzi do nasienia podczas leczenia. Jako środek ostrożności, a także ze względu na grupy populacyjne z potencjalnie dłuższym okresem eliminacji leku z powodu zaburzeń funkcji wątroby, wszyscy mężczyźni stosujący pomalidomid-Vista powinni spełniać następujące warunki:

• Mężczyzna zdaje sobie sprawę z oczekiwanego ryzyka teratogennego wynikającego z aktywności seksualnej dla ciężarnej kobiety lub kobiety w wieku rozrodczym.
• Mężczyzna zdaje sobie sprawę z konieczności stosowania prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji, przez cały okres leczenia, w czasie przerw w terapii oraz przez 7 dni po przerwaniu i/lub zakończeniu terapii. Dotyczy to również mężczyzn po wazektomii, którzy powinni stosować prezerwatywę, jeśli mają kontakt seksualny z ciężarną kobietą lub kobietą o potencjale rozrodczym, ponieważ nasienie nadal może zawierać pomalidomid-Vista mimo braku plemników.
• Zdaje sobie sprawę, że w przypadku zajścia w ciążę partnerki w czasie, gdy przyjmuje pomalidomid-Vista lub w ciągu 7 dni po zakończeniu przyjmowania pomalidomidu-Vista, należy natychmiast powiadomić lekarza prowadzącego, zaleca się również skierowanie partnerki do specjalisty lub lekarza doświadczonych w teratologii w celu oceny i porad.

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji co najmniej przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, w czasie terapii oraz co najmniej przez 4 tygodnie po zakończeniu terapii pomalidomidem-Vista, nawet w przypadku przerwania dawki, jeśli pacjent nie zobowiązuje się do potwierdzenia całkowitego i trwała abstynencji miesięcznie. Jeśli nie stosuje się skutecznej antykoncepcji, pacjenta należy skierować do odpowiedniego wykwalifikowanego personelu medycznego w celu uzyskania porad dotyczących środków antykoncepcyjnych, aby rozpocząć antykoncepcję. Przykłady skutecznych metod antykoncepcji:

• Implant.
• Wewnątrzmaciczny system uwalniający lewonorgestrel.
• Wstrzykiwalny acetat medroksyprogesteronu.
• Sterylizacja jajowodów.
• Stosunek seksualny wyłącznie z partnerem poddanym wazektomii; wazektomia musi być potwierdzona dwoma negatywnymi badaniami nasienia.
• Tabletki hamujące owulację z progesteronem (np. desogestrel).

Ze względu na zwiększony ryzyko zakrzepicy żylnej u pacjentów z szpiczakiem mnogim stosujących pomalidomid-Vista i deksametazon, stosowanie doustnych tabletek kombinowanych do antykoncepcji nie jest zalecane. Jeśli pacjent aktualnie stosuje kombinowaną antykoncepcję doustną, należy przejść do jednej z powyższych skutecznych metod antykoncepcji. Ryzyko zakrzepicy żyłowej utrzymuje się przez 4–6 tygodni po zakończeniu stosowania kombinowanych doustnych środków antykoncepcyjnych. Skuteczność sterydów antykoncepcyjnych może być obniżona podczas przyjmowania leku wraz z deksametazonem.

Implanty i wewnątrzmaciczne systemy uwalniające lewonorgestrel zwiększają ryzyko infekcji podczas wprowadzania oraz podczas nieregularnych krwawień pochwowych. Pacjenci, szczególnie z neutropenią, powinni szczególnie uważnie rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania antybiotyków. Wprowadzanie wewnątrzmacicznych systemów uwalniających miedź nie jest zalecane ze względu na potencjalne ryzyko infekcji podczas wprowadzania oraz utraty krwi podczas menstruacji, co może zagrozić pacjentom z ciężką neutropenią lub wyraźną trombocytopenią.

Diagnostyka ciąży

Zgodnie z lokalną praktyką, kobietom w wieku rozrodczym, jak wyżej wskazano, należy wykonywać lekarsko kontrolowane testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml. Wymóg ten dotyczy również kobiet w wieku rozrodczym, które praktykują całkowitą i stałą abstynencję. Idealnie diagnostyka ciąży, wystawienie recepty i wydanie leku powinny odbywać się w tym samym dniu. Wydanie pomalidomidu-Vista kobietom w wieku rozrodczym powinno nastąpić w ciągu 7 dni od przepisania leku.

Przed rozpoczęciem leczenia

Test ciążowy należy wykonać pod nadzorem lekarza podczas konsultacji, gdy przepisuje się pomalidomid-Vista, lub w ciągu 3 dni przed wizytą, jeśli pacjentka stosowała skuteczne środki antykoncepcyjne przez co najmniej 4 tygodnie. Test powinien potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem terapii pomalidomidem-Vista.

Monitorowanie i zakończenie leczenia

Test ciążowy pod nadzorem lekarza należy powtarzać co najmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji. Test ciążowy należy wykonać w dniu wizyty u lekarza lub w ciągu 3 dni przed wizytą.

Dodatkowe środki bezpieczeństwa

Pacjentów należy poinstruować, że nie wolno przekazywać tego leku innym osobom oraz o konieczności zwrócenia nieużywanych kapsuł do placówki medycznej po zakończeniu leczenia.

Pacjenci stosujący pomalidomid-Vista nie powinni być dawcami krwi, nasienia ani plemników w czasie leczenia (w tym w czasie przerw w dawkowaniu) oraz przez 7 dni po zakończeniu terapii pomalidomidem-Vista.

Personel medyczny i osoby opiekujące się chorymi powinni używać jednorazowych rękawiczek podczas pracy z blistrem lub kapsułkami.

Kobiety w ciąży lub kobiety podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny pracować z blisterem ani kapsułkami.

Materiały szkoleniowe, ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania leku

W celu pomocy pacjentom w zapobieganiu wpływowi pomalidomidu-Vista na płód, właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu powinien dostarczyć personelowi medycznemu materiały szkoleniowe, aby uzasadnić ostrzeżenia dotyczące teratogenności pomalidomidu-Vista, zalecić antykoncepcję przed rozpoczęciem terapii oraz wyjaśnić konieczność wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien poinformować pacjentów, zarówno mężczyzn, jak i kobiety, o ryzyku wystąpienia efektu teratogennego pomalidomidu-Vista oraz o konieczności podjęcia rygorystycznych środków zapobiegania ciąży zgodnie z Programem zapobiegania ciąży. Lekarz powinien dostarczyć pacjentowi broszurę informacyjną i kartę pacjenta oraz/lub dokument równoważny zgodnie z wprowadzonym systemem kart pacjentów narodowych. Narodowy system kontrolowanego wydawania został wprowadzony we współpracy z każdym krajowym organem kompetentnym. System kontrolowanego wydawania obejmuje stosowanie karty pacjenta oraz/lub dokumentu równoważnego do kontroli przepisywania i/lub wydawania, a także zbieranie szczegółowych danych dotyczących przepisywania w celu dokładnego monitorowania nieodpowiedniego stosowania w granicach terytorium narodowego. Idealnie test ciążowy, przepisanie leczenia i wydanie leku powinny odbywać się w tym samym dniu. Wydanie pomalidomidu-Vista kobietom z zachowanym potencjałem rozrodczym powinno odbyć się nie później niż 7 dni po przepisaniu terapii i otrzymaniu negatywnego wyniku testu ciążowego wykonanego pod nadzorem lekarza.

Recepty dla kobiet w wieku rozrodczym mogą być wystawiane na okres leczenia maksymalnie 4 tygodnie zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami dotyczącymi dawkowania, a recepty dla wszystkich innych pacjentów – na okres leczenia maksymalnie 12 tygodni.

Powikłania hematologiczne

Najczęściej obserwowaną reakcją hematologiczną u pacjentów z nawracającym/refrakteryjnym szpiczakiem mnogim była neutropenia 3. lub 4. stopnia, po której występowała anemia i trombocytopenia. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania hematologicznych reakcji niepożądanych, szczególnie neutropenii. Pacjentów należy również ostrzec o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia epizodów gorączki. Lekarze powinni obserwować pacjentów pod kątem występowania krwawień, w tym krwawień z nosa, szczególnie przy stosowaniu leków współistniejących, które znane są z zwiększania ryzyka krwawień. Ogólny badanie krwi należy wykonywać na początku terapii, co tydzień przez pierwsze 8 tygodni terapii, a następnie co miesiąc. Może być konieczna modyfikacja dawki. Pacjentom może być potrzebna terapia wspierająca przy użyciu leków krwi i/lub czynników wzrostu.

Powikłania tromboemboliczne

U pacjentów otrzymujących pomalidomid-Vista w połączeniu z bortezomibem i deksametazonem lub w połączeniu z deksametazonem może dojść do wystąpienia zakrzepicy żylnej (głównie zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) oraz powikłań tromboembolicznych tętniczych (zawał mięśnia sercowego i zaburzenia przepływu krwi do mózgu). Pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej, w tym z poprzednim zakrzepem, należy dokładnie monitorować. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, które można wyeliminować (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Pacjenci i lekarze powinni być czujni pod kątem objawów i sygnałów ostrzegawczych zakrzepicy żylnej. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich objawów jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk ręki lub nogi. Zaleca się stosowanie terapii przeciwkrzepliwej (jeśli nie jest przeciwwskazana) (np. kwas acetylosalicylowy, warfaryna, heparyna lub klopidogrel), szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowych. Decyzja o podjęciu środków zapobiegawczych powinna być podjęta po dokładnej ocenie indywidualnych czynników ryzyka u pacjenta. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali profilaktycznie kwas acetylosalicylowy lub alternatywną terapię przeciwkrzepliwą. Stosowanie środków erytropoetycznych wiąże się z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych, w tym zakrzepicy. Dlatego środki erytropoetyczne, jak również inne leki, które mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia powikłań tromboembolicznych, należy stosować ostrożnie.

Zaburzenia tarczycy

Zgłaszano przypadki hipotyreozu. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić współistniejące choroby wpływające na funkcję tarczycy. Zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pomalidomidem-Vista.

Neuropatia obwodowa

Pacjentów z przebiegiem neuropatii obwodowej ≥ 2 stopnia wykluczono z badań klinicznych z pomalidomidem-Vista. Należy zachować ostrożność przy decydowaniu o przepisaniu terapii pomalidomidem-Vista tym pacjentom.

Ciężka niewydolność serca

Pacjentów z istotną niewydolnością serca (niewydolność serca III lub IV stopnia według klasyfikacji New York Heart Association; zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia badania; niestabilna lub źle kontrolowana dławica piersiowa) wykluczono z badań klinicznych terapii pomalidomidem-Vista. Zgłaszano reakcje niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym niewydolność serca, obrzęk płuc i migotanie przedsionków, głównie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca lub czynnikami ryzyka serca. Należy zachować odpowiednią ostrożność przy przepisywaniu pomalidomidu-Vista tym pacjentom, w tym okresowe monitorowanie pod kątem objawów lub sygnałów ostrzegawczych układu sercowo-naczyniowego.

Zespół lizy guza

Pacjenci z największym ryzykiem wystąpienia zespołu lizy guza to pacjenci z dużym obciążeniem guzem przed rozpoczęciem leczenia. W tym przypadku należy dokładnie monitorować pacjentów i podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze w przypadku wystąpienia ryzyka.

Inny pierwotny nowotwór złośliwy

Zgłaszano wystąpienie innych pierwotnych nowotworów złośliwych, takich jak niemelanomowy rak skóry, u pacjentów otrzymujących pomalidomid-Vista. Lekarze powinni dokładnie monitorować pacjentów przed i w czasie leczenia, stosując standardowe badania w celu wykrycia chorób nowotworowych w celu wykrycia innych pierwotnych nowotworów złośliwych i rozpocząć leczenie zgodnie z zaleceniami.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Zarejestrowano obrzęk naczynioruchowy i ciężkie reakcje dermatologiczne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz i reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi po stosowaniu pomalidomidu-Vista. Pacjenci powinni być poinformowani przez swojego lekarza o objawach i sygnałach ostrzegawczych tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów. Stosowanie pomalidomidu-Vista należy przerwać w przypadku wystąpienia wysypki odspajalnej lub pęcherzykowej lub podejrzenia zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego nekrolizu epidermalnego lub reakcji lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi. Nie należy wznawiać terapii po ustąpięciu reakcji. Pacjentów z ciężkimi reakcjami alergicznymi na talidomid lub lenalidomid w wywiadzie wykluczono z badań klinicznych. Takie pacjenci mają wysokie ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości i nie powinni przyjmować pomalidomidu-Vista. W przypadku wystąpienia wysypki 2–3 stopnia należy rozważyć odstawienie leku. Terapię pomalidomidem-Vista należy bezwzględnie przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Zawroty głowy i dezorientacja

Po stosowaniu pomalidomidu-Vista zarejestrowano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji. Pacjenci powinni unikać sytuacji, w których zawroty głowy lub dezorientacja mogą stanowić problem, oraz nie stosować innych leków, które mogą powodować zawroty głowy lub dezorientację, bez konsultacji z lekarzem.

Choroba śródmiąższowa płuc (ILD)

Po stosowaniu pomalidomidu-Vista zarejestrowano przypadki ILD i powiązane przypadki, w tym zapalenie płuc. Należy dokładnie ocenić pacjentów z ostrym początkiem lub nieuzasadnionym pogorszeniem objawów chorób płuc w celu wykluczenia ILD. Terapię pomalidomidem-Vista należy przerwać na czas badania tych objawów, a jeśli ILD zostanie potwierdzone, należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Terapię pomalidomidem-Vista należy wznowić dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Zaburzenia wątroby

U pacjentów stosujących pomalidomid-Vista obserwowano znaczący wzrost stężenia alaninoaminotransferazy (ALT) i bilirubiny. Zgłaszano również przypadki wystąpienia zapalenia wątroby, które wymagało przerwania terapii pomalidomidem-Vista. Zaleca się ciągłe monitorowanie wskaźników klinicznych czynności wątroby przez pierwsze 6 miesięcy leczenia i po zakończeniu terapii.

Infekcje

Rzadko zgłaszano nawrót wirusowego zapalenia wątroby B po terapii pomalidomidem-Vista w połączeniu z deksametazonem u pacjentów, którzy wcześniej byli zakażeni wirusem zapalenia wątroby B (HBV). Niektóre z tych przypadków spowodowały ostrą niewydolność wątroby, co wymagało przerwania terapii pomalidomidem-Vista. Obecność wirusa zapalenia wątroby B należy ustalić przed rozpoczęciem terapii pomalidomidem-Vista. Pacjentom z dodatnim wynikiem testu na zakażenie HIV zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu zapalenia wątroby B. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu pomalidomidu-Vista w połączeniu z deksametazonem u pacjentów, którzy wcześniej mieli wirusa zapalenia wątroby B, w tym pacjentów z dodatnim anty-HBc, ale negatywnym HBsAg. Ci pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów i sygnałów ostrzegawczych aktywnej postaci HBV przez cały okres terapii.

Postępująca wielofocalna leukoencefalopatia (PML)

Zgłaszano przypadki postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii, w tym przypadki śmiertelne, przy stosowaniu pomalidomidu-Vista. Zgłaszano przypadki PML, które wystąpiły od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia pomalidomidem-Vista. Zazwyczaj rejestrowano przypadki PML u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali deksametazon lub wcześniejsze leczenie inną chemioterapią immunosupresyjną. Lekarze powinni regularnie monitorować pacjentów i rozważyć PML w różnicowaniu diagnozy u pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami poznawczymi lub objawami zachowawczymi. Pacjentom należy również zalecić poinformowanie swojego partnera lub opiekuna o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie.

Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, rezonansie magnetycznym mózgu i analizie DNA wirusa JC (JCV) w płynie mózgowo-rdzeniowym metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z testowaniem na JCV. Negatywny wynik PCR JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie można ustalić alternatywnej diagnozy, może być konieczne dodatkowe monitorowanie i ocena.

Jeśli podejrzewa się PML, należy wstrzymać dalsze dawkowanie, dopóki nie wykluczy się PML. Jeśli PML zostanie potwierdzone, pomalidomid-Vista należy bezwzględnie przerwać.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (0,24 mg, 0,36 mg, 0,48 mg) na kapsułkę, co oznacza, że można uznać ten lek za pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas terapii pomalidomidem-Vista, leczenie należy przerwać, a pacjentkę skierować do lekarza specjalizującego się lub doświadczonego w teratologii w celu oceny ryzyka dla płodu i konsultacji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę od mężczyzny stosującego pomalidomid-Vista, zaleca się skierowanie pacjentki do lekarza specjalizującego się lub doświadczonego w teratologii w celu oceny ryzyka dla płodu i konsultacji. Pomalidomid-Vista przenika do nasienia człowieka. Jako środek ostrożności wszyscy mężczyźni stosujący pomalidomid-Vista powinni stosować prezerwatywy przez cały okres leczenia, w czasie przerw w terapii oraz przez 7 dni po zakończeniu terapii, jeśli partner seksualny to ciężarna kobieta lub kobieta w wieku rozrodczym, która nie stosuje skutecznych metod antykoncepcji.

Ciąża

Oczekuje się teratogennego działania pomalidomidu-Vista na organizm człowieka. Pomalidomid-Vista jest przeciwwskazany w czasie ciąży i kobietom w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy spełnione są wszystkie warunki zapobiegania ciąży.

Karmienie piersią

Brak danych potwierdzających przenikanie leku do mleka matki. Pomalidomid-Vista wykryto w mleku karmiących szczurów po jego podaniu. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych po pomalidomidzie-Vista u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub terapii lekiem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Płodność

Stwierdzono, że pomalidomid-Vista negatywnie wpływa na płodność i ma działanie teratogenne u zwierząt. Pomalidomid-Vista przenikał przez łożysko i był wykrywany we krwi płodu po podaniu ciężarnym królikom.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługi urządzeń

Pomalidomid-Vista ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługi urządzeń. Po stosowaniu pomalidomidu-Vista zgłaszano przypadki wystąpienia zmęczenia, zahamowania poziomu świadomości, dezorientacji i zawrotów głowy. Jeśli podczas stosowania terapii pomalidomidem-Vista wystąpią wymienione reakcje niepożądane, pacjentów należy poinstruować, aby nie kierowali pojazdami, nie pracowali z innymi automatyzowanymi systemami ani nie wykonywali zadań niebezpiecznych w czasie leczenia.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy rozpoczynać i kontrolować pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Stosowanie określonej dawki kontynuuje się lub zmienia na podstawie wyników klinicznych i laboratoryjnych.

Terapia kombinowana

• Pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

Zalecana dawka początkowa pomalidomidu wynosi 4 mg doustnie raz dziennie w dniach od 1 do 14 cyklu, powtarzanego co 21 dni.

Pomalidomid stosuje się w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem (patrz tabela 1). Początkowa dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m², podaje się dożylnie lub podskórnie raz dziennie w dniach wskazanych w tabeli 1. Zalecana dawka dexametazonu wynosi 20 mg doustnie raz dziennie w dniach wskazanych w tabeli 1. Leczenie pomalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia toksyczności.

Tabela 1

Zalecany schemat dawkowania leku Pomalidomid-Vista w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

*Dla pacjentów powyżej 75 roku życia patrz „Grupy populacji szczególnej”.

Zmiana dawki lub przerwanie stosowania pomalidomidu

Aby rozpocząć nowy cykl pomalidomidu, liczba neutrofili musi wynosić > 1 x 10⁹/l, a liczba płytek krwi musi wynosić > 50 x 10⁹/l.

Instrukcje dotyczące wstrzymania terapii lub zmniejszenia dawki w celu zarządzania niepożądanymi reakcjami związanymi z pomalidomidem podano w tabeli 2, a poziomy dawek określono w tabeli 3.

Tabela 2

Instrukcja dotycząca zmiany dawkowania pomalidomidu

Instrukcje dotyczące zmiany dawki w tej tabeli dotyczą pomalidomidu w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem oraz pomalidomidu w połączeniu z dexametazonem.

*W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.

**AKN – absolutna liczba neutrofili.

***ZAK – ogólny kliniczny analiz krwi.

Tabela 3

Redukcja dawki pomalidomidu

Wskazania dotyczące zmiany dawki w niniejszej tabeli dotyczą pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i dexamethasonem oraz pomalidomidu w skojarzeniu z dexamethasonem.

Jeśli wystąpią działania niepożądane po zmniejszeniu dawki do 1 mg, należy przerwać stosowanie leku.

Silne inhibitory CYP1A2

Jeśli silne inhibitory CYP1A2, takie jak ciprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina, są stosowane łącznie z pomalidomidem, należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50%.

Korekta dawki lub przerwanie stosowania bortezomibu

W celu uzyskania wskazówek dotyczących tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki bortezomibu lekarze powinni zapoznać się z odpowiednią instrukcją leczniczą dla leku zawierającego bortezomib.

Korekta dawki lub przerwanie stosowania dexamethasonu

Wskazania dotyczące tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki dexamethasonu przedstawiono w tabelach 4 i 5 poniżej. Jednak decyzja o tymczasowym przerwaniu terapii lub przywróceniu dawki leku podejmowana jest przez lekarza według uznania, zgodnie ze środkiem odpowiedniej instrukcji leczniczej dla leku.

Tabela 4

Instrukcja dotycząca zmiany dawkowania dexamethasonu

Jeśli odzyskanie po toksycznym skutku trwa dłużej niż 14 dni, dawkę deksametazonu przywraca się na jeden poziom niższy niż poprzednia dawka.

Tabela 5

Redukcja dawki deksametazonu

Leczenie deksametazonem należy przerwać, jeśli pacjent nie toleruje dawki 8 mg w wieku ≤ 75 lat lub dawki 4 mg w wieku >75 lat.

W przypadku odstawienia któregokolwiek składnika schematu leczenia, dalsze stosowanie pozostałych leków określa lekarz.

• Pomalidomid w połączeniu z deksametazonem

Zalecana dawka początkowa leku Pomalidomid-Vista wynosi 4 mg. Podaje się doustnie 1 raz dziennie w dniach 1–21 cyklu, powtarzanego co 28 dni.

Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie 1 raz dziennie w dniach 1, 8, 15 oraz 22 każdego 28-dniowego cyklu leczenia.

Leczenie pomalidomidem w połączeniu z deksametazonem należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia toksycznych skutków.

Korekta dawki lub przerwanie stosowania pomalidomidu

Instrukcje dotyczące tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki w celu złagodzenia działań niepożądanych związanych z pomalidomidem przedstawiono w tabelach 2 i 3.

Korekta dawki deksametazonu

Instrukcje dotyczące zmiany dawki w celu zmniejszenia działań niepożądanych związanych z deksametazonem przedstawiono w tabeli 4. Instrukcje dotyczące zmniejszenia dawki w celu złagodzenia działań niepożądanych związanych z deksametazonem przedstawiono w tabeli 6. Jednak decyzję o odstawieniu/wznowieniu dawki podejmuje lekarz według uznania, zgodnie z obowiązującą instrukcją do stosowania leku.

Tabela 6

Zmniejszenie dawki deksametazonu

Leczenie deksametazonem należy przerwać, jeśli pacjent nie toleruje dawki 10 mg w wieku ≤ 75 lat lub dawki 8 mg w wieku >75 lat.

Grupy specjalne

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekta dawki pomalidomidu nie jest wymagana.

Pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i deksametazonem

Dla pacjentów >75 lat dawka początkowa deksametazonu wynosi:

• Dawka w cyklach od 1 do 8: 10 mg 1 raz dziennie w dniach 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 i 12 każdego 21-dniowego cyklu.
• Od cyklu 9 i dalszych: 10 mg 1 raz dziennie w dniach 1, 2, 8 i 9 każdego 21-dniowego cyklu.

Pomalidomid w połączeniu z deksametazonem

Dla pacjentów >75 lat dawka początkowa deksametazonu wynosi:

• 20 mg 1 raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu.

Niewydolność wątroby

Pacjenci z ogólnym stężeniem bilirubiny w surowicy > 1,5 x ULN (górna granica normy) byli wykluczani z badań klinicznych. Dysfunkcja wątroby ma niewielki wpływ na farmakokinetykę pomalidomidu. Nie jest wymagana korekta dawki początkowej pomalidomidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zgodnie z kryteriami Childa-Pugh. Jednak pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy dodatkowo monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszać dawkę lub przerwać terapię pomalidomidem.

Niewydolność nerek

Korekta dawki pomalidomidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana. W dniach, w których pacjenci poddawani są dializie, dawkę pomalidomidu należy przyjmować po dializie.

Sposób stosowania

Doustne stosowanie.

Twardą kapsułkę pomalidomidu należy przyjmować doustnie w tym samym czasie każdego dnia niezależnie od przyjmowania pokarmu. Kapsułek nie należy otwierać, łamać ani żuć. Kapsułki należy połykać całe, najlepiej wypić wodą. Jeśli pacjent zapomni przyjąć dawkę pomalidomidu w ciągu jednego dnia, należy przyjąć przepisaną dawkę zgodnie z planem następnego dnia. Pacjenci nie powinni zmieniać dawki, aby nadrobić pominiętą dawkę z poprzednich dni.

Zaleca się naciskanie tylko na jeden koniec kapsułki, aby wyjąć ją z blistrów, co zmniejsza ryzyko odkształcenia lub pęknięcia kapsułki.

Dzieci

Brak danych dotyczących stosowania pomalidomidu u dzieci poniżej 18. roku życia wskazanym w przypadku szpiczaka mnogiego.

Oprócz zarejestrowanych wskazań pomalidomid był badany u dzieci w wieku od 4 do 18 lat z nawracającymi lub postępującymi guzami mózgu, jednak wyniki badań nie pozwoliły na stwierdzenie, że korzyści z takiego stosowania przewyższają ryzyko. Obecnie dostępne dane zawarte są w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” oraz „Działania niepożądane”.

Przedawkowanie

Badano stosowanie pomalidomidu w dawce do 50 mg jako dawki pojedynczej u zdrowych ochotników oraz w dawce 10 mg kilkakrotnie dziennie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim bez stwierdzenia poważnych działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem. W trakcie badań ustalono, że pomalidomid jest usuwany metodą hemodializy.

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspierające.

Efekty uboczne.

• Pomalidomid w kombinacji z bortezomibem i dexametazonem

Najczęściej występujące zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego: neutropenia (54,0%), trombocytopenia (39,9%) i anemia (32,0%).

Inne najczęściej zgłaszane efekty uboczne obejmowały neuropatię obwodową czuciową (48,2%), zmęczenie (38,8%), biegunkę (38,1%), zaparcia (38,1%) i obrzęk obwodowy (36,3%).

Najczęstsze efekty uboczne stopnia 3 lub 4 to reakcje ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego: neutropenia (41,7%), trombocytopenia (28,1%) i anemia (15,1%). Najczęstszym poważnym efektem ubocznym, o którym zgłaszano, była zapalenie płuc (12,2%). Inne poważne efekty uboczne obejmowały gorączkę (4,3%), infekcję dróg oddechowych dolnych (3,6%), grypę (3,6%), zatorowość płucną (3,2%), migotanie przedsionków (3,2%) i ostre uszkodzenie nerek (2,9%).

• Pomalidomid w kombinacji z dexametazonem

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszano efekty uboczne ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego, w tym anemię (45,7%), neutropenię (45,3%) i trombocytopenię (27%); obserwowano zaburzenia ogólne oraz powikłania miejscowe w miejscu podania leku: zmęczenie (28,3%), gorączka (21%) i obrzęk obwodowy (13%); przy infekcjach i inwazjach występowało zapalenie płuc (10,7%). Neuropatia obwodowa była zgłaszana u 12,3% pacjentów, przypadki zakrzepicy żylnej lub zatorowości (ZŻ/ZT) – u 3,3% pacjentów. Najczęściej zgłaszane efekty uboczne stopnia 3 lub 4 występowały ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego, w tym neutropenia (41,7%), anemia (27%) i trombocytopenia (20,7%); przy infekcjach i inwazjach, w tym zapalenie płuc (9%); obserwowano zaburzenia ogólne oraz powikłania miejscowe w miejscu podania leku: zmęczenie (4,7%), gorączka (3%) i obrzęk obwodowy (1,3%). Najczęstszym poważnym efektem ubocznym, o którym zgłaszano, było zapalenie płuc (9,3%). Inne poważne efekty uboczne obejmowały neutropenię febrilną (4,0%), neutropenię (2,0%), trombocytopenię (1,7%) oraz reakcje związane z zatorowością żylną lub zakrzepiczą (1,7%).

Efekty uboczne pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych dwóch cykli leczenia pomalidomidem.

Lista efektów ubocznych w postaci tabeli

Efekty uboczne obserwowane u pacjentów otrzymujących pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem oraz pomalidomid w połączeniu z dexametazonem, przedstawione są w tabeli 7 według klasyfikacji układów narządowych, częstości wszystkich efektów ubocznych oraz efektów ubocznych stopnia 3 i 4.

Częstość występowania efektów ubocznych określono zgodnie z obecnymi wartościami: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 i <1/10); rzadko (≥1/1000 i <1/100); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 7

Efekty uboczne zarejestrowane w trakcie badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu na rynek

* O zboczynach zgłaszanych podczas stosowania po wydaniu na rynek.

Opis wybranych działań niepożądanych

Częstotliwość działań niepożądanych w tej sekcji została uzyskana podczas badań klinicznych u pacjentów otrzymujących leczenie pomalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem (Pom + Btz + Dex) lub z dexametazonem (Pom + Dex).

Teratogenność

Pomalidomid jest strukturalnie związany z talidomidem. Talidomid to znany lek o działaniu teratogennym u ludzi, powodujący poważne wady wrodzone. Stwierdzono, że pomalidomid wykazuje działanie teratogenne podczas podawania w okresie głównego organogenezy zarówno u szczurów, jak i u królików. Jeśli pomalidomid zostanie zastosowany w czasie ciąży, należy oczekiwać działania teratogennego leku u ludzi.

Neutropenia i trombocytopenia

U pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną (Pom + Btz + Dex) neutropenia występowała u 54,0 % pacjentów (w tym 47,1 % stopnia 3 lub 4). Neutropenia prowadziła do przerwania terapii pomalidomidem u 0,7 % wszystkich pacjentów i najczęściej była niepoważna.

Zgłaszano przypadki neutropenii febrylnej u 3,2 % (Pom + Btz + Dex) pacjentów oraz u 6,7 % (Pom + Dex) pacjentów, z czego u 1,8 % (Pom + Btz + Dex) i 4,0 % (Pom + Dex) pacjentów była ona uznawana za poważną.

U pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną z pomalidomidem trombocytopenia wystąpiła u 27,0 % (Pom + Dex) oraz u 36,7 % (Pom + Btz + Dex) pacjentów. Trombocytopenia stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 28,1 % (Pom + Btz + Dex) pacjentów oraz u 20,7 % (Pom + Dex) pacjentów, co doprowadziło do przerwania terapii pomalidomidem u 0,7 % (Pom + Btz + Dex oraz Pom + Dex) pacjentów i była uznawana za poważną u 0,7 % (Pom + Btz + Dex) oraz 1,7 % (Pom + Dex) pacjentów.

Neutropenia i trombocytopenia występowały częściej w pierwszych dwóch cyklach leczenia pomalidomidem w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem lub z dexametazonem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawka”).

Infekcje

Infekcje były najczęstszym niehematologicznym objawem toksyczności.

U pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną z pomalidomidem infekcje występowały u 83,1 % (Pom + Btz + Dex) oraz u 55,0 % (Pom + Dex) pacjentów (w tym 34,9 % (Pom + Btz + Dex) oraz 24,0 % (Pom + Dex) stopnia 3 lub 4).

Najczęstsze infekcje to infekcje dróg oddechowych górnych i zapalenie płuc. Śmiertelne infekcje (stopień 5) wystąpiły u 4,0 % (Pom + Btz + Dex) i 2,7 % (Pom + Dex) pacjentów. Infekcje doprowadziły do przerwania terapii pomalidomidem u 3,6 % (Pom + Btz + Dex) i 2,0 % (Pom + Dex) pacjentów.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Profilaktyka kwasem acetylosalicylowym (oraz innymi lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z wysokim ryzykiem) była obowiązkowa dla wszystkich pacjentów w badaniach klinicznych. Zaleca się leczenie przeciwzakrzepowe (jeśli nie jest przeciwwskazane).

Powikłania zakrzepowo-zatorowe żylne występowały u 12,2 % (Pom + Btz + Dex) oraz u 3,3 % (Pom + Dex) pacjentów (w tym 5,8 % (Pom + Btz + Dex) i 1,3 % (Pom + Dex) stopnia 3 lub 4). Zakrzepowo-zatorowe powikłanie żylne zostało zarejestrowane jako poważne działanie niepożądane u 4,7 % (Pom + Btz + Dex) oraz 1,7 % (Pom + Dex) pacjentów, nie odnotowano przypadków śmiertelnych, wystąpienie zakrzepowo-zatorowego powikłania żylnego skojarzono z przerwaniem terapii pomalidomidem u do 2,2 % (Pom + Btz + Dex) pacjentów.

Neuropatia obwodowa

• Pomalidomid w połączeniu z bortezomibem i dexametazonem

Pacjenci z trwałym zespołem neuropatycznym ≥ stopnia 2 z bólem przez 14 dni przed randomizacją byli wykluczeni z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa występowała u 55,4 % pacjentów (w tym 10,8 % stopnia 3; 0,7 % stopnia 4). Skorygowane względem czasu trwania działania wskaźniki były porównywalne dla różnych grup leczonych. Około 30 % pacjentów, którzy doświadczyli neuropatii obwodowej, mieli w wywiadzie neuropatię na początku badania. Neuropatia obwodowa doprowadziła do odstawienia bortezomibu u około 14,4 % pacjentów, pomalidomidu u 1,8 % oraz dexametazonu u 1,8 % pacjentów w grupie Pom + Btz + Dex oraz u 8,9 % pacjentów w grupie Btz + Dex.

• Pomalidomid w połączeniu z dexametazonem

Pacjenci z trwałym zespołem neuropatycznym ≥ stopnia 2 byli wykluczeni z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa występowała u 12,3 % pacjentów (w tym 1,0 % stopnia 3 lub 4). Nie odnotowano poważnych reakcji neuropatii obwodowej, przerwanie terapii z powodu neuropatii obwodowej miało miejsce u 0,3 % pacjentów.

Krwawienia

Zgłaszano zaburzenia krwotoczne po zastosowaniu pomalidomidu, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak stosowanie leków współistniejących zwiększających ryzyko krwawienia. Powikłania krwotoczne obejmowały krwawienia z nosa, krwotoki do mózgu oraz krwawienia przewodu pokarmowego.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne oraz ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz oraz reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi po zastosowaniu pomalidomidu. Pacjenci z ciężkimi wysypkami w wywiadzie związanymi ze stosowaniem lenalidomidu lub talidomidu nie powinni otrzymywać terapii pomalidomidem.

Dzieci

Działania niepożądane zgłaszane u dzieci (w wieku od 4 do 18 lat) z nawracającymi lub postępującymi guzami mózgu odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa pomalidomidu u dorosłych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Fleszki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z pokrywką polipropylenową zapewniającą ochronę przed otwarciem przez dzieci. Po 21 kapsułek w fleszku, po 1 fleszku w pudełku kartonowym.

Po 7 kapsułek w opakowaniu blisterowym; po 3 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent

Sínter Hispania, S.L.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności

ul. C/Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.