Pomalidomida-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Pomalidomida-Vista (Pomalidomida-Vista)

Composición:

principio activo: pomalidomida;

1 cápsula contiene 2 mg, 3 mg o 4 mg de pomalidomida;

excipientes: celulosa microcristalina, maltodextrina, estearilfumarato sódico, cápsula dura de gelatina (gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), índigo carmín (E 132), eritrosina (E 127)).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físico-químicas principales:

2 mg: cápsulas duras de gelatina, cuerpo de la cápsula de color naranja, tapa de color rojo. En el eje del cuerpo de la cápsula se imprime en color blanco «PLM 2». Tamaño de la cápsula 2.

3 mg: cápsulas duras de gelatina, cuerpo de la cápsula de color turquesa, tapa de color rojo. En el eje del cuerpo de la cápsula se imprime en color blanco «PLM 3». Tamaño de la cápsula 2.

4 mg: cápsulas duras de gelatina, cuerpo de la cápsula de color azul oscuro, tapa de color rojo. En el eje del cuerpo de la cápsula se imprime en color blanco «PLM 4». Tamaño de la cápsula 2.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Otros inmunosupresores. Pomalidomida. Código ATC L04AX06.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

La pomalidomida ejerce un efecto antineoplásico antimieloma directo e inmunomodulador, y suprime el crecimiento de las células estromales que ayudan al crecimiento de las células de mieloma múltiple. En particular, la pomalidomida inhibe la proliferación e induce la apoptosis de células tumorales hematopoyéticas. Además, la pomalidomida inhibe la proliferación de células de mieloma múltiple resistentes a la lenalidomida y actúa sinérgicamente con la dexametasona, tanto en células sensibles como resistentes a la lenalidomida, para inducir la apoptosis de células tumorales. La pomalidomida potencia la inmunidad celular mediada por células T y células asesinas naturales (NK), e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-α y IL-6) por los monocitos. La pomalidomida también inhibe la angiogénesis al bloquear la migración y adhesión de células endoteliales.

La pomalidomida se une directamente a la proteína cereblon (CRBN), que forma parte del complejo de la E3-ligasa, que incluye la proteína que se une al daño del ADN (DDB1), Cullin 4 (CUL4) y el regulador Roc1 de Cullin-1, y puede inhibir la auto-ubiquitinación de CRBN en el complejo. Las ligasas E3 de ubiquitina son responsables de la poliubiquitinación de diversas proteínas sustrato y pueden explicar parcialmente los efectos celulares pleiotrópicos observados con el tratamiento con pomalidomida. En presencia de pomalidomida in vitro, las proteínas sustrato Aiolos e Ikaros están sujetas a la ubiquitinación y posterior degradación, lo que conduce a un efecto citotóxico directo e inmunomodulador. In vivo, el tratamiento con pomalidomida condujo a una reducción en los niveles de Aiolos en pacientes con mieloma múltiple recidivante y resistente a la lenalidomida.

Farmacocinética

Absorción

La pomalidomida se absorbe con una concentración máxima en plasma (Cmax) que se alcanza entre 2 y 3 horas. Al menos el 73 % del fármaco se absorbe tras la administración de una dosis oral única. El área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) de la pomalidomida aumenta aproximadamente de forma lineal y proporcional a la dosis. Tras la administración de múltiples dosis, la pomalidomida presenta un coeficiente de acumulación entre el 27 y el 31 % en la AUC.

La administración concomitante del fármaco con una comida rica en grasas y calorías ralentiza la velocidad de absorción, reduciendo el valor medio de Cmax en plasma aproximadamente en un 27 %, pero tiene un efecto mínimo sobre el grado total de absorción, con una reducción del 8 % en la exposición sistémica media. Por lo tanto, la pomalidomida puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución

La pomalidomida tiene un volumen aparente medio de distribución (Vd/F) entre 62 y 138 L en condiciones de estado estacionario. La pomalidomida se distribuye en el semen de voluntarios sanos a una concentración aproximada del 67 % respecto al nivel plasmático a las 4 horas tras la administración de la dosis (valor aproximado de Tmax), tras 4 días de administración única de 2 mg. La unión in vitro de los enantiómeros de pomalidomida a las proteínas plasmáticas humanas oscila entre el 12 y el 44 % y no depende de la concentración.

Metabolismo

La pomalidomida es el componente circulante principal (aproximadamente el 70 % de la radiactividad plasmática) in vivo en voluntarios sanos que recibieron una dosis oral única de [14C]-pomalidomida (2 mg). No se detectó ningún metabolito en plasma con una concentración >10 % respecto a la radiactividad total o inicial.

Las vías metabólicas predominantes de la radiactividad excretada son la hidroxilación seguida de glucuronidación o hidrólisis. In vitro, CYP1A2 y CYP3A4 se identificaron como las principales enzimas implicadas en la hidroxilación mediada por CYP de la pomalidomida, con contribuciones menores adicionales de CYP2C19 y CYP2D6. La pomalidomida también es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) in vitro. La administración concomitante de pomalidomida con el inhibidor potente de CYP3A4/5 y P-gp, la ketoconazol, o con el potente inductor de CYP3A4/5, la carbamazepina, no tuvo un impacto clínico significativo sobre los efectos de la pomalidomida. La administración concomitante del inhibidor potente de CYP1A2, la fluvoxamina, con pomalidomida en presencia de ketoconazol aumentó la exposición media a la pomalidomida en un 107 %, con un IC del 90 % [91 a 124 %], en comparación con el tratamiento con pomalidomida y ketoconazol. En un segundo estudio para evaluar el impacto del inhibidor de CYP1A2 sobre el metabolismo, se administraron conjuntamente fluvoxamina y pomalidomida, lo que resultó en un aumento del 125 % en la concentración media de pomalidomida en sangre, con un IC del 90 % [98 a 157 %], en comparación con la administración de pomalidomida sola. Si fuera necesario administrar inhibidores potentes de CYP1A2 (por ejemplo, ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) junto con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 %. La administración de pomalidomida a pacientes fumadores tiene un impacto clínicamente significativo en la concentración de pomalidomida en sangre en comparación con pacientes no fumadores, ya que se sabe que el tabaco induce las isoformas CYP1A2.

Basado en datos in vitro, la pomalidomida no es un inhibidor ni un inductor de las isoformas del citocromo P-450 y no inhibe ninguno de los transportadores de fármacos estudiados. No se prevén interacciones clínicamente relevantes cuando la pomalidomida se administra concomitantemente con sustratos de esta vía metabólica.

Eliminación

El periodo medio de eliminación de la pomalidomida es de aproximadamente 9,5 horas en voluntarios sanos y de aproximadamente 7,5 horas en pacientes con mieloma múltiple. El aclaramiento total medio de pomalidomida (CL/F) es de aproximadamente 7–10 L/hora.

Tras la administración oral única de [14C]-pomalidomida (2 mg) a voluntarios sanos, aproximadamente el 73 % y el 15 % de la dosis radiactiva se excretan por orina y heces, respectivamente. Aproximadamente el 2 % y el 8 % de la dosis de radiocarbono se excretan como pomalidomida sin cambios por orina y heces, respectivamente.

Antes de la excreción, la pomalidomida se metaboliza intensamente, siendo los metabolitos excretados principalmente por orina. Tres metabolitos predominantes en orina (formados por hidrólisis o hidroxilación seguida de glucuronidación) representan aproximadamente el 23 %, 17 % y 12 % de la dosis, respectivamente.

Los metabolitos dependientes de CYP representan aproximadamente el 43 % de la dosis total excretada, mientras que los metabolitos hidrolizados independientes de CYP representan el 25 % y la excreción de pomalidomida sin cambios el 10 % (2 % por orina y 8 % por heces).

Farmacocinética en poblaciones especiales

Basado en el análisis farmacocinético poblacional utilizando un modelo de dos compartimentos, voluntarios sanos y pacientes con mieloma múltiple mostraron un aclaramiento aparente (CL/F) y un volumen aparente de distribución central (V2/F) comparables. En los tejidos periféricos, la pomalidomida fue predominantemente captada por los tumores, con un claro flujo de distribución periférico (Q/F) y un volumen aparente de distribución periférico (V3/F) 3,7 y 8 veces mayor, respectivamente, que en voluntarios sanos.

Población pediátrica

Tras la administración de una dosis oral única de pomalidomida en niños y jóvenes con tumor primario recurrente o progresivo del cerebro, la mediana de Tmax fue de 2 a 4 horas tras la dosis, correspondiendo a valores medios geométricos de Cmax (CV %) de 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) y 104 (18,3 %) ng/ml a las dosis de 1,9, 2,6 y 3,4 mg/m², respectivamente. AUC0-24 y AUC0-inf siguieron tendencias similares, con una exposición total de aproximadamente 700 a 800 h•ng/ml en las dos dosis más bajas y aproximadamente 1200 h•ng/ml en la dosis alta. La estimación del periodo de semieliminación fue de aproximadamente 5 a 7 horas.

No hubo tendencias claras relacionadas con la estratificación por edad ni el uso de esteroides en la dosis máxima tolerada (DMT).

En general, los datos indican que la AUC aumentó casi proporcionalmente con el aumento de la dosis de pomalidomida, mientras que el aumento de Cmax fue generalmente menos proporcional.

La farmacocinética de la pomalidomida tras la administración oral en dosis de 1,9 a 3,4 mg/m²/día fue evaluada en 70 pacientes de 4 a 20 años en un análisis combinado de estudios de fase 1 y fase 2 en tumores cerebrales pediátricos recurrentes o progresivos. Los perfiles de concentración-tiempo de pomalidomida fueron adecuadamente descritos mediante un modelo farmacocinético monocompartimental con absorción y eliminación de primer orden. La pomalidomida mostró un modelo farmacocinético lineal e invariante en el tiempo con variabilidad moderada. Los valores típicos de CL/F, Vc/F, Ka y tiempo de retardo fueron 3,94 L/h, 43,0 L, 1,45 h⁻¹ y 0,454 h, respectivamente. El periodo de semieliminación final de la pomalidomida fue de 7,33 horas. Excepto el área de superficie corporal (ASC), ninguna de las covariables evaluadas, incluyendo edad y sexo, influyó en la farmacocinética de la pomalidomida. Aunque la ASC se identificó como una covariable estadísticamente significativa para CL/F y Vc/F, el impacto de la ASC sobre los parámetros de exposición no se consideró clínicamente relevante.

En general, no hay diferencias sustanciales en los parámetros farmacocinéticos de la pomalidomida entre niños y adultos.

Pacientes de edad avanzada

Basado en análisis farmacocinéticos en voluntarios sanos y pacientes con mieloma múltiple, no se observó un impacto significativo de la edad (19–83 años) sobre el aclaramiento de pomalidomida. En estudios clínicos no fue necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (> 65 años) que recibieron pomalidomida.

Insuficiencia renal

El análisis farmacocinético poblacional mostró que los parámetros farmacocinéticos de la pomalidomida no se vieron significativamente afectados en pacientes con disfunción renal (definida por aclaramiento de creatinina o tasa estimada de filtración glomerular [TFG]) en comparación con pacientes con función renal normal (CrCl ≥ 60 ml/min). La AUC media normalizada de pomalidomida fue del 98,2 %, con un IC del 90 % [77,4 % a 120,6 %] en pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG ≥30 a ≤45 ml/min/1,73 m²) en comparación con pacientes con función renal normal. La AUC media normalizada de pomalidomida fue del 100,2 %, con un IC del 90 % [79,7 % a 127,0 %] en pacientes con disfunción renal grave que no requieren diálisis (CrCl < 30 o TFG < 30 ml/min/1,73 m²), en comparación con pacientes con función renal normal. La AUC media normalizada de pomalidomida aumentó en un 35,8 %, con un IC del 90 % [7,5 % a 70,0 %] en pacientes con disfunción renal grave que requieren diálisis (CrCl < 30 ml/min, que requieren diálisis), en comparación con pacientes con función renal normal. Los cambios medios en la exposición a pomalidomida en cada uno de estos grupos de insuficiencia renal no son de magnitud que requiera ajuste de dosis.

Alteración de la función hepática

Los parámetros farmacocinéticos variaron moderadamente en pacientes con disfunción hepática (definida por criterios de Child-Pugh) en comparación con voluntarios sanos. La exposición media a pomalidomida aumentó en un 51 %, con un IC del 90 % [9 % a 110 %] en pacientes con insuficiencia hepática leve en comparación con voluntarios sanos. El impacto medio de pomalidomida aumentó en un 58 %, con un IC del 90 % [13 % a 119 %] en pacientes con insuficiencia hepática moderada en comparación con voluntarios sanos. El impacto medio de pomalidomida aumentó en un 72 %, con un IC del 90 % [24 % a 138 %] en pacientes con disfunción hepática grave en comparación con voluntarios sanos. El aumento medio en la exposición a pomalidomida en cada uno de estos grupos no provocó alteraciones de magnitud que requieran ajustes en la pauta o dosis del fármaco.

Características clínicas

Indicaciones

La pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que previamente han recibido al menos un régimen de tratamiento que incluyó lenalidomida.

La pomalidomida en combinación con dexametasona está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recurrente y refractario que previamente han recibido al menos dos regímenes de tratamiento con lenalidomida y bortezomib y en quienes se ha observado progresión de la enfermedad durante el último tratamiento.

Contraindicaciones

• Embarazo.
• Mujeres en edad fértil que no cumplan con todas las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo.
• Pacientes de sexo masculino que no sean capaces de cumplir con las medidas anticonceptivas requeridas.
• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Precauciones especiales de seguridad

Las cápsulas no deben abrirse ni triturarse. Si el polvo de pomalidomida entra en contacto con la piel o las membranas mucosas, estas deben lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Los profesionales sanitarios y el personal de apoyo deben usar guantes desechables al manipular el blíster o la cápsula. Tras finalizar las tareas con pomalidomida, los guantes deben retirarse cuidadosamente para evitar el contacto con la piel, colocarse en una bolsa de polietileno plástica hermética y desecharse según los requisitos locales. A continuación, las manos deben lavarse cuidadosamente con agua y jabón.

Las mujeres embarazadas o que sospechen que podrían estar embarazadas no deben manipular el blíster ni la cápsula de pomalidomida (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

Las cápsulas no utilizadas deben devolverse al centro médico al finalizar el tratamiento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de la pomalidomida sobre otros medicamentos

Se prevé que la pomalidomida no cause interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con otros medicamentos mediante la inhibición o inducción del citocromo P450 o la inhibición de transportadores, cuando se administra simultáneamente con sustratos de estas enzimas o transportadores. El potencial de tales interacciones medicamentosas, incluyendo el posible efecto de la pomalidomida sobre la farmacocinética de anticonceptivos orales combinados, no ha sido evaluado clínicamente.

Efecto de otros medicamentos sobre la pomalidomida

La pomalidomida es metabolizada parcialmente por CYP1A2 y CYP3A4/5. La pomalidomida también es sustrato del transportador P-gp. La administración concomitante de pomalidomida con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4/5 y P-gp, o con carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4/5, no tuvo un efecto clínico significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de la pomalidomida. La administración concomitante de fluvoxamina, un inhibidor potente de CYP1A2, junto con pomalidomida en presencia de ketoconazol, aumentó la exposición media a pomalidomida en un 107 %, con un IC del 90 % [de 91 % a 124 %], en comparación con el tratamiento con pomalidomida y ketoconazol solamente. En un segundo estudio para evaluar el efecto de un inhibidor de CYP1A2 sobre el metabolismo, se administró fluvoxamina junto con pomalidomida, lo que resultó en un aumento de la concentración media de pomalidomida en sangre del 125 %, con un IC del 90 % [de 98 % a 157 %], en comparación con la administración de pomalidomida sola. Si es necesario administrar simultáneamente inhibidores potentes de CYP1A2 (por ejemplo, ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) junto con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 %.

Dexametasona

La administración múltiple concomitante de dosis de pomalidomida hasta 4 mg junto con dexametasona en dosis de 20 a 40 mg (considerada un inductor débil o moderado de varias enzimas CYP, incluyendo CYP3A) en pacientes con mieloma múltiple no afectó la farmacocinética de pomalidomida en comparación con la administración de pomalidomida sola.

El efecto de la dexametasona sobre la warfarina es desconocido. Durante el tratamiento, se recomienda monitorear la concentración de warfarina en sangre.

Características de uso

Teratogenicidad

No se debe tomar pomalidomida durante el embarazo, ya que tiene efecto teratogénico. Pomalidomida está estructuralmente relacionada con la talidomida. La talidomida es un medicamento conocido por su efecto teratogénico en humanos, que provoca malformaciones congénitas graves. Se ha demostrado que pomalidomida es teratogénica cuando se administra durante el período principal de organogénesis tanto en ratas como en conejos.

Las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo deben cumplirse para todos los pacientes, a menos que no existan pruebas fiables de que el paciente carezca de potencial reproductivo.

Criterios para mujeres sin potencial reproductivo:

Las pacientes o las parejas femeninas de pacientes masculinos se consideran sin potencial reproductivo si cumplen al menos uno de los siguientes criterios:

• Edad ≥ 50 años y amenorrea natural durante ≥1 año (la amenorrea tras terapia contra el cáncer o durante la lactancia no excluye la edad reproductiva).
• Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un especialista ginecólogo.
• Salpingo-ooforectomía bilateral previa o histerectomía.
• Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

Consejo

El uso de pomalidomida está contraindicado en mujeres con potencial reproductivo si no se cumplen todas las siguientes condiciones:

• La mujer comprende el riesgo teratogénico esperado para el feto.
• La mujer comprende la necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante toda la duración del tratamiento y al menos durante 4 semanas después de finalizar la terapia.
• Aunque la mujer tenga amenorrea, debe cumplir todas las recomendaciones sobre anticoncepción eficaz.
• La mujer debe ser capaz de utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
• La mujer ha sido informada y comprende las posibles consecuencias del embarazo y la necesidad de consultar rápidamente ante cualquier riesgo de embarazo.
• La mujer comprende la necesidad de iniciar el tratamiento lo antes posible, tan pronto como se le entregue pomalidomida tras obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo.
• La mujer comprende la necesidad y acepta someterse a pruebas de embarazo al menos cada 4 semanas, salvo que exista confirmación de esterilización de las trompas de Falopio.
• La mujer reconoce que comprende el peligro y la necesidad de medidas preventivas relacionadas con el uso de pomalidomida.

El médico prescriptor debe asegurarse de que las mujeres en edad fértil cumplan las siguientes condiciones:

• La paciente cumple con los requisitos del Programa de Prevención del Embarazo, incluida la confirmación de que tiene un nivel adecuado de comprensión sobre la necesidad de estas medidas.
• La paciente reconoce los puntos anteriores.

Para los pacientes de sexo masculino que toman pomalidomida, los datos farmacocinéticos han demostrado que el fármaco se excreta en el semen durante el tratamiento. Como medida preventiva, y considerando grupos especiales de población con un posible período prolongado de eliminación del fármaco debido a disfunción hepática, todos los pacientes de sexo masculino que toman pomalidomida deben cumplir las siguientes condiciones:

• El hombre comprende el riesgo teratogénico esperado de la actividad sexual para una mujer embarazada o con potencial reproductivo.
• El hombre comprende la necesidad de usar preservativo durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo que no utilice un método anticonceptivo eficaz, durante todo el período de tratamiento, durante las interrupciones del tratamiento y durante 7 días después de que se interrumpa o suspenda la terapia. Esto también incluye a hombres con vasectomía, que deben usar preservativo si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo, ya que el semen puede aún contener pomalidomida aunque no haya espermatozoides.
• Comprende que, si su pareja queda embarazada mientras él toma pomalidomida o dentro de los 7 días posteriores a dejarla, debe informar inmediatamente a su médico tratante, y se recomienda que la pareja consulte a un especialista con experiencia en teratología para evaluación y asesoramiento.

Anticoncepción

Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz durante al menos 4 semanas antes del tratamiento, durante el tratamiento y al menos durante 4 semanas después del tratamiento con pomalidomida, incluso si hay interrupciones en la dosis, a menos que el paciente se comprometa a mantener una abstinencia absoluta y continua mensualmente. Si no se utiliza anticoncepción eficaz, el paciente debe ser derivado a un profesional médico cualificado para recibir asesoramiento sobre métodos anticonceptivos y comenzar con uno. Ejemplos de métodos anticonceptivos eficaces:

• Implante.
• Sistema intrauterino que libera levonorgestrel.
• Acetato de medroxiprogesterona inyectable.
• Esterilización tubárica.
• Relaciones sexuales solo con una pareja sometida a vasectomía; la vasectomía debe confirmarse mediante dos análisis negativos de semen.
• Pastillas que inhiben la ovulación con progesterona (por ejemplo, desogestrel).

Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple que reciben pomalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso de anticonceptivos orales combinados. Si actualmente el paciente está tomando anticonceptivos orales combinados, debe pasar a uno de los métodos anticonceptivos eficaces mencionados anteriormente. El riesgo de tromboembolismo venoso persiste durante 4-6 semanas tras la suspensión de anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los esteroides anticonceptivos puede reducirse durante la administración conjunta con dexametasona.

Los implantes y sistemas intrauterinos que liberan levonorgestrel aumentan el riesgo de infección durante la inserción y durante sangrado vaginal irregular. Los pacientes, especialmente con neutropenia, deben considerar cuidadosamente la posibilidad de uso profiláctico de antibióticos. No se recomienda la inserción de dispositivos intrauterinos que liberan cobre debido a los riesgos potenciales de infección durante la inserción y la pérdida de sangre durante la menstruación, lo cual podría poner en riesgo a pacientes con neutropenia grave o trombocitopenia marcada.

Diagnóstico de embarazo

De acuerdo con la práctica local, las mujeres con potencial reproductivo, como se indicó anteriormente, deben realizarse pruebas médicas controladas de embarazo con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml. Este requisito también se aplica a mujeres con potencial reproductivo que practican abstinencia absoluta y continua. Idealmente, el diagnóstico de embarazo, la receta y la dispensación del medicamento deben realizarse el mismo día. La dispensación de pomalidomida a mujeres en edad fértil debe realizarse dentro de los 7 días posteriores a la prescripción del medicamento.

Antes del inicio del tratamiento

La prueba de embarazo debe realizarse bajo supervisión médica durante la consulta cuando se prescribe pomalidomida, o hasta 3 días antes de la visita si la paciente ha utilizado métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 4 semanas. La prueba debe confirmar que la paciente no está embarazada antes de iniciar el tratamiento con pomalidomida.

Seguimiento y finalización del tratamiento

La prueba de embarazo bajo supervisión médica debe repetirse al menos cada 4 semanas, incluyendo al menos 4 semanas después de finalizar el tratamiento, salvo que se haya confirmado esterilización. La prueba de embarazo debe realizarse el día de la visita al médico o hasta 3 días antes.

Medidas adicionales de seguridad

Se debe instruir a los pacientes sobre no compartir este medicamento con otras personas y sobre la necesidad de devolver las cápsulas no utilizadas al centro médico al finalizar el tratamiento.

Los pacientes que toman pomalidomida no deben donar sangre, semen ni espermatozoides durante el tratamiento (incluyendo durante interrupciones de dosis) ni durante 7 días después de suspender el tratamiento con pomalidomida.

El personal médico y cuidadores deben usar guantes desechables al manipular blísters o cápsulas.

Las mujeres embarazadas o que sospechen estar embarazadas no deben manipular blísters ni cápsulas.

Material educativo, restricciones en la prescripción y dispensación

Con el fin de ayudar a los pacientes a prevenir el efecto de pomalidomida sobre el feto, el titular del registro debe proporcionar material educativo al personal sanitario para justificar las advertencias sobre la teratogenicidad de pomalidomida, recomendar anticoncepción antes del inicio del tratamiento y explicar la necesidad de pruebas de embarazo. El médico debe informar a pacientes masculinos y femeninos sobre el riesgo de efecto teratogénico de pomalidomida y sobre la necesidad de medidas estrictas para prevenir el embarazo según el Programa de Prevención del Embarazo. El médico debe proporcionar al paciente un folleto educativo y una tarjeta de paciente y/o documento equivalente según el sistema nacional de tarjetas de pacientes. Se ha implementado un sistema nacional de dispensación controlada en colaboración con cada autoridad nacional competente. El sistema de dispensación controlada incluye el uso de una tarjeta de paciente y/o documento equivalente para controlar la prescripción y/o dispensación, así como la recopilación de datos detallados sobre prescripciones para vigilancia cuidadosa del uso inadecuado dentro del territorio nacional. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción del tratamiento y la dispensación del medicamento deben realizarse el mismo día. La dispensación de pomalidomida a mujeres con potencial reproductivo debe realizarse no más de 7 días después de la prescripción del tratamiento y de obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo realizada bajo supervisión médica.

Las recetas para mujeres en edad fértil pueden emitirse por un período de tratamiento máximo de 4 semanas según las indicaciones aprobadas sobre regímenes de dosificación, y recetas para todos los demás pacientes por un período de tratamiento máximo de 12 semanas.

Complicaciones hematológicas

La neutropenia es la reacción adversa hematológica más frecuente de grado 3 o 4 en pacientes con mieloma múltiple refractario o recurrente, seguida de anemia y trombocitopenia. Los pacientes deben vigilarse para detectar reacciones adversas hematológicas, especialmente neutropenia. También deben advertirse sobre la necesidad de informar rápidamente sobre episodios febriles. Los médicos deben vigilar la aparición de hemorragias, incluyendo epistaxis, especialmente al usar medicamentos concomitantes que aumenten el riesgo de hemorragia. Se debe realizar un hemograma completo al inicio del tratamiento, semanalmente durante las primeras 8 semanas y posteriormente mensualmente. Puede requerirse ajuste de dosis. Los pacientes pueden necesitar terapia de soporte con productos sanguíneos y/o factores de crecimiento.

Complicación tromboembólica

En pacientes que reciben pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona o con dexametasona sola, puede ocurrir tromboembolismo venoso (principalmente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y complicaciones tromboembólicas arteriales (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular). Los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluyendo trombosis previa, deben vigilarse cuidadosamente. Deben tomarse medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia). Pacientes y médicos deben estar atentos a signos y síntomas de tromboembolismo. Los pacientes deben buscar atención médica si presentan síntomas como disnea, dolor torácico o hinchazón de un brazo o pierna. Se recomienda el uso de terapia anticoagulante (si no está contraindicada) (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, warfarina, heparina o clopidogrel), especialmente en pacientes con factores de riesgo adicionales de complicaciones trombóticas. La decisión sobre medidas profilácticas debe tomarse tras una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo individuales del paciente. En estudios clínicos, los pacientes recibieron ácido acetilsalicílico o terapia antitrombótica alternativa para profilaxis. El uso de agentes eritropoyéticos conlleva riesgo de complicaciones trombóticas, incluyendo tromboembolismo. Por lo tanto, los agentes eritropoyéticos y otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo de complicaciones tromboembólicas deben usarse con precaución.

Alteraciones de la glándula tiroides

Se han notificado casos de hipotiroidismo. Antes del inicio del tratamiento, debe evaluarse el control de enfermedades concomitantes que afecten la función tiroidea. Se recomienda monitorear la función tiroidea antes y durante el tratamiento con pomalidomida.

Neuropatía periférica

Los pacientes con neuropatía periférica ≥ grado 2 fueron excluidos de estudios clínicos con pomalidomida. Debe tenerse precaución al considerar la terapia con pomalidomida en estos pacientes.

Disfunción cardíaca grave

Los pacientes con disfunción cardíaca significativa (insuficiencia cardíaca congestiva grado III o IV según la clasificación de la New York Heart Association; infarto de miocardio en los 12 meses posteriores al inicio del estudio; angina inestable o mal controlada) fueron excluidos de estudios clínicos con pomalidomida. Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar y fibrilación auricular, principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes o factores de riesgo cardíaco. Debe tenerse precaución adecuada al prescribir pomalidomida a estos pacientes, incluyendo monitoreo periódico de signos o síntomas cardiovasculares.

Síndrome de lisis tumoral

Los pacientes con mayor riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos con alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento. En tales casos, deben vigilarse cuidadosamente y tomarse medidas preventivas adecuadas ante riesgo.

Otro neoplasma maligno primario

Se han notificado casos de otros neoplasias malignas primarias, como cáncer de piel no melanoma, en pacientes que recibieron pomalidomida. Los médicos deben vigilar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento, utilizando exámenes estándar para detección de cáncer, y comenzar el tratamiento según indicado.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves

Se han notificado angioedema y reacciones dermatológicas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síndromes sistémicos (DRESS), tras el uso de pomalidomida. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de estas reacciones por su médico y deben buscar atención médica inmediatamente si aparecen síntomas. El uso de pomalidomida debe suspenderse ante erupción exfoliativa o ampollar o ante sospecha de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o DRESS. No debe reiniciarse el tratamiento tras la resolución de la reacción. Los pacientes con reacciones alérgicas graves previas a talidomida o lenalidomida fueron excluidos de estudios clínicos. Estos pacientes tienen alto riesgo de reacciones de hipersensibilidad y no deben tomar pomalidomida. Debe considerarse la suspensión del medicamento ante erupción de grado 2-3. Debe suspenderse permanentemente el tratamiento con pomalidomida ante angioedema.

Vértigo y confusión

Se han notificado casos de vértigo y confusión tras el uso de pomalidomida. Los pacientes deben evitar situaciones en las que el vértigo o la confusión puedan ser problemáticos, y no deben usar otros medicamentos que puedan causar vértigo o confusión sin consultar a su médico.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Se han notificado casos de EPI y eventos relacionados, incluyendo neumonía, tras el uso de pomalidomida. Debe realizarse una evaluación cuidadosa de pacientes con inicio agudo o empeoramiento inexplicable de síntomas pulmonares para descartar EPI. El tratamiento con pomalidomida debe suspenderse durante la evaluación de estos síntomas, y si se confirma EPI, debe iniciarse tratamiento adecuado. El tratamiento con pomalidomida solo debe reiniciarse tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo.

Alteraciones hepáticas

En pacientes que tomaron pomalidomida se observó un aumento notable en los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina. También se han notificado casos de hepatitis que requirieron suspensión del tratamiento con pomalidomida. Se recomienda monitoreo continuo de indicadores clínicos de función hepática durante los primeros 6 meses de tratamiento y tras la suspensión del tratamiento.

Infecciones

Se han notificado raramente reactivaciones de hepatitis B tras tratamiento con pomalidomida en combinación con dexametasona en pacientes previamente infectados con el virus de la hepatitis B (VHB). Algunos de estos casos provocaron insuficiencia hepática aguda, requiriendo suspensión del tratamiento con pomalidomida. Debe determinarse la presencia del virus de la hepatitis B antes del inicio del tratamiento con pomalidomida. A los pacientes con prueba positiva para infección por VIH se recomienda consultar a un médico con experiencia en tratamiento de hepatitis B. Debe tenerse precaución al tratar con pomalidomida en combinación con dexametasona en pacientes con antecedentes de infección por VHB, incluyendo pacientes con anti-HBc positivo pero HBsAg negativo. Estos pacientes deben vigilarse para detectar signos y síntomas de reactivación del VHB durante todo el tratamiento.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, incluyendo casos fatales, con el uso de pomalidomida. Se han notificado casos de LMP que ocurrieron desde varios meses hasta varios años después del inicio del tratamiento con pomalidomida. Generalmente, los casos de LMP se notificaron en pacientes que también recibían dexametasona o que habían recibido previamente quimioterapia inmunosupresora. Los médicos deben vigilar regularmente a los pacientes y considerar LMP en el diagnóstico diferencial en pacientes con nuevos o progresivos síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales. También se debe recomendar a los pacientes informar a su pareja u cuidador sobre su tratamiento, ya que podrían notar síntomas que el paciente no reconoce.

La evaluación de LMP debe basarse en examen neurológico, resonancia magnética cerebral, análisis del líquido cefalorraquídeo para ADN del virus JC (JCV) mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR) o biopsia cerebral con prueba para JCV. Una PCR negativa para JCV no excluye LMP. Si no se establece un diagnóstico alternativo, puede requerirse observación y evaluación adicionales.

Si se sospecha LMP, la administración posterior debe suspenderse hasta que se excluya LMP. Si se confirma LMP, pomalidomida debe suspenderse permanentemente.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (0,24 mg, 0,36 mg, 0,48 mg) por cápsula, por lo que puede considerarse libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con pomalidomida, el tratamiento debe suspenderse y derivarla a un médico especializado o con experiencia en teratología para evaluación de riesgos para el feto y asesoramiento. Si una mujer queda embarazada de un hombre que toma pomalidomida, se recomienda derivarla a un médico especializado o con experiencia en teratología para evaluación de riesgos para el feto y asesoramiento. Pomalidomida atraviesa el semen humano. Como medida preventiva, todos los pacientes de sexo masculino que toman pomalidomida deben usar preservativo durante todo el período de tratamiento, durante interrupciones del tratamiento y durante 7 días después de suspender el tratamiento, si la pareja sexual es una mujer embarazada o con potencial reproductivo que no use métodos anticonceptivos altamente eficaces.

Embarazo

Se espera efecto teratogénico de pomalidomida en humanos. Pomalidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil, salvo que se cumplan todas las condiciones para prevenir el embarazo.

Lactancia

No hay datos que confirmen la excreción del medicamento en la leche materna humana. Pomalidomida se detectó en la leche de ratas lactantes tras su administración. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas de pomalidomida en niños lactantes, debe tomarse una decisión sobre suspender la lactancia o el tratamiento con el medicamento, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Se ha demostrado que pomalidomida afecta negativamente la fertilidad y tiene efecto teratogénico en animales. Pomalidomida atraviesa la placenta y se detectó en la sangre fetal tras su administración a conejas preñadas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos

Pomalidomida tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Tras el uso de pomalidomida se han notificado casos de fatiga, depresión del nivel de conciencia, confusión y vértigo. Si durante el tratamiento con pomalidomida aparecen estas reacciones adversas, los pacientes deben instruirse sobre no conducir vehículos, manejar maquinaria u realizar tareas peligrosas durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe iniciarse y controlarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple.

La administración de una dosis determinada continúa o se modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio.

Tratamiento combinado

• Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

La dosis inicial recomendada de pomalidomida es de 4 mg por vía oral una vez al día del día 1 al día 14, con ciclos repetidos cada 21 días.

La pomalidomida se administra en combinación con bortezomib y dexametasona (ver tabla 1). La dosis inicial de bortezomib es de 1,3 mg/m², administrado por vía intravenosa o subcutánea una vez al día en los días indicados en la tabla 1. La dosis recomendada de dexametasona es de 20 mg por vía oral una vez al día en los días indicados en la tabla 1. El tratamiento con pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad.

Tabla 1

Esquema recomendado de dosificación de Pomalidomida-Vista en combinación con bortezomib y dexametasona

Ciclos 1–8	Día (del ciclo de 21 días)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Pomalidomida (4 mg)
Bortezomib (1,3 mg/m²)
Dexametasona (20 mg)*

Posteriormente ciclo 9	Día (del ciclo de 21 días)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Pomalidomida (4 mg)
Bortezomib (1,3 mg/m²)
Dexametasona (20 mg)*

*Para pacientes >75 años, véase «Poblaciones especiales».

Modificación de la dosis o interrupción del tratamiento con pomalidomida

Para iniciar un nuevo ciclo de pomalidomida, el número de neutrófilos debe ser > 1 x 10⁹/l y el recuento de plaquetas debe ser > 50 x 10⁹/l.

Las instrucciones para suspender el tratamiento o reducir la dosis ante la aparición de reacciones adversas relacionadas con pomalidomida se indican en la tabla 2, y los niveles de dosis se especifican en la tabla 3.

Tabla 2

Instrucciones para la modificación de la dosis de pomalidomida

Toxicidad	Cambio en la dosificación
Neutropenia* ANC** < 0,5 x 109/l o neutropenia febril (fiebre ≥ 38,5 °C y ANC** < 1 x 109/l)	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida hasta finalizar el ciclo. Realizar CBC*** semanalmente.
Recuperación del nivel de ANC** a ≥ 1 x 109/l	Reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis inferior en un nivel respecto a la anterior.
Por cada nueva disminución subsiguiente < 0,5 x 109/l	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida.
Recuperación del nivel de ANC** a ≥ 1 x 109/l	Reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis inferior en un nivel respecto a la anterior.
Trombocitopenia Recuento de plaquetas < 25 x 109/l	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida hasta finalizar el ciclo. Realizar CBC*** semanalmente.
Recuperación del nivel a ≥ 50 x 109/l	Reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis inferior en un nivel respecto a la anterior.
Por cada nueva disminución subsiguiente < 25 x 109/l	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida.
Recuperación del nivel a ≥ 50 x 109/l	Reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis inferior en un nivel respecto a la anterior.
Erupción cutánea Erupción de grado 2-3	Considerar el cambio en la dosificación o la interrupción del uso de pomalidomida.
Erupción de grado 4 o ampollas (incluyendo angioedema, reacción anafiláctica, erupciones exfoliativas o bullosas, o si se sospecha síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (TEN) o reacción adversa a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS))	Interrumpir permanentemente el tratamiento.
Otro Otras reacciones adversas relacionadas con pomalidomida de grado ≥ 3	Interrumpir el tratamiento con pomalidomida hasta finalizar el ciclo. En el siguiente ciclo, reanudar el tratamiento con pomalidomida a una dosis inferior en un nivel respecto a la anterior (las reacciones adversas deben resolverse o mejorar a ≤ grado 2 antes de reanudar la terapia).

Las instrucciones de ajuste de dosis en esta tabla se aplican al pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, así como al pomalidomida en combinación con dexametasona.

*En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento.

**ANC: recuento absoluto de neutrófilos.

***HCM: hemograma completo.

Tabla 3

Reducción de la dosis de pomalidomida

Nivel de dosis	Dosis oral de pomalidomida
Dosis inicial	4 mg
Nivel de dosis – 1	3 mg
Nivel de dosis – 2	2 mg
Nivel de dosis – 3	1 mg

Las instrucciones de ajuste de dosis en esta tabla se aplican al pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, así como al pomalidomida en combinación con dexametasona.

Si aparecen reacciones adversas tras la reducción de la dosis a 1 mg, debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento.

Inhibidores potentes de CYP1A2

Si se administran inhibidores potentes de CYP1A2, como ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina, junto con pomalidomida, debe reducirse la dosis de pomalidomida en un 50 %.

Ajuste de dosis o interrupción del tratamiento con bortezomib

Para obtener instrucciones sobre la interrupción temporal del tratamiento o la reducción de la dosis de bortezomib, los médicos deben consultar la correspondiente ficha técnica del medicamento que contiene bortezomib.

Ajuste de dosis o interrupción del tratamiento con dexametasona

Las instrucciones sobre la interrupción temporal del tratamiento o la reducción de la dosis de dexametasona se indican en las tablas 4 y 5 a continuación. Sin embargo, las decisiones sobre la interrupción temporal del tratamiento o la recuperación de la dosis del medicamento se tomarán según criterio médico, de acuerdo con lo establecido en la ficha técnica correspondiente del medicamento.

Tabla 4

Instrucciones para el ajuste de la dosificación de la dexametasona

Toxicidad	Cambio de dosis
Dispepsia de grado 1-2	Mantener la dosis y tratar con bloqueadores de los receptores de histamina H2 o análogos. Reducir la dosis en un nivel si los síntomas persisten.
Dispepsia ≥ grado 3	Interrumpir temporalmente el tratamiento con el medicamento hasta que los síntomas estén controlados. Añadir bloqueadores de los receptores de histamina H2 o análogos al tratamiento y reanudar la dosis en un nivel inferior a la dosis previa.
Edemas > grado 3	Si es necesario, añadir diuréticos al tratamiento y reducir la dosis del medicamento en un nivel respecto a la anterior.
Desorientación y alteraciones del estado de ánimo ≥ grado 2	Interrumpir el tratamiento con el medicamento hasta que los síntomas desaparezcan. Reanudar el tratamiento con una dosis inferior en un nivel a la dosis previa.
Debilidad muscular ≥ grado 2	Interrumpir el tratamiento con el medicamento hasta que los síntomas de debilidad muscular sean ≤ grado 1. Reanudar el tratamiento con una dosis inferior en un nivel a la dosis previa.
Hiperglucemia ≥ grado 3	Reducir la dosis del medicamento en un nivel. Si es necesario, añadir insulina o agentes hipoglucemiantes orales al tratamiento.
Pancreatitis aguda	Eliminar la dexametasona del esquema de tratamiento.
Otras reacciones adversas debidas a la dexametasona ≥ grado 3	Interrumpir el tratamiento con dexametasona hasta que las manifestaciones de las reacciones adversas sean ≤ grado 2. Reanudar el tratamiento con una dosis inferior en un nivel a la dosis previa.

Si la recuperación del efecto tóxico dura más de 14 días, la dosis de dexametasona se reanudará a un nivel inferior al de la dosis anterior.

Tabla 5

Reducción de la dosis de dexametasona

Nivel de dosis	≤ 75 años Dosis (ciclos 1–8: días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 de un ciclo de 21 días; ciclo ≥ 9: días 1, 2, 8, 9 de un ciclo de 21 días)	> 75 años Dosis (ciclos 1–8: días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 de un ciclo de 21 días; ciclo ≥ 9: días 1, 2, 8, 9 de un ciclo de 21 días)
Dosis inicial	20 mg	10 mg
Nivel de dosis – 1	12 mg	6 mg
Nivel de dosis – 2	8 mg	4 mg

La administración de dexametasona debe interrumpirse si el paciente no tolera una dosis de 8 mg en personas de ≤ 75 años de edad o una dosis de 4 mg en personas de > 75 años de edad.

Si se suspende cualquiera de los componentes del régimen de tratamiento, el médico determinará la continuación del uso de los restantes medicamentos.

• Pomalidomida en combinación con dexametasona

La dosis inicial recomendada del medicamento Pomalidomida-Vista es de 4 mg. Se administra por vía oral una vez al día del día 1 al día 21, con ciclos repetidos cada 28 días.

La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

El tratamiento con pomalidomida en combinación con dexametasona debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de efectos tóxicos.

• Ajuste de la dosis o suspensión de pomalidomida *

Las instrucciones para la suspensión temporal del tratamiento o la reducción de las reacciones adversas relacionadas con pomalidomida se indican en las tablas 2 y 3.

• Ajuste de la dosis de dexametasona *

Las instrucciones para modificar la dosis con el fin de reducir las reacciones adversas relacionadas con la dexametasona se indican en la tabla 4. Las instrucciones para reducir la dosis con el fin de disminuir las reacciones adversas relacionadas con la dexametasona se indican en la tabla 6. No obstante, la decisión sobre la suspensión o reanudación de la dosis se tomará a criterio del médico, de acuerdo con las instrucciones vigentes para el uso médico del medicamento.

Tabla 6

Reducción de la dosis de dexametasona

Nivel de dosis	≤ 75 años Día 1, 8, 15, 22 de cada ciclo de 28 días	>75 años Día 1, 8, 15, 22 de cada ciclo de 28 días
Dosis inicial	40 mg	20 mg
Nivel de dosis – 1	20 mg	12 mg
Nivel de dosis – 2	10 mg	8 mg

La administración de dexametasona debe interrumpirse si el paciente no tolera una dosis de 10 mg si tiene ≤ 75 años de edad o una dosis de 8 mg si tiene >75 años de edad.

Grupos poblacionales especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis de pomalidomida.

Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

Para pacientes >75 años, la dosis inicial de dexametasona es:

• Dosis del ciclo 1 al 8: 10 mg una vez al día en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada ciclo de 21 días.
• A partir del ciclo 9: 10 mg una vez al día en los días 1, 2, 8 y 9 de cada ciclo de 21 días.

Pomalidomida en combinación con dexametasona

Para pacientes >75 años, la dosis inicial de dexametasona es:

• 20 mg una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con bilirrubina total sérica > 1,5 x LSN (límite superior normal) fueron excluidos de los estudios clínicos. La disfunción hepática tiene un impacto insignificante sobre la farmacocinética de pomalidomida. No es necesario ajustar la dosis inicial de pomalidomida en pacientes con alteraciones de la función hepática definidas según los criterios de Child-Pugh. Sin embargo, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes con disfunción hepática por posibles reacciones adversas, y si es necesario, reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con pomalidomida.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de pomalidomida en pacientes con alteraciones de la función renal. En los días en que los pacientes se sometan a hemodiálisis, la dosis de pomalidomida debe administrarse después de la hemodiálisis.

Vía de administración

Vía oral.

Las cápsulas duras de pomalidomida deben administrarse por vía oral, todos los días a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos. Las cápsulas no deben abrirse, partirse ni masticarse. Deben tragarse enteras, preferiblemente con agua. Si un paciente olvida tomar la dosis de pomalidomida durante un día, debe tomar la dosis prescrita según lo programado al día siguiente. Los pacientes no deben modificar la dosis para compensar una dosis olvidada en días anteriores.

Se recomienda presionar únicamente en un extremo de la cápsula para extraerla del blíster, reduciendo así el riesgo de deformación o rotura de la cápsula.

Niños

No existen datos sobre el uso de pomalidomida en niños menores de 18 años para la indicación de mieloma múltiple.

Además de las indicaciones registradas, pomalidomida ha sido estudiada en niños de 4 a 18 años con tumores cerebrales recidivantes o progresivos, pero los resultados de los estudios no permitieron concluir que los beneficios del tratamiento superen los riesgos. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas».

Sobredosificación

Se ha estudiado la administración de pomalidomida en dosis únicas de hasta 50 mg en voluntarios sanos y en dosis múltiples de 10 mg al día en pacientes con mieloma múltiple, sin observar reacciones adversas graves relacionadas con la sobredosificación. En el transcurso de los estudios se determinó que pomalidomida se elimina mediante hemodiálisis.

En caso de sobredosificación, se recomienda terapia de soporte.

Reacciones adversas.

• Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

Las alteraciones más frecuentes del sistema sanguíneo y del sistema linfático fueron: neutropenia (54,0 %), trombocitopenia (39,9 %) y anemia (32,0 %).

Otras reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia incluyeron neuropatía sensorial periférica (48,2 %), fatiga (38,8 %), diarrea (38,1 %), estreñimiento (38,1 %) y edema periférico (36,3 %).

Las reacciones adversas más comunes de grado 3 o 4 fueron las del sistema sanguíneo y linfático: neutropenia (41,7 %), trombocitopenia (28,1 %) y anemia (15,1 %). La reacción adversa grave más frecuentemente notificada fue neumonía (12,2 %). Otras reacciones adversas graves incluyeron fiebre (4,3 %), infección de las vías respiratorias inferiores (3,6 %), gripe (3,6 %), embolia pulmonar (3,2 %), fibrilación auricular (3,2 %) y lesión renal aguda (2,9 %).

• Pomalidomida en combinación con dexametasona

En los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron las del sistema sanguíneo y linfático, incluyendo anemia (45,7 %), neutropenia (45,3 %) y trombocitopenia (27 %); trastornos generales y complicaciones locales en el sitio de administración: fatiga (28,3 %), fiebre (21 %) y edema periférico (13 %); y en infecciones e infestaciones, neumonía (10,7 %). La neuropatía periférica fue notificada en el 12,3 % de los pacientes y casos de tromboembolismo venoso (TEV) en el 3,3 % de los pacientes. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes fueron las del sistema sanguíneo y linfático, incluyendo neutropenia (41,7 %), anemia (27 %) y trombocitopenia (20,7 %); infecciones e infestaciones, incluyendo neumonía (9 %); y trastornos generales y complicaciones locales en el sitio de administración: fatiga (4,7 %), fiebre (3 %) y edema periférico (1,3 %). La reacción adversa grave más frecuentemente notificada fue neumonía (9,3 %). Otras reacciones adversas graves incluyeron neutropenia febril (4,0 %), neutropenia (2,0 %), trombocitopenia (1,7 %) y reacciones de tromboembolismo venoso (1,7 %).

Las reacciones adversas suelen presentarse durante los primeros 2 ciclos del tratamiento con pomalidomida.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas observadas en pacientes que recibieron pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, y pomalidomida en combinación con dexametasona, se presentan en la Tabla 7 clasificadas por clasificación por órganos y sistemas, frecuencia de todas las reacciones adversas y frecuencia de reacciones adversas de grado 3 y 4.

La frecuencia de las reacciones adversas se determina según las categorías actuales: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 7

Reacciones adversas registradas durante estudios clínicos y observaciones poscomercialización

Combinación de tratamiento	Pomalidomida/ bortezomib/dexametasona		Pomalidomida/ dexametasona
Clase orgánica sistémica/ término preferente	Todos los efectos adversos	Efectos adversos de grado 3-4	Todos los efectos adversos	Efectos adversos de grado 3-4
Infecciones e infestaciones
Neumonía	muy frecuente	muy frecuente	-	-
Neumonía (infección bacteriana, vírica y fúngica, incluyendo infecciones oportunistas)	-	-	muy frecuente	frecuente
Bronquitis	muy frecuente	frecuente	frecuente	infrecuente
Infección de las vías respiratorias superiores	muy frecuente	frecuente	frecuente	frecuente
Infección vírica de las vías respiratorias superiores	muy frecuente	-	-	-
Sepsis	frecuente	frecuente	-	-
Sepshock	frecuente	frecuente	-	-
Sepsis neutrópénica	-	-	frecuente	frecuente
Colitis pseudomembranosa	frecuente	frecuente	-	-
Bronconeumonía	-	-	frecuente	frecuente
Infecciones respiratorias	frecuente	frecuente	frecuente	frecuente
Infecciones de las vías respiratorias inferiores	frecuente	frecuente	-	-
Infección pulmonar	frecuente	infrecuente	-	-
Gripe	muy frecuente	frecuente	-	-
Bronquiolitis	frecuente	frecuente	-	-
Infecciones del tracto urinario	muy frecuente	frecuente	-	-
Nasofaringitis	-	-	frecuente	-
Herpes zóster	-	-	frecuente	infrecuente
Reactivación de la hepatitis B	-	-	frecuencia desconocida*	frecuencia desconocida*
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)
Carcinoma basocelular	frecuente	infrecuente	-	-
Carcinoma basocelular de la piel	-	-	infrecuente	infrecuente
Carcinoma de células escamosas de la piel	-	-	infrecuente	infrecuente
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático
Neutropenia	muy frecuente	muy frecuente	muy frecuente	muy frecuente
Trombocitopenia	muy frecuente	muy frecuente	muy frecuente	muy frecuente
Leucopenia	muy frecuente	frecuente	muy frecuente	frecuente
Anemia	muy frecuente	muy frecuente	muy frecuente	muy frecuente
Neutropenia febril	frecuente	frecuente	frecuente	frecuente
Linfopenia	frecuente	frecuente	-	-
Pancitopenia	-	-	frecuente*	frecuente*
Del sistema inmunitario
Edema angioneurótico	-	-	frecuente*	infrecuente*
Urticaria	-	-	frecuente*	infrecuente*
Reacción anafiláctica	frecuencia desconocida*	frecuencia desconocida*	-	-
Rechazo del trasplante de órganos parenquimatosos	frecuencia desconocida*	-	-	-
Del sistema endocrino
Hipotiroidismo	infrecuente*	-	-	-
Del metabolismo y nutrición
Hipokalemia	muy frecuente	frecuente	-	-
Hiperglucemia	muy frecuente	frecuente	-	-
Hipomagnesemia	frecuente	frecuente	-	-
Hipocalcemia	frecuente	frecuente	-	-
Hipofosfatemia	frecuente	frecuente	-	-
Hiperkalemia	frecuente	frecuente	frecuente	frecuente
Hipercalcemia	frecuente	frecuente	-	-
Hiponatremia	-	-	frecuente	frecuente
Pérdida de apetito	-	-	muy frecuente	infrecuente
Hiperuricemia	-	-	frecuente*	frecuente*
Síndrome de lisis tumoral	-	-	infrecuente*	infrecuente*
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	muy frecuente	frecuente	-	-
Depresión	frecuente	frecuente	-	-
Confusión	-	-	frecuente	frecuente
Del sistema nervioso
Neuropatía periférica sensorial	muy frecuente	frecuente	frecuente	infrecuente
Vertigo	muy frecuente	infrecuente	frecuente	infrecuente
Temblores	muy frecuente	infrecuente	frecuente	infrecuente
Síncope	frecuente	frecuente	-	-
Neuropatía periférica sensitomotora	frecuente	frecuente	-	-
Paréste­sia	frecuente	-	-	-
Disgeusia	frecuente	-	-	-
Disminución del nivel de conciencia	-	-	frecuente	frecuente
Hemorragia intracraneal	-	-	frecuente*	infrecuente*
Accidente cerebrovascular	-	-	infrecuente*	infrecuente*
Del ojo
Catarata	frecuente	frecuente	-	-
Del oído y del laberinto
Vertigo	-	-	frecuente	frecuente
Del corazón
Arritmia fibrilatoria	muy frecuente	frecuente	frecuente*	frecuente*
Insuficiencia cardíaca	-	-	frecuente*	frecuente*
Infarto de miocardio	-	-	frecuente*	infrecuente*
De los vasos sanguíneos
Trombosis venosa profunda	frecuente	infrecuente	frecuente	infrecuente
Hipotensión arterial	frecuente	frecuente	-	-
Hipertensión arterial	frecuente	frecuente	-	-
Del sistema respiratorio, de los órganos torácicos y del mediastino
Disnea	muy frecuente	frecuente	muy frecuente	frecuente
Tos	muy frecuente	-	muy frecuente	infrecuente
Embolia pulmonar	frecuente	frecuente	frecuente	infrecuente
Hemorragia nasal	-	-	frecuente*	infrecuente*
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)	-	-	frecuente*	infrecuente*
Del tubo digestivo
Di­arrea	muy frecuente	frecuente	muy frecuente	frecuente
Vómitos	muy frecuente	frecuente	frecuente	frecuente
Náuseas	muy frecuente	infrecuente	muy frecuente	infrecuente
Estreñimiento	muy frecuente	frecuente	muy frecuente	frecuente
Dolor abdominal	muy frecuente	frecuente	-	-
Dolor en la parte superior del abdomen	frecuente	infrecuente	-	-
Estomatitis	frecuente	infrecuente	-	-
Sequedad bucal	frecuente	-	-	-
Hinchazón abdominal	frecuente	infrecuente	-	-
Hemorragias gastrointestinales	-	-	frecuente	infrecuente
Del hígado y de las vías bilíferas
Hiperbilirrubinemia	-	-	infrecuente	infrecuente
Hepatitis	-	-	infrecuente*	-
De la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea	muy frecuente	frecuente	frecuente	frecuente
Prurito	-	-	frecuente	-
Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)	-	-	frecuencia desconocida*	frecuencia desconocida*
Necrólisis epidérmica tóxica	-	-	frecuencia desconocida*	frecuencia desconocida*
Síndrome de Stevens-Johnson	-	-	frecuencia desconocida*	frecuencia desconocida*
Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo
Debilidad muscular	muy frecuente	frecuente	-	-
Dolor de espalda	muy frecuente	frecuente	-	-
Dolor óseo	frecuente	infrecuente	muy frecuente	frecuente
Calambres musculares	muy frecuente	-	muy frecuente	infrecuente
De los riñones y del sistema urinario
Insuficiencia renal aguda	frecuente	frecuente	-	-
Insuficiencia renal crónica	frecuente	frecuente	-	-
Reten­ción urinaria	frecuente	frecuente	frecuente	infrecuente
Insuficiencia renal	-	-	frecuente	frecuente
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
Dolor pélvico	-	-	frecuente	frecuente
Alteraciones generales y en el lugar de administración
Cansancio	muy frecuente	frecuente	muy frecuente	frecuente
Fiebre	muy frecuente	frecuente	muy frecuente	frecuente
Edema periférico	muy frecuente	frecuente	muy frecuente	frecuente
Dolor torácico no cardiaco	frecuente	frecuente	-	-
Edema	frecuente	frecuente	-	-
Datos de laboratorio e instrumentales
Aumento de los niveles de ALT	frecuente	frecuente	frecuente	frecuente
Pérdida de peso	frecuente	frecuente	-	-
Disminución del número de neutrófilos	-	-	frecuente	frecuente
Disminución del número de leucocitos	-	-	frecuente	frecuente
Disminución del número de plaquetas	-	-	frecuente	frecuente
Aumento de los niveles de ácido úrico en sangre	-	-	frecuente*	infrecuente*
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos
Caídas	frecuente	frecuente	-	-

* Se han notificado reacciones adversas durante el uso poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas individuales

La frecuencia de reacciones adversas en esta sección se obtuvo durante estudios clínicos en pacientes que recibieron tratamiento con pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona (Pom + Btz + Dex) o con dexametasona (Pom + Dex).

Teratogenicidad

La pomalidomida está estructuralmente relacionada con la talidomida. La talidomida es un medicamento conocido por su efecto teratogénico en humanos, que provoca malformaciones congénitas graves. Se ha demostrado que la pomalidomida es teratogénica cuando se administra durante el período principal de organogénesis tanto en ratas como en conejos. Si se administra pomalidomida durante el embarazo, se espera que el medicamento tenga un efecto teratogénico en humanos.

Neutropenia y trombocitopenia

En pacientes que recibieron terapia combinada con pomalidomida (Pom + Btz + Dex), la neutropenia se observó en un 54,0 % de los pacientes (de los cuales el 47,1 % fue de grado 3 o 4). La neutropenia provocó la interrupción del tratamiento con pomalidomida en un 0,7 % de todos los pacientes y fue principalmente no grave.

Se notificaron casos de neutropenia febril en un 3,2 % (Pom + Btz + Dex) y en un 6,7 % (Pom + Dex) de los pacientes, considerándose grave en un 1,8 % (Pom + Btz + Dex) y en un 4,0 % (Pom + Dex) de los pacientes.

En pacientes que recibieron terapia combinada con pomalidomida, la trombocitopenia ocurrió en un 27,0 % (Pom + Dex) y en un 36,7 % (Pom + Btz + Dex) de los pacientes. La trombocitopenia de grado 3 o 4 ocurrió en un 28,1 % (Pom + Btz + Dex) y en un 20,7 % (Pom + Dex) de los pacientes, lo que provocó la interrupción del tratamiento con pomalidomida en un 0,7 % (Pom + Btz + Dex y Pom + Dex) de los pacientes y se consideró grave en un 0,7 % (Pom + Btz + Dex) y en un 1,7 % (Pom + Dex) de los pacientes.

La neutropenia y la trombocitopenia ocurrieron con mayor frecuencia durante los primeros dos ciclos del tratamiento con pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona o con dexametasona (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Infección

La infección fue la manifestación tóxica no hematológica más común.

En pacientes que recibieron terapia combinada con pomalidomida, la infección ocurrió en un 83,1 % (Pom + Btz + Dex) y en un 55,0 % (Pom + Dex) de los pacientes (de los cuales un 34,9 % (Pom + Btz + Dex) y un 24,0 % (Pom + Dex) fueron de grado 3 o 4).

Las infecciones de las vías respiratorias superiores y la neumonía fueron las manifestaciones infecciosas más frecuentes. Las infecciones fatales (grado 5) ocurrieron en un 4,0 % (Pom + Btz + Dex) y en un 2,7 % (Pom + Dex) de los pacientes. Las infecciones llevaron a la interrupción del tratamiento con pomalidomida en un 3,6 % (Pom + Btz + Dex) y en un 2,0 % (Pom + Dex) de los pacientes.

Complicaciones tromboembólicas

La profilaxis con ácido acetilsalicílico (y otros anticoagulantes para pacientes con alto riesgo) fue obligatoria para todos los pacientes en los estudios clínicos. Se recomienda la terapia anticoagulante (si no está contraindicada).

Las complicaciones tromboembólicas venosas ocurrieron en un 12,2 % (Pom + Btz + Dex) y en un 3,3 % (Pom + Dex) de los pacientes (de los cuales un 5,8 % (Pom + Btz + Dex) y un 1,3 % (Pom + Dex) fueron de grado 3 o 4). La complicación tromboembólica venosa se registró como reacción adversa grave en un 4,7 % (Pom + Btz + Dex) y en un 1,7 % (Pom + Dex) de los pacientes. No se registraron reacciones fatales. La aparición de complicaciones tromboembólicas venosas se asoció con la interrupción del tratamiento con pomalidomida en hasta un 2,2 % (Pom + Btz + Dex) de los pacientes.

Neuropatía periférica

• Pomalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona

Los pacientes con neuropatía periférica persistente de grado ≥ 2 con dolor durante 14 días antes de la aleatorización fueron excluidos de los estudios clínicos. La neuropatía periférica se observó en un 55,4 % de los pacientes (de los cuales un 10,8 % fue de grado 3 y un 0,7 % de grado 4). Las tasas ajustadas por duración de exposición fueron comparables entre los diferentes grupos de tratamiento. Aproximadamente un 30 % de los pacientes que presentaron neuropatía periférica tenían antecedentes de neuropatía al inicio del estudio. La neuropatía periférica provocó la suspensión de bortezomib en aproximadamente un 14,4 %, de pomalidomida en un 1,8 % y de dexametasona en un 1,8 % de los pacientes en el grupo Pom + Btz + Dex, y en un 8,9 % de los pacientes en el grupo Btz + Dex.

• Pomalidomida en combinación con dexametasona

Los pacientes con neuropatía periférica persistente de grado ≥ 2 fueron excluidos de los estudios clínicos. La neuropatía periférica se observó en un 12,3 % de los pacientes (de los cuales un 1,0 % fue de grado 3 o 4). No se registraron reacciones graves de neuropatía periférica, y la terapia tuvo que interrumpirse por neuropatía periférica en un 0,3 % de los pacientes.

Hemorragias

Se han notificado trastornos hemorrágicos tras la administración de pomalidomida, especialmente en pacientes con factores de riesgo como el uso de medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de hemorragia. Las complicaciones hemorrágicas incluyeron epistaxis, hemorragia intracraneal y hemorragia gastrointestinal.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves

Se han notificado casos de angioedema, reacciones anafilácticas y reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), tras la administración de pomalidomida. Los pacientes con antecedentes de erupciones graves asociadas con el uso de lenalidomida o talidomida no deben recibir tratamiento con pomalidomida.

Pacientes pediátricos

Las reacciones adversas notificadas en niños (de 4 a 18 años) con tumores cerebrales recidivantes o progresivos correspondieron al perfil de seguridad conocido de la pomalidomida en pacientes adultos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento

No requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de polipropileno que garantiza protección contra la apertura por niños. Cada frasco contiene 21 cápsulas, con 1 frasco por caja de cartón.

7 cápsulas en blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

Sylentis España, S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Calle C/ Castelló, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.