Помалидомид-виста: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Помалидомид-Виста (Pomalidomide-Vista)

Состав:

действующее вещество: помалидомид;

1 капсула содержит по 2 мг, 3 мг или 4 мг помалидомида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, мальтодекстрин, натрия стеарилфумарат, твердая желатиновая капсула (желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), индигоциан (Е 132), эритрозин (Е 127).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

2 мг: твердые желатиновые капсулы, тело капсулы оранжевого цвета, крышечка — красного цвета. На теле капсулы по оси нанесено «PLM 2» белым цветом. Размер капсулы 2.

3 мг: твердые желатиновые капсулы, тело капсулы бирюзового цвета, крышечка — красного цвета. На теле капсулы по оси нанесено «PLM 3» белым цветом. Размер капсулы 2.

4 мг: твердые желатиновые капсулы, тело капсулы темно-синего цвета, крышечка — красного цвета. На теле капсулы по оси нанесено «PLM 4» белым цветом. Размер капсулы 2.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты. Помалидомид. Код АТХ L04A X06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Помалидомид оказывает прямое противоопухолевое и иммуномодулирующее действие, а также подавляет питание стромальных клеток, способствующих росту клеток множественной миеломы. В частности, помалидомид подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток гематопоэтических клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы, резистентных к леналидомиду, и синергически действует с дексаметазоном как в чувствительных к леналидомиду, так и в резистентных к леналидомиду клетках, чтобы индуцировать апоптоз опухолевых клеток. Помалидомид усиливает опосредованный Т-клетками и естественными киллерами (ЕК) клеточный иммунитет и подавляет выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-α и IL-6) моноцитами. Помалидомид также ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток.

Помалидомид непосредственно связывается с белком цереблостина (CRBN), который является частью комплекса E3-лигазы, включающего белок, связывающий повреждённую дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) (DDB1), кулин 4 (CUL4) и регулятор кулина-1 (Roc1), и может подавлять автоубиквитинирование CRBN в составе комплекса. E3-лигазы убиквитина отвечают за полиубиквитинирование различных субстратных белков и могут частично объяснить плейотропные клеточные эффекты, наблюдаемые при лечении помалидомидом. При наличии помалидомида in vitro субстратные белки Aiolos и Ikaros подвергаются убиквитинированию и последующей деградации, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту. In vivo терапия помалидомидом привела к снижению уровня Aiolos у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, резистентной к леналидомиду.

Фармакокинетика

Всасывание

Помалидомид абсорбируется с максимальной концентрацией в плазме крови (C_max), достигаемой между 2 и 3 часами, по крайней мере 73 % препарата абсорбируется после приёма однократной пероральной дозы. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) помалидомида увеличивается приблизительно линейно и пропорционально дозе. После применения нескольких доз помалидомид имеет коэффициент накопления от 27 до 31 % по AUC.

Одновременный приём препарата с высокожирной и высококалорийной пищей замедляет скорость всасывания, уменьшая среднее значение C_max в плазме крови примерно на 27 %, но оказывает минимальное влияние на общий уровень всасывания при снижении среднего системного воздействия на 8 %. Поэтому помалидомид можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Помалидомид имеет средний видимый объём распределения (V_d/F) от 62 до 138 л при стационарном применении. Помалидомид распределяется в сперме здоровых добровольцев в концентрации приблизительно 67 % от уровня плазмы крови через 4 часа после приёма дозы (приблизительное значение T_max) на 4-й день однократного приёма 2 мг. Связывание энантиомеров помалидомида in vitro с белками плазмы крови человека составляет от 12 до 44 % и не зависит от концентрации.

Метаболизм

Помалидомид является основным циркулирующим компонентом (приблизительно 70 % радиоактивности плазмы) in vivo у здоровых добровольцев, получавших однократную пероральную дозу [14С]-помалидомида (2 мг). В плазме крови не было обнаружено метаболитов с концентрацией >10 % по отношению к исходной или общей радиоактивности.

Основными метаболическими путями выведения радиоактивности являются гидроксилирование с последующей глюкуронидацией или гидролизом. In vitro CYP1A2 и CYP3A4 были определены как основные ферменты, участвующие в CYP-опосредованном гидроксилировании помалидомида, с дополнительным незначительным вкладом CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Одновременное введение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на показатели помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 флуоксамина с помалидомидом в присутствии кетоконазола увеличивало среднюю экспозицию помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма одновременно применяли флуоксамин и помалидомид, в результате чего средняя концентрация помалидомида в крови повысилась на 125 % с 90 % ДИ [от 98 до 157 %] по сравнению с применением только помалидомида. В случае необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, эноксацина и флуоксамина) вместе с помалидомидом следует снизить дозу помалидомида на 50 %. Применение помалидомида у пациентов, которые курят, оказывает клинически значимое влияние на концентрацию помалидомида в крови по сравнению с пациентами, которые не курят, поскольку табак, как известно, индуцирует изоформы CYP1A2.

На основании данных in vitro помалидомид не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р-450 и не подавляет транспортеры лекарственных средств, которые были изучены. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств не ожидаются, когда помалидомид применяется одновременно с субстратами этого пути метаболизма.

Выведение

Средний период полувыведения помалидомида составляет приблизительно 9,5 часов у здоровых добровольцев и приблизительно 7,5 часов у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс помалидомида (CL/F) составляет приблизительно 7–10 л/час.

После однократного перорального приёма [14C]-помалидомида (2 мг) здоровым добровольцам приблизительно 73 % и 15 % радиоактивной дозы выводится с мочой и калом соответственно, приблизительно 2 % и 8 % дозы радиоуглерода выводится в виде помалидомида с мочой и калом соответственно.

До экскреции помалидомид интенсивно метаболизируется, при этом метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Три основных метаболита в моче (образованные путём гидролиза или гидроксилирования с последующим глюкуронированием) составляют приблизительно 23 %, 17 % и 12 % дозы соответственно.

На метаболиты, зависящие от CYP, приходится приблизительно 43 % общей выведенной дозы, тогда как независимые от CYP гидролизованные метаболиты составляют 25 %, а экскреция неизменённого помалидомида — 10 % (2 % с мочой и 8 % с калом).

Фармакокинетика в отдельных популяциях

На основании анализа фармакокинетики в популяциях с использованием двухкамерной модели здоровые добровольцы и пациенты с множественной миеломой имели сопоставимый видимый клиренс (CL/F) и видимый центральный объём распределения (V₂/F). В периферических тканях помалидомид преимущественно накапливался в опухолях с очевидным периферическим клиренсом распределения (Q/F) и видимым периферическим объёмом распределения (V₃/F), соответственно в 3,7 и 8 раз больше, чем у здоровых добровольцев.

Педиатрическая популяция

После приёма однократной пероральной дозы помалидомида у детей и молодых людей с рецидивирующей или прогрессирующей первичной опухолью головного мозга медиана T_max составляла 2–4 часа после приёма дозы и соответствовала средним геометрическим значениям C_max (CV %) 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) и 104 (18,3 %) нг/мл при дозах 1,9, 2,6 и 3,4 мг/м² соответственно. AUC_0–24 и AUC_0–∞ следовали схожим тенденциям, общая экспозиция составляла приблизительно от 700 до 800 ч • нг/мл при двух более низких дозах и приблизительно 1200 ч • нг/мл при высокой дозе. Оценка периода полувыведения составляла приблизительно от 5 до 7 часов.

Не было выявлено чётких тенденций, связанных с расслоением по возрасту и приёму стероидов при минимальной токсической дозе (MTD).

В целом данные свидетельствуют, что AUC увеличивалось почти пропорционально увеличению дозы помалидомида, тогда как увеличение C_max было обычно менее пропорциональным.

Фармакокинетика помалидомида после перорального приёма в дозе от 1,9 до 3,4 мг/м²/сутки была определена у 70 пациентов в возрасте от 4 до 20 лет в комплексном анализе исследования фазы 1 и фазы 2 при рецидивирующих или прогрессирующих детских опухолях головного мозга. Профили концентрации и времени помалидомида были адекватно описаны с помощью однокамерной ФК-модели с абсорбцией и элиминацией первого порядка. Помалидомид демонстрировал линейную и независимую от времени фармакокинетическую модель с умеренной вариабельностью. Типичные значения CL/F, V_c/F, K_a, время задержки помалидомида составляли 3,94 л/ч, 43,0 л, 1,45 ч и 0,454 ч соответственно. Конечный период полувыведения помалидомида составил 7,33 часа. За исключением площади поверхности тела (ППТ), ни один из исследованных ковариатов, включая возраст и пол, не влиял на фармакокинетику помалидомида. Хотя ППТ было определено как статистически значимый ковариат помалидомида CL/F и V_c/F, влияние ППТ на параметры воздействия не считалось клинически значимым.

В целом существенной разницы в фармакокинетических показателях помалидомида между детьми и взрослыми нет.

Пациенты пожилого возраста

На основании анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не было выявлено значительного влияния возраста (19–83 года) на клиренс помалидомида. В клинических исследованиях не требовалось корректировать дозу у пожилых пациентов (> 65 лет), получавших помалидомид.

Почечная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры помалидомида не подвергались значительному влиянию у пациентов с нарушением функции почек (определяемой клиренсом креатинина или оценённой скоростью клубочковой фильтрации [СКФ]) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 60 мл/мин). Средняя нормализованная AUC помалидомида составляла 98,2 % с 90 % ДИ [77,4 % до 120,6 %] у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥30 до ≤45 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная AUC помалидомида составляла 100,2 % с 90 % ДИ [79,7 % до 127,0 %] у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, не нуждающихся в диализе (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная AUC помалидомида увеличилась на 35,8 % с 90 % ДИ [7,5 % до 70,0 %] у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, нуждающихся в диализе (СКФ < 30 мл/мин, нуждающихся в диализе), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средние изменения экспозиции помалидомида в каждой из этих групп почечной недостаточности не настолько велики, чтобы требовали коррекции дозы.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические параметры умеренно изменялись у пациентов с нарушением функции печени (определённые критериями Child–Pugh) по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 51 % с 90 % ДИ [от 9 % до 110 %] у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее воздействие помалидомида увеличилось на 58 % с 90 % ДИ [13 % до 119 %] у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее воздействие помалидомида увеличилось на 72 % с 90 % ДИ [от 24 % до 138 %] у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее увеличение экспозиции помалидомида в каждой из этих групп не приводило к нарушениям такой степени, при которой требовались бы коррекции схемы или дозы препарата.

Клинические характеристики

Показания

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее получавших не менее одного курса терапии, включавшей леналидомид.

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, ранее прошедших не менее двух курсов терапии леналидомидом и бортезомибом, и у которых отмечается прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

Противопоказания

Беременность.
Женщины репродуктивного возраста, не выполняющие все условия Программы по предотвращению беременности.
Пациенты мужского пола, не способные соблюдать необходимые контрацептивные меры.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Особые меры безопасности

Капсулы не следует открывать или измельчать. При попадании порошка помалидомида на кожу или слизистые оболочки их необходимо немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Медицинский персонал и обслуживающий персонал должны носить одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулой. После окончания работы с помалидомидом перчатки следует осторожно снять, чтобы избежать попадания препарата на кожу, поместить их в герметичный пластиковый полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с местными требованиями. Затем необходимо тщательно вымыть руки водой с мылом.

Женщины, находящиеся в состоянии беременности или подозревающие, что могут быть беременны, не должны работать с блистером или капсулой помалидомида (см. раздел «Особенности применения»).

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

По окончании курса лечения необходимо вернуть неиспользованные капсулы в медицинское учреждение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние помалидомида на другие лекарственные средства

Ожидается, что помалидомид не вызывает клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами путем ингибирования или индукции цитохрома Р450 или ингибирования транспортеров при одновременном применении с субстратами этих ферментов или транспортеров. Потенциал взаимодействий, включая возможное влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных оральных контрацептивов, клинически не оценивался.

Влияние других лекарственных средств на помалидомид

Помалидомид частично метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4/5. Помалидомид также является субстратом P-gp. Одновременное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на показатели эффективности помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 флуоксамина с помалидомидом на фоне кетоконазола привело к увеличению средней экспозиции помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании, оценивающем влияние ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма, одновременно применяли флуоксамин и помалидомид, что привело к повышению средней концентрации помалидомида в крови на 125 % с 90 % ДИ [от 98 до 157 %] по сравнению с применением только помалидомида. При необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, эноксацина и флуоксамина) вместе с помалидомидом следует снизить дозу помалидомида на 50 %.

Дексаметазон

Одновременное многократное введение доз помалидомида до 4 мг вместе с дексаметазоном в дозе от 20 до 40 мг (который считается слабым или умеренным индуктором нескольких ферментов CYP, включая CYP3A) пациентам с множественной миеломой не влияло на фармакокинетику помалидомида по сравнению с введением только помалидомида.

Влияние дексаметазона на варфарин неизвестно. В ходе лечения рекомендуется контролировать концентрацию варфарина в крови.

Особенности применения

Тератогенность

Помалидомид не следует принимать во время беременности, поскольку он оказывает тератогенное действие. Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — известный лекарственный препарат с тератогенным эффектом у человека, который вызывает тяжелые врожденные пороки. Установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как у крыс, так и у кроликов.

Условия Программы предотвращения беременности должны соблюдаться для всех пациентов, если нет надежных доказательств того, что пациент не имеет репродуктивного потенциала.

Критерии для женщин, не имеющих репродуктивного потенциала:

Женщины-пациентки или женщины-партнеры мужчин-пациентов считаются не имеющими репродуктивного потенциала, если они соответствуют хотя бы одному из следующих критериев:

Возраст ≥ 50 лет и естественная аменорея в течение ≥1 года (аменорея после терапии рака или во время грудного вскармливания не исключает репродуктивный возраст).
Подтвержденное специалистом-гинекологом преждевременное истощение функции яичников.
Предыдущая двусторонняя сальпингоовариэктомия или гистерэктомия.
Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Женщинам с репродуктивным потенциалом применение помалидомида противопоказано, если не выполнены все следующие условия:

Женщина осознает ожидаемый тератогенный риск для нерожденного ребенка.
Женщина осознает необходимость эффективной контрацепции как минимум за 4 недели до начала лечения, в течение всего периода лечения и как минимум в течение 4 недель после окончания терапии.
Даже при наличии аменореи у женщины репродуктивного возраста необходимо соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции.
Женщина должна быть способна использовать эффективные средства контрацепции.
Женщина информирована и осознает возможные последствия беременности и необходимость быстрой консультации в случае риска беременности.
Женщина осознает необходимость начать лечение как можно скорее после получения отрицательного результата теста на беременность и выписки рецепта на помалидомид.
Женщина осознает необходимость и соглашается проходить тестирование на беременность не реже чем каждые 4 недели, за исключением случаев подтвержденной стерилизации маточных труб.
Женщина признает, что она осознает опасность и необходимость мер предосторожности, связанных с применением помалидомида.

Лечащий врач должен обеспечить соблюдение женщинами репродуктивного возраста следующих условий:

Пациентка соответствует условиям Программы предотвращения беременности, включая подтверждение того, что она имеет достаточный уровень осведомленности о необходимости этих мер.
Пациентка признает вышеуказанные условия.

Для пациентов мужского пола, принимающих помалидомид, фармакокинетические данные показали, что препарат попадает в семенную жидкость во время лечения. В качестве меры предосторожности, а также с учетом особых групп населения с потенциально длительным периодом выведения препарата из-за нарушения функции печени, все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны соблюдать следующие условия:

Мужчина осознает ожидаемый тератогенный риск от половой активности для беременной женщины или женщины репродуктивного возраста.
Мужчина осознает необходимость использования презерватива при сексуальной активности с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, которая не использует эффективные контрацептивы, в течение всего периода лечения, во время перерыва в терапии и в течение 7 дней после прекращения терапии. Это касается также мужчин, перенесших вазэктомию, которые должны использовать презерватив при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, поскольку семенная жидкость может содержать помалидомид даже при отсутствии сперматозоидов.
Он осознает, что в случае, если его партнерка забеременеет во время его приема помалидомида или в течение 7 дней после прекращения приема, необходимо немедленно сообщить об этом лечащему врачу, а также рекомендуется направить партнерку к специалисту, имеющему опыт в тератологии, для оценки и рекомендаций.

Контрацепция

Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать как минимум один эффективный метод контрацепции как минимум за 4 недели до начала терапии, во время терапии и как минимум в течение 4 недель после окончания терапии помалидомидом, даже при пропуске дозы, если пациент не обязуется подтвердить абсолютное и постоянное воздержание ежемесячно. Если эффективная контрацепция не используется, пациента необходимо направить к соответствующему квалифицированному медицинскому работнику для консультации по противозачаточным средствам с целью начала контрацепции. Примеры эффективных методов контрацепции:

Имплантат.
Внутриматочная система, выделяющая левоноргестрел.
Депо-медроксипрогестерон ацетат.
Стерилизация маточных труб.
Половой акт только с партнером, которому проведена вазэктомия; вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами на сперму.
Таблетки, подавляющие овуляцию с прогестероном (например, дезогестрел).

Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой, получающих помалидомид и дексаметазон, применение комбинированных оральных контрацептивов не рекомендуется. Если пациент в настоящее время использует комбинированные оральные контрацептивы, ему необходимо перейти на один из перечисленных выше эффективных методов контрацепции. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения применения комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при одновременном приеме препарата с дексаметазоном.

Имплантаты и внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, повышают риск инфицирования при введении и во время нерегулярных вагинальных кровотечений. Пациентам, особенно с нейтропенией, следует особенно внимательно рассмотреть возможность профилактического применения антибиотиков. Введение внутриматочных систем, содержащих медь, не рекомендуется из-за потенциальных рисков инфицирования при введении и потери крови во время менструаций, что может угрожать пациентам с тяжелой нейтропенией или выраженной тромбоцитопенией.

Диагностика беременности

Согласно местной практике, женщинам с репродуктивным потенциалом, как указано выше, необходимо проводить медицински контролируемые тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл. Это требование также касается женщин с репродуктивным потенциалом, практикующих абсолютное и постоянное воздержание. В идеале диагностика беременности, выписка рецепта и выдача препарата должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна осуществляться не позднее 7 дней после назначения препарата.

До начала лечения

Тест на беременность должен проводиться под наблюдением врача во время консультации при назначении помалидомида или за 3 дня до визита, если пациентка использовала эффективные противозачаточные средства в течение как минимум 4 недель. Тест должен подтвердить, что пациентка не беременна перед началом терапии помалидомидом.

Наблюдение и окончание лечения

Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять не реже чем каждые 4 недели, включая как минимум 4 недели после окончания лечения, за исключением случаев подтвержденной стерилизации. Тест на беременность следует проводить в день визита к врачу или за 3 дня до визита.

Дополнительные меры безопасности

Пациентов необходимо проинструктировать о том, что нельзя передавать этот препарат другим лицам и о необходимости возврата неиспользованных капсул в медицинское учреждение по окончании лечения.

Пациенты, принимающие помалидомид, не должны быть донорами крови, семенной жидкости или сперматозоидов во время лечения (включая периоды перерывов в дозировке) и в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом.

Медицинские работники и лица, ухаживающие за больными, должны использовать одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулами.

Беременным женщинам или женщинам, подозревающим, что они могут быть беременны, не следует работать с блистером или капсулами.

Обучающие материалы, ограничения по назначению и выдаче препарата

С целью помощи пациентам в предотвращении воздействия помалидомида на плод, держатель регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предупреждения о тератогенности помалидомида, рекомендовать контрацепцию до начала терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о риске тератогенного эффекта помалидомида и о необходимости строгих мер по предотвращению беременности в соответствии с Программой предотвращения беременности. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента и/или эквивалентным документом в соответствии с введенной национальной системой карточек пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была введена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карточки пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью тщательного наблюдения за ненадлежащим использованием на национальной территории. В идеале тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна осуществляться не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, проведенного под наблюдением врача.

Рецепты для женщин репродуктивного возраста могут быть выписаны на срок лечения не более 4 недель в соответствии с утвержденными показаниями по режимам дозирования, а рецепты для всех других пациентов — на срок лечения не более 12 недель.

Гематологические осложнения

Наиболее часто у пациентов наблюдается нейтропения — гематологическая побочная реакция 3-й или 4-й степени у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, за которой следует анемия и тромбоцитопения. Пациентов следует контролировать на наличие гематологических побочных реакций, особенно нейтропении. Также пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленно сообщать о случаях лихорадки. Врачи должны наблюдать за пациентами на предмет возникновения кровотечений, включая носовые кровотечения, особенно при применении сопутствующих лекарственных средств, которые, как известно, повышают риск кровотечений. Общий анализ крови следует проводить в начале терапии, еженедельно в течение первых 8 недель терапии и далее ежемесячно. Может потребоваться изменение дозы. Пациентам может потребоваться поддерживающая терапия препаратами крови и/или факторами роста.

Тромбоэмболические осложнения

У пациентов, получающих помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или в сочетании с дексаметазоном, возможно развитие венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) и артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения). Пациенты с известными факторами риска тромбоэмболии, включая предыдущий тромбоз, должны находиться под тщательным контролем. Необходимо принять меры для минимизации всех устранимых факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны быть внимательны к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациенты должны обращаться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется применение антикоагулянтной терапии (если она не противопоказана) (например, ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрель), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о профилактических мерах должно приниматься после тщательной оценки индивидуальных факторов риска для пациента. В клинических исследованиях пациенты получали профилактически ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств несет риск развития тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому эритропоэтические средства, а также другие лекарственные средства, которые могут повысить риск тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо оценить сопутствующие заболевания, влияющие на функцию щитовидной железы. Рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы до начала и во время лечения помалидомидом.

Периферическая нейропатия

Пациенты с периферической нейропатией ≥ 2 степени были исключены из клинических исследований с помалидомидом. Следует проявлять осторожность при решении вопроса о назначении терапии помалидомидом таким пациентам.

Выраженная сердечная дисфункция

Пациенты со значительной сердечной дисфункцией (застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; инфаркт миокарда в течение 12 месяцев после начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) были исключены из клинических исследований терапии помалидомидом. Сообщались побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, включая застойную сердечную недостаточность, отек легких и фибрилляцию предсердий, в основном у пациентов с имеющимися сердечными заболеваниями или сердечными факторами риска. Следует соблюдать должную осторожность при назначении помалидомида таким пациентам, включая периодический контроль за признаками или симптомами сердечно-сосудистой системы.

Синдром лизиса опухоли

Пациенты с наибольшим риском развития синдрома лизиса опухоли — это пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. В этом случае за пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие профилактические меры при возникновении риска.

Другие первичные злокачественные новообразования

Сообщалось о развитии других первичных злокачественных новообразований, таких как немеланомный рак кожи, у пациентов, получавших помалидомид. Врачи должны тщательно следить за пациентами до и во время лечения, используя стандартное обследование на выявление онкологических заболеваний для выявления других первичных злокачественных новообразований, и начать лечение, как указано.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Зарегистрированы случаи ангионевротического отека и тяжелых дерматологических реакций, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты должны быть проинформированы врачом о признаках и симптомах этих реакций и о том, что при возникновении любых симптомов необходимо немедленно обратиться к врачу. Применение помалидомида необходимо прекратить при эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами. Возобновлять терапию после устранения реакции не следует. Пациенты с тяжелыми аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе были исключены из клинических исследований. Такие пациенты имеют высокий риск развития реакций гиперчувствительности и не должны принимать помалидомид. При возникновении сыпи 2–3 степени следует рассмотреть вопрос о прекращении препарата. Необходимо навсегда прекратить терапию помалидомидом при развитии ангионевротического отека.

Головокружение и спутанность сознания

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи головокружения и спутанности сознания. Пациенты должны избегать ситуаций, в которых головокружение или спутанность сознания могут стать проблемой, и не применять других лекарственных средств, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без консультации врача.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи ИЗЛ и связанные с ним состояния, включая пневмонию. Необходимо проводить тщательную оценку пациентов с острым началом или необъяснимым ухудшением симптомов легочных заболеваний для исключения ИЗЛ. Терапию помалидомидом необходимо приостановить на время обследования этих симптомов, и, если ИЗЛ подтверждается, начать соответствующее лечение. Терапию помалидомидом следует возобновлять только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Поражения печени

У пациентов, принимавших помалидомид, наблюдалось значительное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина. Также сообщались случаи развития гепатита, что привело к прекращению терапии помалидомидом. Рекомендуется постоянный контроль клинических показателей функции печени в течение первых 6 месяцев лечения и после прекращения терапии.

Инфекции

Редко сообщалось о рецидиве гепатита В после терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ). Некоторые из этих случаев привели к острой печеночной недостаточности, что потребовало прекращения терапии помалидомидом. Наличие вируса гепатита В следует установить до начала терапии помалидомидом. Пациентам с положительным тестом на ВИЧ-инфекцию рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В. Следует проявлять осторожность при терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, ранее имевших вирус гепатита В, включая пациентов с положительным anti-HBc, но отрицательным HBsAg. Эти пациенты должны проходить контроль на наличие признаков и симптомов активной формы ВГВ в течение всей терапии.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные исходы, при применении помалидомида. Сообщались случаи ПМЛ, возникавшие от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Обычно регистрировались случаи ПМЛ у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или получавших предыдущее лечение другой иммуносупрессивной химиотерапией. Врачи должны регулярно наблюдать за пациентами и учитывать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также пациентам следует рекомендовать информировать своего партнера или опекуна о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ликвора на ДНК вируса JC (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии мозга с тестированием на JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Если альтернативный диагноз установить не удается, может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка.

При подозрении на ПМЛ дальнейшее дозирование следует приостановить до исключения ПМЛ. Если ПМЛ подтверждается, помалидомид следует навсегда прекратить.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (0,24 мг, 0,36 мг, 0,48 мг) на капсулу, то есть его можно считать препаратом, свободным от натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина забеременела во время терапии помалидомидом, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков для плода и консультации. Если женщина забеременела от мужчины, принимающего помалидомид, рекомендуется направить пациентку к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков для плода и консультации. Помалидомид проникает в семенную жидкость человека. В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны использовать презервативы в течение всего периода лечения, во время перерывов в терапии и в течение 7 дней после прекращения лечения, если сексуальный партнер — беременная женщина или женщина репродуктивного возраста, которая не использует высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Ожидается тератогенный эффект помалидомида на организм человека. Помалидомид противопоказан к применению во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда все условия для предотвращения беременности выполнены.

Грудное вскармливание

Нет данных, подтверждающих проникновение препарата в грудное молоко человека. Помалидомид был обнаружен в молоке кормящих крыс после его введения. Из-за потенциальной возможности возникновения побочных реакций от помалидомида у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или терапии препаратом, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Установлено, что помалидомид негативно влияет на фертильность и оказывает тератогенное действие на животных. Помалидомид проникал через плаценту и был обнаружен в крови плода после введения беременным кроликам.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Помалидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. После применения помалидомида сообщались случаи возникновения усталости, подавленного уровня сознания, спутанности сознания и головокружения. Если во время применения терапии помалидомидом возникают перечисленные побочные реакции, пациентам следует инструктировать, что не следует управлять транспортным средством, работать с другими автоматизированными системами или выполнять опасные задачи во время лечения.

Способ применения и дозы

Лечение необходимо начинать и проводить под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы.

Применение определённой дозы продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных показателей.

Комбинированная терапия

Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Рекомендуемая начальная доза помалидомида составляет 4 мг перорально один раз в сутки с 1-го по 14-й день с повторением цикла каждые 21 день.

Помалидомид применяют в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (см. таблицу 1). Начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м², вводят внутривенно или подкожно один раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг перорально один раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Лечение помалидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или возникновения токсичности.

Таблица 1

Рекомендуемая схема дозирования препарата Помалидомид-Виста в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Циклы 1–8	День (21-дневного цикла)
Циклы 1–8	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Помалидомид (4 мг)
Бортезомиб (1,3 мг/м2)
Дексаметазон (20 мг)*

Далее цикл 9	День (21-дневного цикла)
Далее цикл 9	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Помалидомид (4 мг)
Бортезомиб (1,3 мг/м2)
Дексаметазон (20 мг)*

*Для пациентов >75 лет см. раздел «Особые группы населения».

Изменение дозы или прекращение применения помалидомида

Для начала нового цикла помалидомида количество нейтрофилов должно быть > 1 х 10⁹/л, а количество тромбоцитов должно быть > 50 х 10⁹/л.

Инструкции по приостановке терапии или снижению дозы для уменьшения возникновения побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблице 2, а уровни дозировки указаны в таблице 3.

Таблица 2

Инструкция по изменению дозировки помалидомида

Токсичность	Изменение дозировки
Нейтропения* АКН < 0,5 х 10⁹/л или фебрильная нейтропения (лихорадка ≥ 38,5 °С и АКН< 1 х 10⁹/л)	Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. Проводить ЗАК*** еженедельно.
Восстановление уровня АКН** до ≥ 1 x 10⁹/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
При каждом последующем снижении < 0,5 x 10⁹/л	Прерывание лечения помалидомидом.
Восстановление уровня АКН** до ≥ 1 x 10⁹/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
Тромбоцитопения Содержание тромбоцитов < 25 x 10⁹/л	Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. Проводить ЗАК*** еженедельно.
Восстановление уровня до ≥ 50 x 10⁹/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
При каждом последующем снижении < 25 x 10⁹/л	Прерывание лечения помалидомидом.
Восстановление уровня до ≥ 50 x 10⁹/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
Высыпания Высыпания 2–3-й степени	Рассмотреть возможность изменения дозировки или прекращения применения помалидомида.
Высыпания 4-й степени или пузыри (включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, эксфолиативные или буллезные высыпания, или при подозрении на синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS))	Навсегда прекратить лечение.
Другое Другие побочные реакции, связанные с помалидомидом, ≥ 3-й степени	Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. В следующем цикле возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей (побочные реакции должны быть устранены или улучшены до ≤ 2-й степени перед возобновлением терапии).

Инструкции по изменению дозы в данной таблице применяются к препарату помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, а также к помалидомиду в комбинации с дексаметазоном.

*В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос о применении факторов роста.

**АКН – абсолютное количество нейтрофилов.

***ЗАК – общий клинический анализ крови.

Таблица 3

Снижение дозы помалидомида

Уровень дозы	Пероральная доза помалидомида
Начальная доза	4 мг
Уровень дозы – 1	3 мг
Уровень дозы – 2	2 мг
Уровень дозы – 3	1 мг

Инструкции по изменению дозы в данной таблице применяются к препарату пемалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, а также к пемалидомиду в комбинации с дексаметазоном.

Если побочные реакции возникают после снижения дозы до 1 мг, применение препарата необходимо прекратить.

Сильные ингибиторы CYP1A2

Если сильные ингибиторы CYP1A2, такие как ципрофлоксацин, эноксацин и флуоксамин, применяются одновременно с пемалидомидом, дозу пемалидомида необходимо снизить на 50 %.

Коррекция дозы или прекращение применения бортезомиба

Для получения инструкций по временному прекращению терапии или снижению дозы бортезомиба врачи должны обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства с действующим веществом бортезомиб.

Коррекция дозы или прекращение применения дексаметазона

Инструкции по временному прекращению терапии или снижению дозы дексаметазона приведены в таблицах 4 и 5 ниже. Однако решение о временном прекращении терапии или восстановлении дозы препарата принимается по усмотрению врача в соответствии с положениями соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Таблица 4

Инструкция по изменению дозирования дексаметазона

Токсичность	Изменение дозы
Диспепсия 1–2 степени	Поддерживать дозу и лечиться блокаторами H2-гистаминовых рецепторов или аналогами. Снизить на один уровень дозу, если симптомы сохраняются.
Диспепсия ≥ 3 степени	Временно прервать терапию препаратом, пока симптомы не станут контролируемыми. Добавить к терапии блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или аналоги и возобновить дозу на один уровень ниже предыдущей.
Отёки >3 степени	При необходимости добавить к терапии диуретики и уменьшить дозу препарата на один уровень от предыдущей.
Дезориентация и нарушения настроения ≥ 2 степени	Прервать терапию препаратом, пока симптомы не будут устранены. Возобновить лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень.
Мышечная слабость ≥ 2 степени	Прервать терапию препаратом, пока симптомы мышечной слабости не станут ≤ 1 степени. Возобновить лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень.
Гипергликемия ≥ 3 степени	Снизить дозу препарата на один уровень. При необходимости добавить к терапии инсулин или пероральные гипогликемические средства.
Острый панкреатит	Исключить дексаметазон из схемы лечения.
Другие побочные реакции от дексаметазона ≥ 3 степени	Прекратить терапию дексаметазоном, пока проявления побочных реакций не станут ≤ 2 степени. Возобновить лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень.

Если восстановление от токсического эффекта продолжается более 14 дней, доза дексаметазона будет восстановлена на один уровень ниже предыдущей дозы.

Таблица 5

Снижение дозы дексаметазона

Уровень дозы	≤ 75 лет Доза (циклы 1–8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла)	> 75 лет Доза (циклы 1–8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла)
Начальная доза	20 мг	10 мг
Уровень дозы – 1	12 мг	6 мг
Уровень дозы – 2	8 мг	4 мг

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 8 мг при возрасте ≤ 75 лет или дозу 4 мг при возрасте > 75 лет.

В случае отмены любого из компонентов схемы лечения дальнейшее применение остальных лекарственных средств определяет врач.

Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Помалидомид-Виста составляет 4 мг. Применяют перорально 1 раз в день с 1-го по 21-й день с повторением цикла каждые 28 дней.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально 1 раз в день в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й день каждого 28-дневного цикла лечения.

Лечение помалидомидом в сочетании с дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до возникновения токсических эффектов.

Коррекция дозы или прекращение применения помалидомида

Инструкции по временному прекращению терапии или уменьшению побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблицах 2 и 3.

Коррекция дозы дексаметазона

Инструкции по изменению дозы с целью снижения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 4. Инструкции по снижению дозы для уменьшения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 6. Однако решение о прекращении/восстановлении дозы принимается по усмотрению врача в соответствии с текущей инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

Таблица 6

Снижение дозы дексаметазона

Уровень дозы	≤ 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла	>75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла
Начальная доза	40 мг	20 мг
Уровень дозы – 1	20 мг	12 мг
Уровень дозы – 2	10 мг	8 мг

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 10 мг при возрасте ≤ 75 лет или дозу 8 мг при возрасте >75 лет.

Особые группы населения

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы помалидомида не требуется.

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Для пациентов >75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

Доза с 1 по 8 цикл: по 10 мг 1 раз в день в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла.
Для 9 и последующих циклов: по 10 мг 1 раз в день в 1, 2, 8 и 9 дни каждого 21-дневного цикла.

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

Для пациентов >75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

По 20 мг 1 раз в сутки в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла.

Печеночная недостаточность

Пациенты с общим билирубином в сыворотке крови > 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) были исключены из клинических исследований. Нарушения функции печени оказывают незначительное влияние на фармакокинетику помалидомида. Коррекция начальной дозы помалидомида пациентам с нарушениями функции печени, определенными по критериям Чайлда – Пью, не требуется. Однако пациентов с нарушениями функции печени следует дополнительно контролировать на предмет возникновения побочных реакций, при необходимости уменьшать дозу или прерывать терапию помалидомидом.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы помалидомида для пациентов с нарушениями функции почек не требуется. В дни, когда пациенты находятся на гемодиализе, дозу помалидомида следует принимать после гемодиализа.

Способ применения

Пероральное применение.

Твердые капсулы помалидомида следует принимать перорально в одно и то же время ежедневно независимо от приема пищи. Капсулы нельзя вскрывать, разламывать или жевать. Капсулы следует глотать целиком, желательно запивая водой. Если пациент забыл принять дозу помалидомида в течение одного дня, необходимо принять назначенную дозу, как запланировано, в следующий день. Пациенты не должны изменять дозу, чтобы скомпенсировать пропущенную в предыдущие дни дозу.

Рекомендуется надавливать только на один конец капсулы, чтобы извлечь её из блистера, тем самым снижая риск деформации капсулы или её разлома.

Дети

Нет данных по применению помалидомида детям в возрасте до 18 лет при показании множественная миелома.

Помимо зарегистрированных показаний, помалидомид изучался у детей в возрасте от 4 до 18 лет с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, однако результаты исследований не позволили сделать вывод о том, что польза от такого применения превышает риски. Доступные в настоящее время данные приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции».

Передозировка

Изучалось применение помалидомида в дозе до 50 мг в виде однократной дозы у здоровых добровольцев и в дозе 10 мг несколько раз в день у пациентов с множественной миеломой без выявления серьезных побочных реакций, связанных с передозировкой. В ходе исследований установлено, что помалидомид выводится при гемодиализе.

В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Наиболее часто выявлялись нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем: нейтропения (54,0 %), тромбоцитопения (39,9 %) и анемия (32,0 %).

Другие побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось, включали периферическую сенсорную нейропатию (48,2 %), утомляемость (38,8 %), диарею (38,1 %), запор (38,1 %) и периферические отеки (36,3 %).

Наиболее распространенными побочными реакциями 3-й или 4-й степени были реакции со стороны кровеносной и лимфатической систем: нейтропения (41,7 %), тромбоцитопения (28,1 %) и анемия (15,1 %). Наиболее часто сообщаемой серьезной побочной реакцией была пневмония (12,2 %). Другие серьезные побочные реакции включали лихорадку (4,3 %), инфекцию нижних дыхательных путей (3,6 %), грипп (3,6 %), легочную эмболию (3,2 %), мерцательную аритмию (3,2 %) и острое поражение почек (2,9 %).

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

В клинических исследованиях чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны кровеносной и лимфатической систем, включая анемию (45,7 %), нейтропению (45,3 %) и тромбоцитопению (27 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата: утомляемость (28,3 %), лихорадка (21 %) и периферические отеки (13 %); при инфекциях и инвазиях возникала пневмония (10,7 %). О периферической нейропатии сообщалось у 12,3 % пациентов, о случаях венозной или тромботической эмболии (ВТЕ) — у 3,3 % пациентов. Чаще всего сообщалось о побочных реакциях 3-й или 4-й степени со стороны кровеносной и лимфатической систем, включая нейтропению (41,7 %), анемию (27 %) и тромбоцитопению (20,7 %); при инфекциях и инвазиях, включая пневмонию (9 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата: утомляемость (4,7 %), лихорадка (3 %) и периферические отеки (1,3 %). Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (9,3 %). Другие серьезные побочные реакции включали фебрильную нейтропению (4,0 %), нейтропению (2,0 %), тромбоцитопению (1,7 %) и реакции венозной или тромботической эмболии (1,7 %).

Побочные реакции обычно возникают в течение первых 2 циклов лечения помалидомидом.

Список побочных реакций в виде таблицы

Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, а также помалидомид в сочетании с дексаметазоном, приведены в таблице 7 по системам органов, частоте всех побочных реакций и побочных реакций 3-й и 4-й степени.

Частота побочных реакций определяется в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений

Комбинация лечения	Помалидомид/ бортезониб/дексаметазон		Помалидомид/ дексаметазон
Системный органо-класс/ преобладающий термин	Все побочные реакции	Побочные реакции 3–4 степени	Все побочные реакции	Побочные реакции 3–4 степени
Инфекции и инвазии
Пневмония	очень часто	очень часто	-	-
Пневмония (бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, включая условно-патогенные инфекции)	-	-	очень часто	часто
Бронхит	очень часто	часто	часто	редко
Инфекция верхних дыхательных путей	очень часто	часто	часто	часто
Вирусная инфекция верхних дыхательных путей	очень часто	-	-	-
Сепсис	часто	часто	-	-
Септический шок	часто	часто	-	-
Нейтропенический сепсис	-	-	часто	часто
Псевдомембранозный колит	часто	часто	-	-
Бронхопневмония	-	-	часто	часто
Инфекции дыхательных путей	часто	часто	часто	часто
Инфекции нижних дыхательных путей	часто	часто	-	-
Легочная инфекция	часто	редко	-	-
Грипп	очень часто	часто	-	-
Бронхиолит	часто	часто	-	-
Инфекции мочевыводящих путей	очень часто	часто	-	-
Назофарингит	-	-	часто	-
Опоясывающий герпес	-	-	часто	редко
Реактивация гепатита В	-	-	частота неизвестна*	частота неизвестна*
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)
Базальноклеточный рак	часто	редко	-	-
Базальноклеточный рак кожи	-	-	редко	редко
Плоскоклеточный рак кожи	-	-	редко	редко
Со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения	очень часто	очень часто	очень часто	очень часто
Тромбоцитопения	очень часто	очень часто	очень часто	очень часто
Лейкопения	очень часто	часто	очень часто	часто
Анемия	очень часто	очень часто	очень часто	очень часто
Фебрильная нейтропения	часто	часто	часто	часто
Лимфопения	часто	часто	-	-
Панцитопения	-	-	часто*	часто*
Со стороны иммунной системы
Ангионевротический отёк	-	-	часто*	редко*
Крапивница	-	-	часто*	редко*
Анафилактическая реакция	частота неизвестна*	частота неизвестна*	-	-
Отторжение при трансплантации паренхиматозных органов	частота неизвестна*	-	-	-
Со стороны эндокринной системы
Гипотиреоз	редко*	-	-	-
Со стороны обмена веществ и метаболизма
Гипокалиемия	очень часто	часто	-	-
Гипергликемия	очень часто	часто	-	-
Гипомагниемия	часто	часто	-	-
Гипокальциемия	часто	часто	-	-
Гипофосфатемия	часто	часто	-	-
Гиперкалиемия	часто	часто	часто	часто
Гиперкальциемия	часто	часто	-	-
Гипонатриемия	-	-	часто	часто
Снижение аппетита	-	-	очень часто	редко
Гиперурикемия	-	-	часто*	часто*
Синдром лизиса опухоли	-	-	редко*	редко*
Психические расстройства
Бессонница	очень часто	часто	-	-
Депрессия	часто	часто	-	-
Спутанность сознания	-	-	часто	часто
Со стороны нервной системы
Периферическая сенсорная нейропатия	очень часто	часто	часто	редко
Головокружение	очень часто	редко	часто	редко
Тремор	очень часто	редко	часто	редко
Синкопе	часто	часто	-	-
Периферическая сенсомоторная нейропатия	часто	часто	-	-
Парестезия	часто	-	-	-
Дисгевзия	часто	-	-	-
Снижение уровня сознания	-	-	часто	часто
Внутричерепные кровоизлияния	-	-	часто*	редко*
Инсульт	-	-	редко*	редко*
Со стороны органа зрения
Катаракта	часто	часто	-	-
Со стороны органа слуха и лабиринта
Головокружение	-	-	часто	часто
Со стороны сердца
Фибрилляция предсердий	очень часто	часто	часто*	часто*
Сердечная недостаточность	-	-	часто*	часто*
Инфаркт миокарда	-	-	часто*	редко*
Со стороны сосудов
Тромбоз глубоких вен	часто	редко	часто	редко
Артериальная гипотензия	часто	часто	-	-
Артериальная гипертензия	часто	часто	-	-
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка	очень часто	часто	очень часто	часто
Кашель	очень часто	-	очень часто	редко
Легочная эмболия	часто	часто	часто	редко
Кровотечение из носа	-	-	часто*	редко*
Интерстициальные заболевания лёгких (ИЗЛ)	-	-	часто*	редко*
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея	очень часто	часто	очень часто	часто
Рвота	очень часто	часто	часто	часто
Тошнота	очень часто	редко	очень часто	редко
Запор	очень часто	часто	очень часто	часто
Боль в животе	очень часто	часто	-	-
Боль в верхней части живота	часто	редко	-	-
Стоматит	часто	редко	-	-
Сухость во рту	часто	-	-	-
Вздутие живота	часто	редко	-	-
Желудочно-кишечные кровотечения	-	-	часто	редко
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Гипербилирубинемия	-	-	редко	редко
Гепатит	-	-	редко*	-
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Высыпания	очень часто	часто	часто	часто
Зуд	-	-	часто	-
Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами	-	-	частота неизвестна*	частота неизвестна*
Токсический эпидермальный некролиз	-	-	частота неизвестна*	частота неизвестна*
Синдром Стивенса-Джонсона	-	-	частота неизвестна*	частота неизвестна*
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Мышечная слабость	очень часто	часто	-	-
Боль в спине	очень часто	часто	-	-
Боль в костях	часто	редко	очень часто	часто
Мышечные спазмы	очень часто	-	очень часто	редко
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Острая почечная недостаточность	часто	часто	-	-
Хроническая почечная недостаточность	часто	часто	-	-
Задержка мочеиспускания	часто	часто	часто	редко
Почечная недостаточность	-	-	часто	часто
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Тазовая боль	-	-	часто	часто
Общие нарушения и нарушения в месте введения
Утомляемость	очень часто	часто	очень часто	часто
Лихорадка	очень часто	часто	очень часто	часто
Периферические отёки	очень часто	часто	очень часто	часто
Боль в груди некардиального происхождения	часто	часто	-	-
Отёк	часто	часто	-	-
Лабораторные и инструментальные данные
Повышение уровня АЛТ	часто	часто	часто	часто
Снижение массы тела	часто	часто	-	-
Снижение количества нейтрофилов	-	-	часто	часто
Снижение количества лейкоцитов	-	-	часто	часто
Снижение количества тромбоцитов	-	-	часто	часто
Повышение уровня мочевой кислоты в крови	-	-	часто*	редко*
Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования
Падение	часто	часто	-	-

* Побочные реакции сообщались при постмаркетинговом применении.

Описание отдельных побочных реакций

Частота побочных реакций в этом разделе была получена в ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение помалидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (Pom + Btz + Dex) или с дексаметазоном (Pom + Dex).

Тератогенность

Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — известное лекарственное средство с тератогенным действием у человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки развития. Установлено, что помалидомид обладает тератогенным действием при введении в период основного органогенеза как у крыс, так и у кроликов. При применении помалидомида во время беременности ожидается тератогенное действие препарата у человека.

Нейтропения и тромбоцитопения

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом (Pom + Btz + Dex), нейтропения наблюдалась у 54,0 % пациентов (из них 47,1 % — 3-й или 4-й степени). Нейтропения приводила к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % всех пациентов и чаще всего была несерьезной.

Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении у 3,2 % (Pom + Btz + Dex) и 6,7 % (Pom + Dex) пациентов, из них у 1,8 % (Pom + Btz + Dex) и 4,0 % (Pom + Dex) пациентов она считалась серьезной.

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом, тромбоцитопения возникала у 27,0 % (Pom + Dex) и 36,7 % (Pom + Btz + Dex) пациентов. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени возникала у 28,1 % (Pom + Btz + Dex) и 20,7 % (Pom + Dex) пациентов, что привело к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % (Pom + Btz + Dex и Pom + Dex) пациентов и считалась серьезной у 0,7 % (Pom + Btz + Dex) и 1,7 % (Pom + Dex) пациентов.

Нейтропения и тромбоцитопения возникали чаще в течение первых двух циклов лечения помалидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или с дексаметазоном (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Инфекция

Инфекция была наиболее распространенным негематологическим токсическим проявлением.

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом, инфекции возникали у 83,1 % (Pom + Btz + Dex) и 55,0 % (Pom + Dex) пациентов (из них 34,9 % (Pom + Btz + Dex) и 24,0 % (Pom + Dex) — 3-й или 4-й степени).

Инфекции верхних дыхательных путей и пневмония были наиболее частыми проявлениями инфекций. Летальные инфекции (5-я степень) наблюдались у 4,0 % (Pom + Btz + Dex) и 2,7 % (Pom + Dex) пациентов. Инфекции привели к прекращению терапии помалидомидом у 3,6 % (Pom + Btz + Dex) и 2,0 % (Pom + Dex) пациентов.

Тромбоэмболические осложнения

Профилактика ацетилсалициловой кислотой (и другими антикоагулянтами для пациентов с высоким риском) была обязательной для всех пациентов в клинических исследованиях. Рекомендуется антикоагулянтная терапия (если она не противопоказана).

Венозные тромбоэмболические осложнения возникали у 12,2 % (Pom + Btz + Dex) и 3,3 % (Pom + Dex) пациентов (из них 5,8 % (Pom + Btz + Dex) и 1,3 % (Pom + Dex) — 3-й или 4-й степени). Венозное тромбоэмболическое осложнение было зарегистрировано как серьезная побочная реакция у 4,7 % (Pom + Btz + Dex) и 1,7 % (Pom + Dex) пациентов, летальных реакций не было, возникновение венозного тромбоэмболического осложнения ассоциировалось с прекращением терапии помалидомидом у до 2,2 % (Pom + Btz + Dex) пациентов.

Периферическая нейропатия

Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Пациенты с периферической нейропатией ≥ 2-й степени с болью в течение 14 дней до рандомизации были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 55,4 % пациентов (из них 10,8 % — 3-й степени; 0,7 % — 4-й степени). Показатели, скорректированные по продолжительности воздействия, были сопоставимы для различных групп лечения. Примерно у 30 % пациентов, страдавших периферической нейропатией, в анамнезе была нейропатия на момент начала исследования. Периферическая нейропатия привела к отмене бортезомиба примерно у 14,4 % пациентов, помалидомида — у 1,8 % и дексаметазона — у 1,8 % пациентов в группе Pom + Btz + Dex и у 8,9 % пациентов в группе Btz + Dex.

Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Пациенты с периферической нейропатией ≥ 2-й степени были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 12,3 % пациентов (из них 1,0 % — 3-й или 4-й степени). Серьезных реакций периферической нейропатии зарегистрировано не было, прерывание терапии из-за периферической нейропатии потребовалось у 0,3 % пациентов.

Кровотечения

Сообщалось о геморрагических расстройствах после применения помалидомида, особенно у пациентов с такими факторами риска, как применение сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск возникновения кровотечений. Геморрагические осложнения включали носовые кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Сообщалось об ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты с тяжелыми высыпаниями в анамнезе, связанными с применением леналидомида или талидомида, не должны получать терапию помалидомидом.

Дети

Побочные реакции, о которых сообщалось у детей (в возрасте от 4 до 18 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, соответствовали известному профилю безопасности помалидомида у взрослых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Флаконы из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, обеспечивающей защиту от открывания детьми. По 21 капсуле в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По 7 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Синтон Испания, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Улица C/Castello, n°1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.