Pomalidomide-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Pomalidomide-Vista (Pomalidomide-Vista)

Composizione:

principio attivo: pomalidomide;

1 capsula contiene 2 mg, 3 mg o 4 mg di pomalidomide;

eccipienti: cellulosa microcristallina, maltodestrina, stearilfumarato di sodio, capsula rigida di gelatina (gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), indigotina (E 132), eritrosina (E 127)).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

2 mg: capsule rigide di gelatina, corpo della capsula di colore arancione, cappuccio di colore rosso. «PLM 2» stampato in bianco lungo l'asse del corpo della capsula. Dimensione della capsula 2.

3 mg: capsule rigide di gelatina, corpo della capsula di colore turchese, cappuccio di colore rosso. «PLM 3» stampato in bianco lungo l'asse del corpo della capsula. Dimensione della capsula 2.

4 mg: capsule rigide di gelatina, corpo della capsula di colore blu scuro, cappuccio di colore rosso. «PLM 4» stampato in bianco lungo l'asse del corpo della capsula. Dimensione della capsula 2.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Altri immunosoppressori. Pomalidomide. Codice ATC L04A X06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Pomalidomide esercita un'azione antimielloma diretta, antitumorale e immunomodulante e inibisce il supporto fornito dalle cellule stromali alla crescita delle cellule del mieloma multiplo. In particolare, pomalidomide inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi delle cellule tumorali ematopoietiche. Inoltre, pomalidomide inibisce la proliferazione delle cellule del mieloma multiplo resistenti a lenalidomide e agisce sinergicamente con desametasone, sia nelle cellule sensibili che in quelle resistenti a lenalidomide, per indurre l'apoptosi delle cellule tumorali. Pomalidomide potenzia l'immunità cellulare mediata dalle cellule T e dai linfociti natural killer (NK) e inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie (ad esempio, TNF-α e IL-6) da parte dei monociti. Pomalidomide inibisce anche l'angiogenesi bloccando la migrazione e l'adesione delle cellule endoteliali.

Pomalidomide si lega direttamente alla cereblon (CRBN), una proteina che fa parte del complesso E3 ligasi, costituito dalla proteina legante i danni al DNA (DDB1), da Cul4 (CUL4) e dal regolatore Roc1 (Roc1), e può inibire l'auto-ubiquitinazione di CRBN nel complesso. Le ligasi E3 dell'ubiquitina sono responsabili della poliubiquitinazione di diverse proteine substrato e possono in parte spiegare gli effetti cellulari pleiotropici osservati durante il trattamento con pomalidomide. In presenza di pomalidomide in vitro, le proteine substrato Aiolos e Ikaros sono soggette a ubiquitinazione e successiva degradazione, portando a un effetto citotossico diretto e immunomodulante. In vivo, la terapia con pomalidomide ha determinato una riduzione dei livelli di Aiolos in pazienti con mieloma multiplo recidivante resistente a lenalidomide.

Farmacocinetica

Assorbimento

Pomalidomide viene assorbito con una concentrazione massima nel plasma (Cmax) raggiunta tra 2 e 3 ore; almeno il 73% della dose viene assorbito dopo somministrazione orale singola. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di pomalidomide aumenta in modo approssimativamente lineare e proporzionale alla dose. Dopo somministrazione multipla, pomalidomide presenta un indice di accumulo compreso tra il 27% e il 31% sull'AUC.

La somministrazione contemporanea di pomalidomide con un pasto ricco di grassi e calorie rallenta la velocità di assorbimento, riducendo il valore medio della Cmax nel plasma di circa il 27%, ma ha un impatto minimo sul grado totale di assorbimento, con una riduzione del 8% dell'esposizione sistemica media. Pertanto, pomalidomide può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Pomalidomide ha un volume apparente di distribuzione (Vd/F) medio compreso tra 62 e 138 litri in condizioni di regime stazionario. Pomalidomide si distribuisce nel liquido seminale dei volontari sani a una concentrazione pari a circa il 67% di quella plasmatica 4 ore dopo la somministrazione della dose (valore approssimativo di Tmax), dopo 4 giorni di somministrazione singola di 2 mg. Il legame in vitro degli enantiomeri di pomalidomide alle proteine plasmatiche umane è compreso tra il 12% e il 44% ed è indipendente dalla concentrazione.

Metabolismo

Pomalidomide è il componente circolante principale (circa il 70% della radioattività plasmatica) in vivo in volontari sani che hanno ricevuto una dose orale singola di [14C]-pomalidomide (2 mg). Nessun metabolita plasmatico è stato rilevato a concentrazioni superiori al 10% rispetto al composto originale o alla radioattività totale.

I principali percorsi metabolici della radioattività eliminata sono l'idrossilazione seguita da glucuronidazione o idrolisi. In vitro, CYP1A2 e CYP3A4 sono stati identificati come i principali enzimi coinvolti nell'idrossilazione mediata da CYP di pomalidomide, con contributi minori aggiuntivi da parte di CYP2C19 e CYP2D6. Pomalidomide è anche un substrato della glicoproteina-P (P-gp) in vitro. La somministrazione contemporanea di pomalidomide con il potente inibitore di CYP3A4/5 e P-gp chetocanazolo o con il potente induttore di CYP3A4/5 carbamazepina non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sugli effetti di pomalidomide. La co-somministrazione di pomalidomide con il potente inibitore di CYP1A2 fluvoxamina in presenza di chetocanazolo ha aumentato l'esposizione media a pomalidomide del 107%, con un intervallo di confidenza (IC) al 90% compreso tra il 91% e il 124%, rispetto al trattamento con pomalidomide e chetocanazolo. In un secondo studio volto a valutare l'impatto di un inibitore di CYP1A2 sul metabolismo, la co-somministrazione di fluvoxamina e pomalidomide ha aumentato la concentrazione media di pomalidomide nel sangue del 125%, con IC al 90% compreso tra il 98% e il 157%, rispetto alla sola somministrazione di pomalidomide. In caso di necessità di co-somministrazione con potenti inibitori di CYP1A2 (ad esempio, ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina), la dose di pomalidomide deve essere ridotta del 50%. L'assunzione di pomalidomide in pazienti fumatori ha un impatto clinicamente significativo sulla concentrazione plasmatica rispetto ai non fumatori, poiché il tabacco è noto per indurre l'isoforma CYP1A2.

Sulla base di dati in vitro, pomalidomide non è un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P-450 e non inibisce alcun trasportatore di farmaci studiato. Non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti quando pomalidomide viene somministrato contemporaneamente a substrati di questa via metabolica.

Eliminazione

Il tempo medio di dimezzamento di pomalidomide è di circa 9,5 ore nei volontari sani e di circa 7,5 ore nei pazienti con mieloma multiplo. Il chiarimento totale medio di pomalidomide (CL/F) è di circa 7–10 litri/ora.

Dopo somministrazione orale singola di [14C]-pomalidomide (2 mg) a volontari sani, circa il 73% e il 15% della dose radioattiva sono stati eliminati rispettivamente con le urine e le feci; circa il 2% e l'8% della dose di carbonio radioattivo sono stati escreti come pomalidomide invariato nelle urine e nelle feci rispettivamente.

Prima dell'escrezione, pomalidomide viene ampiamente metabolizzato, con i metaboliti eliminati principalmente attraverso le urine. I tre metaboliti urinari predominanti (formati tramite idrolisi o idrossilazione seguita da glucuronidazione) rappresentano rispettivamente circa il 23%, il 17% e il 12% della dose.

I metaboliti dipendenti dal CYP rappresentano circa il 43% della dose totale eliminata, mentre i metaboliti idrolizzati indipendenti dal CYP costituiscono il 25% e l'escrezione di pomalidomide invariato il 10% (2% nelle urine e 8% nelle feci).

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione basata su un modello a due compartimenti, volontari sani e pazienti con mieloma multiplo hanno mostrato un chiarimento apparente (CL/F) e un volume apparente di distribuzione centrale (V2/F) comparabili. Nei tessuti periferici, pomalidomide è stato prevalentemente accumulato dalle masse tumorali, con un chiarimento apparente periferico (Q/F) e un volume apparente di distribuzione periferico (V3/F) rispettivamente 3,7 e 8 volte superiori rispetto ai volontari sani.

Popolazione pediatrica

Dopo somministrazione orale singola di pomalidomide in bambini e giovani adulti con tumore cerebrale primario recidivante o progressivo, la mediana di Tmax è stata di 2–4 ore dopo la dose, con valori medi geometrici di Cmax (CV%) di 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%) e 104 (18,3%) ng/ml alle dosi di 1,9, 2,6 e 3,4 mg/m² rispettivamente. AUC0-24 e AUC0-inf hanno seguito tendenze simili, con un'esposizione totale di circa 700–800 ore • ng/ml alle due dosi più basse e circa 1200 ore • ng/ml alla dose più alta. L'eliminazione stimata del tempo di dimezzamento è stata di circa 5–7 ore.

Non sono state osservate tendenze chiare correlate all'età o all'uso di steroidi, con una differenza topologica minima (MTD).

Nel complesso, i dati indicano che l'AUC aumenta quasi proporzionalmente all'aumento della dose di pomalidomide, mentre l'aumento della Cmax è generalmente meno proporzionale.

La farmacocinetica di pomalidomide dopo somministrazione orale in dosi comprese tra 1,9 e 3,4 mg/m²/giorno è stata valutata in 70 pazienti di età compresa tra 4 e 20 anni in un'analisi combinata di studi di fase 1 e fase 2 su tumori cerebrali pediatrici recidivanti o progressivi. I profili di concentrazione nel tempo di pomalidomide sono stati adeguatamente descritti da un modello farmacocinetico monocompartimentale con assorbimento ed eliminazione di primo ordine. Pomalidomide ha mostrato un modello farmacocinetico lineare e invariante nel tempo con variabilità moderata. I valori tipici di CL/F, Vc/F, Ka e tempo di ritardo di pomalidomide sono stati rispettivamente 3,94 l/ora, 43,0 l, 1,45 ore e 0,454 ore. Il tempo di dimezzamento finale di pomalidomide è stato di 7,33 ore. A parte la superficie corporea (BSA), nessuna delle covariate testate, inclusi età e sesso, ha influenzato la farmacocinetica di pomalidomide. Sebbene la BSA sia stata identificata come covariata statisticamente significativa per CL/F e Vc/F, l'impatto della BSA sui parametri di esposizione non è stato considerato clinicamente rilevante.

Nel complesso, non ci sono differenze sostanziali nei parametri farmacocinetici di pomalidomide tra bambini e adulti.

Pazienti di età avanzata

Sulla base di analisi farmacocinetiche in volontari sani e pazienti con mieloma multiplo, non è stato osservato un impatto significativo dell'età (19–83 anni) sul chiarimento di pomalidomide. Negli studi clinici non è stata necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti di età avanzata (> 65 anni) in trattamento con pomalidomide.

Insufficienza renale

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che i parametri farmacocinetici di pomalidomide non sono stati significativamente influenzati nei pazienti con compromissione renale (definita dal chiarimento della creatinina o dalla velocità stimata di filtrazione glomerulare [eGFR]) rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CrCl ≥ 60 ml/min). L'AUC media normalizzata di pomalidomide è stata del 98,2% con IC al 90% [77,4%–120,6%] nei pazienti con insufficienza renale moderata (eGFR ≥30 a ≤45 ml/min/1,73 m²) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'AUC media normalizzata di pomalidomide è stata del 100,2% con IC al 90% [79,7%–127,0%] nei pazienti con grave compromissione renale non dializzati (CrCl < 30 o eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'AUC media normalizzata di pomalidomide è aumentata del 35,8% con IC al 90% [7,5%–70,0%] nei pazienti con grave insufficienza renale in dialisi (CrCl < 30 ml/min, in dialisi) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Le variazioni medie dell'esposizione a pomalidomide in ciascuno di questi gruppi di insufficienza renale non sono di entità tale da richiedere aggiustamenti della dose.

Compromissione epatica

I parametri farmacocinetici sono stati modificati in modo moderato nei pazienti con compromissione epatica (definita dai criteri di Child-Pugh) rispetto ai volontari sani. L'esposizione media a pomalidomide è aumentata del 51% con IC al 90% [9%–110%] nei pazienti con insufficienza epatica lieve rispetto ai volontari sani. L'impatto medio di pomalidomide è aumentato del 58% con IC al 90% [13%–119%] nei pazienti con insufficienza epatica moderata rispetto ai volontari sani. L'impatto medio di pomalidomide è aumentato del 72% con IC al 90% [24%–138%] nei pazienti con grave compromissione epatica rispetto ai volontari sani. L'aumento medio dell'esposizione a pomalidomide in ciascuno di questi gruppi non ha causato alterazioni di entità tale da richiedere modifiche della posologia o della dose del farmaco.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone è indicato per il trattamento di adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto in precedenza almeno un ciclo di terapia contenente lenalidomide.

Pomalidomide in associazione con desametasone è indicato per il trattamento di adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che hanno ricevuto in precedenza almeno due cicli di terapia con lenalidomide e bortezomib e nei quali si è verificato un progressione della malattia durante l'ultima terapia.

Controindicazioni

• Gravidanza.
• Donne in età fertile che non rispettano tutte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza.
• Pazienti di sesso maschile che non sono in grado di adottare le necessarie misure contraccettive.
• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Misure precauzionali di sicurezza

Le capsule non devono essere aperte né frantumate. Se la polvere di pomalidomide entra in contatto con la cute o le membrane mucose, queste devono essere immediatamente e accuratamente lavate con acqua e sapone. I professionisti sanitari e il personale addetto devono indossare guanti monouso durante la manipolazione della blister o della capsula. Al termine delle operazioni con pomalidomide, i guanti devono essere rimossi con attenzione per evitare il contatto con la cute, quindi collocati in un sacchetto di polietilene plastico ermetico e smaltiti secondo le normative locali. Successivamente, le mani devono essere accuratamente lavate con acqua e sapone.

Le donne in stato di gravidanza o che sospettano di esserlo non devono manipolare la blister o la capsula di pomalidomide (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivanti dal suo impiego devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Le capsule non utilizzate devono essere restituite all’istituto sanitario al termine del trattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetto di pomalidomide su altri medicinali

Si ritiene che pomalidomide non causi interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra farmaci attraverso l’inibizione o l’induzione del citocromo P450 o l’inibizione dei trasportatori, quando somministrato contemporaneamente a substrati di questi enzimi o trasportatori. Il potenziale di tali interazioni farmacologiche, compreso l’eventuale effetto di pomalidomide sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali combinati, non è stato clinicamente valutato.

Effetto di altri medicinali su pomalidomide

Pomalidomide è parzialmente metabolizzato da CYP1A2 e CYP3A4/5. Pomalidomide è inoltre un substrato del P-gp. La somministrazione concomitante di pomalidomide con il forte inibitore di CYP3A4/5 e P-gp chetocanazolo o con il forte induttore di CYP3A4/5 carbamazepina non ha avuto effetti clinici significativi sulla farmacocinetica di pomalidomide. La somministrazione concomitante di pomalidomide con il forte inibitore di CYP1A2 fluvoxamina in presenza di chetocanazolo ha aumentato l’esposizione media a pomalidomide del 107% con un intervallo di confidenza al 90% [dal 91% al 124%], rispetto alla terapia con pomalidomide e chetocanazolo. In un secondo studio volto a valutare l’effetto di un inibitore di CYP1A2 sul metabolismo, fluvoxamina e pomalidomide sono stati somministrati contemporaneamente, determinando un aumento della concentrazione media plasmatica di pomalidomide del 125% con un intervallo di confidenza al 90% [dal 98% al 157%], rispetto alla sola somministrazione di pomalidomide. In caso di necessità di somministrazione concomitante di forti inibitori di CYP1A2 (ad esempio ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina) con pomalidomide, si raccomanda una riduzione della dose di pomalidomide del 50%.

Desametasone

La somministrazione ripetuta di dosi di pomalidomide fino a 4 mg in associazione con desametasone da 20 a 40 mg (considerato un induttore debole o moderato di diversi enzimi CYP, incluso CYP3A) in pazienti con mieloma multiplo non ha influenzato la farmacocinetica di pomalidomide rispetto alla somministrazione di pomalidomide da solo.

L’effetto del desametasone sul warfarin non è noto. Durante il trattamento si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di warfarin.

Caratteristiche particolari di impiego

Teratogenicità

Pomalidomide-Vista non deve essere assunto durante la gravidanza, poiché ha effetto teratogeno. Pomalidomide-Vista è strutturalmente correlato al talidomide. Il talidomide è un noto farmaco teratogeno per l'uomo, che causa gravi malformazioni congenite. È stato dimostrato che pomalidomide-Vista è teratogeno quando somministrato durante il periodo principale dell'organogenesi sia nei ratti che nei conigli.

Le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza devono essere rispettate per tutti i pazienti, a meno che non vi siano prove affidabili che il paziente non abbia potenzialità riproduttiva.

Criteri per le donne senza potenzialità riproduttiva:

Le pazienti donne o le partner femminili di pazienti maschi sono considerate prive di potenzialità riproduttiva se soddisfano almeno uno dei seguenti criteri:

• Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale da ≥1 anno (l'amenorrea indotta da terapia antitumorale o durante l'allattamento al seno non esclude l'età fertile).
• Insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo specialista.
• Previa salpingo-ooforectomia bilaterale o isterectomia.
• Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

Consulenza

L'uso di pomalidomide-Vista è controindicato nelle donne in età fertile a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• La donna comprende il rischio teratogeno previsto per il feto.
• La donna comprende la necessità di un'efficace contraccezione almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, per tutta la durata della terapia e almeno per 4 settimane dopo la fine del trattamento.
• Anche in caso di amenorrea, tutte le raccomandazioni relative a un'efficace contraccezione devono essere seguite.
• La donna deve essere in grado di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.
• La donna è informata e comprende le possibili conseguenze della gravidanza e la necessità di una consulenza immediata in caso di rischio di gravidanza.
• La donna comprende la necessità di iniziare il trattamento il più rapidamente possibile, non appena pomalidomide-Vista viene dispensato su prescrizione medica dopo un test di gravidanza negativo.
• La donna comprende la necessità e acconsente a sottoporsi a test di gravidanza almeno ogni 4 settimane, salvo conferma di sterilizzazione tubarica.
• La donna riconosce di comprendere i rischi e la necessità di misure preventive legate all'uso di pomalidomide-Vista.

Il medico prescrittore deve garantire che le donne in età fertile soddisfino le seguenti condizioni:

• La paziente soddisfa i requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza, inclusa la conferma che comprende pienamente la necessità di tali misure.
• La paziente riconosce le condizioni sopra indicate.

Per i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide-Vista, dati farmacocinetici hanno dimostrato che il farmaco passa nel liquido seminale durante il trattamento. Come misura precauzionale, e considerando gruppi di popolazione con potenzialmente prolungato tempo di eliminazione del farmaco a causa di compromissione della funzionalità epatica, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide-Vista devono soddisfare le seguenti condizioni:

• L'uomo comprende il rischio teratogeno atteso derivante dall'attività sessuale per una donna incinta o una donna in età fertile.
• L'uomo comprende la necessità di utilizzare un preservativo in caso di attività sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile che non utilizzi un metodo contraccettivo efficace, per tutta la durata del trattamento, durante le interruzioni della terapia e per 7 giorni dopo l'interruzione e/o la sospensione della terapia. Questo vale anche per gli uomini sottoposti a vasectomia, che devono comunque usare il preservativo se hanno rapporti sessuali con una donna incinta o una donna in età fertile, poiché il liquido seminale potrebbe comunque contenere pomalidomide-Vista anche in assenza di spermatozoi.
• L'uomo comprende che, se la sua partner dovesse rimanere incinta durante l'assunzione di pomalidomide-Vista o entro 7 giorni dal termine dell'assunzione, deve immediatamente informare il proprio medico curante; si raccomanda inoltre di indirizzare la partner verso uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e consulenza.

Contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane prima del trattamento, durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo il trattamento con pomalidomide-Vista, anche in caso di interruzione della dose, a meno che il paziente non si impegni a mantenere un'astinenza assoluta e permanente ogni mese. Se non viene utilizzata una contraccezione efficace, il paziente deve essere indirizzato a un professionista sanitario qualificato per ricevere consulenza sui metodi contraccettivi e iniziare la contraccezione. Esempi di metodi contraccettivi efficaci:

• Impianto.
• Sistema intrauterino che rilascia levonorgestrel.
• Acetato di medrossiprogesterone depot.
• Sterilizzazione tubarica.
• Rapporti sessuali solo con un partner sottoposto a vasectomia; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale.
• Compresse inibenti l'ovulazione contenenti progesterone (ad esempio desogestrel).

A causa del rischio aumentato di tromboembolia venosa nei pazienti con mieloma multiplo in trattamento con pomalidomide-Vista e desametasone, l'uso di contraccettivi orali combinati non è raccomandato. Se il paziente sta attualmente assumendo contraccettivi orali combinati, deve passare a uno dei metodi contraccettivi efficaci sopra elencati. Il rischio di tromboembolia venosa persiste per 4-6 settimane dopo l'interruzione dei contraccettivi orali combinati. L'efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta durante l'assunzione del farmaco insieme al desametasone.

Gli impianti e i sistemi intrauterini che rilasciano levonorgestrel aumentano il rischio di infezione durante l'inserimento e durante emorragie vaginali irregolari. Ai pazienti, specialmente con neutropenia, deve essere particolarmente considerata la possibilità di un uso profilattico di antibiotici. L'inserimento di dispositivi intrauterini al rame non è raccomandato a causa dei potenziali rischi di infezione durante l'inserimento e della perdita di sangue durante le mestruazioni, che potrebbe mettere a rischio pazienti con grave neutropenia o trombocitopenia marcata.

Diagnosi di gravidanza

Secondo la pratica locale, alle donne in età fertile, come sopra indicato, devono essere effettuati test medici controllati per la gravidanza con sensibilità minima di 25 mIU/ml. Questo requisito si applica anche alle donne in età fertile che praticano astinenza assoluta e permanente. Idealmente, la diagnosi di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del farmaco dovrebbero avvenire nello stesso giorno. La dispensazione di pomalidomide-Vista alle donne in età fertile deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione del farmaco.

Prima dell'inizio del trattamento

Il test di gravidanza deve essere effettuato sotto supervisione medica durante la visita medica in cui viene prescritto pomalidomide-Vista o entro 3 giorni dalla visita, se la paziente ha utilizzato metodi contraccettivi efficaci per almeno 4 settimane. Il test deve confermare che la paziente non è incinta prima dell'inizio della terapia con pomalidomide-Vista.

Monitoraggio e fine del trattamento

Il test di gravidanza sotto supervisione medica deve essere ripetuto almeno ogni 4 settimane, comprese almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento, salvo conferma di sterilizzazione tubarica. Il test di gravidanza deve essere effettuato il giorno della visita medica o entro 3 giorni prima della visita.

Misure aggiuntive di sicurezza

I pazienti devono essere istruiti a non dare questo medicinale ad altre persone e a restituire le capsule non utilizzate all'istituto sanitario alla fine del trattamento.

I pazienti in trattamento con pomalidomide-Vista non devono donare sangue, liquido seminale o spermatozoi durante il trattamento (inclusi i periodi di interruzione della dose) e per 7 giorni dopo la sospensione del trattamento con pomalidomide-Vista.

Il personale medico e coloro che assistono i pazienti devono indossare guanti monouso quando manipolano blister o capsule.

Le donne in gravidanza o che sospettano di essere incinte non devono manipolare blister o capsule.

Materiali informativi, restrizioni di prescrizione e dispensazione

Per aiutare i pazienti a prevenire l'esposizione del feto a pomalidomide-Vista, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve fornire al personale sanitario materiale informativo per spiegare gli avvertimenti sulla teratogenicità di pomalidomide-Vista, raccomandare la contraccezione prima dell'inizio del trattamento e chiarire la necessità di test di gravidanza. Il medico deve informare i pazienti di entrambi i sessi del rischio di effetti teratogeni di pomalidomide-Vista e della necessità di rigorose misure preventive per prevenire la gravidanza secondo il Programma di prevenzione della gravidanza. Il medico deve fornire al paziente un opuscolo informativo e una scheda paziente e/o documento equivalente secondo il sistema nazionale di schede paziente. Un sistema nazionale di dispensazione controllata è stato introdotto in collaborazione con ogni autorità nazionale competente. Il sistema di dispensazione controllata include l'uso della scheda paziente e/o documento equivalente per controllare la prescrizione e/o la dispensazione, nonché la raccolta di dati dettagliati sulla prescrizione per un attento monitoraggio dell'uso improprio nel territorio nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione del trattamento e la dispensazione del farmaco dovrebbero avvenire nello stesso giorno. La dispensazione di pomalidomide-Vista alle donne in età fertile deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione del trattamento e dal conseguimento di un risultato negativo al test di gravidanza effettuato sotto supervisione medica.

Le ricette per le donne in età fertile possono essere prescritte per un massimo di 4 settimane di trattamento in base alle indicazioni approvate per i regimi posologici, mentre le ricette per tutti gli altri pazienti possono essere prescritte per un massimo di 12 settimane di trattamento.

Complicanze ematologiche

La neutropenia è l'effetto avverso ematologico più comune di grado 3 o 4 osservato nei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, seguita da anemia e trombocitopenia. I pazienti devono essere monitorati per effetti avversi ematologici, in particolare per la comparsa di neutropenia. I pazienti devono anche essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente episodi di febbre. I medici devono monitorare i pazienti per emorragie, inclusa epistassi, specialmente quando vengono assunti farmaci concomitanti noti per aumentare il rischio di emorragia. L'emocromo completo deve essere effettuato all'inizio del trattamento, settimanalmente per le prime 8 settimane di terapia e successivamente mensilmente. Potrebbe essere necessario modificare la dose. I pazienti potrebbero necessitare di terapia di supporto con emoderivati e/o fattori di crescita.

Complicanze tromboemboliche

Nei pazienti che ricevono pomalidomide-Vista in combinazione con bortezomib e desametasone o in combinazione con desametasone, può verificarsi tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e complicanze tromboemboliche arteriose (infarto miocardico e ictus). I pazienti con noti fattori di rischio per tromboembolia, inclusa trombosi pregressa, devono essere attentamente monitorati. Devono essere adottate misure per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia). Pazienti e medici devono essere vigili riguardo ai segni e sintomi di tromboembolia. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi come dispnea, dolore toracico, gonfiore di un braccio o di una gamba. Si raccomanda l'uso di terapia anticoagulante (se non controindicata) (ad esempio acido acetilsalicilico, warfarin, eparina o clopidogrel), specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio per complicanze trombotiche. La decisione riguardo alle misure preventive deve essere presa dopo una valutazione accurata dei singoli fattori di rischio del paziente. Negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico o un'alternativa terapia antitrombotica per prevenzione. L'uso di agenti eritropoietici comporta un rischio di complicanze trombotiche, inclusa tromboembolia. Pertanto, gli agenti eritropoietici e altri farmaci che possono aumentare il rischio di complicanze tromboemboliche devono essere usati con cautela.

Disturbi della tiroide

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo. Prima dell'inizio del trattamento, è necessario verificare le patologie concomitanti che influenzano la funzione tiroidea. Si raccomanda il monitoraggio della funzione tiroidea prima e durante il trattamento con pomalidomide-Vista.

Neuropatia periferica

Pazienti con neuropatia periferica di grado ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici con pomalidomide-Vista. Si deve procedere con cautela nella decisione di prescrivere pomalidomide-Vista a tali pazienti.

Disfunzione cardiaca grave

Pazienti con grave disfunzione cardiaca (insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association; infarto miocardico nei 12 mesi precedenti l'inizio dello studio; angina instabile o mal controllata) sono stati esclusi dagli studi clinici con pomalidomide-Vista. Sono stati riportati effetti avversi cardiovascolari, inclusa insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare e fibrillazione atriale, soprattutto in pazienti con patologie cardiache preesistenti o fattori di rischio cardiovascolari. Si deve procedere con la dovuta cautela nella prescrizione di pomalidomide-Vista a tali pazienti, inclusa una periodica sorveglianza per segni o sintomi cardiovascolari.

Sindrome da lisi tumorale

I pazienti con maggiore rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale sono quelli con elevato carico tumorale prima dell'inizio del trattamento. In questi casi, i pazienti devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate adeguate misure preventive in caso di rischio.

Altre neoplasie maligne primarie

Sono stati riportati casi di altre neoplasie maligne primarie, come il carcinoma non melanoma della pelle, in pazienti trattati con pomalidomide-Vista. I medici devono monitorare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando esami standard per il rilevamento di patologie oncologiche per la ricerca di altre neoplasie maligne primarie e avviare il trattamento come indicato.

Reazioni allergiche e reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati edema angioneurotico e gravi reazioni cutanee, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), dopo l'uso di pomalidomide-Vista. I pazienti devono essere informati dai loro medici sui segni e sintomi di queste reazioni e devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo. L'uso di pomalidomide-Vista deve essere interrotto in caso di eruzione esfoliativa o bollosa o in caso di sospetto di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici. Non si deve riprendere il trattamento dopo la risoluzione della reazione. I pazienti con gravi reazioni allergiche pregresse a talidomide o lenalidomide sono stati esclusi dagli studi clinici. Tali pazienti hanno un alto rischio di reazioni di ipersensibilità e non devono assumere pomalidomide-Vista. In caso di eruzione di grado 2-3, si deve considerare la sospensione del farmaco. Il trattamento con pomalidomide-Vista deve essere definitivamente interrotto in caso di edema angioneurotico.

Vertigini e confusione

Dopo l'uso di pomalidomide-Vista sono stati riportati casi di vertigini e confusione mentale. I pazienti devono evitare situazioni in cui vertigini o confusione potrebbero rappresentare un problema e non devono assumere altri farmaci che possono causare vertigini o confusione senza consultare il medico.

Malattia polmonare interstiziale (MPIL)

Dopo l'uso di pomalidomide-Vista sono stati riportati casi di MPIL e condizioni correlate, inclusa polmonite. È necessaria una valutazione accurata dei pazienti con insorgenza acuta o peggioramento non spiegato dei sintomi polmonari per escludere MPIL. Il trattamento con pomalidomide-Vista deve essere sospeso durante l'indagine di questi sintomi e, se MPIL viene confermata, deve essere iniziato un trattamento appropriato. Il trattamento con pomalidomide-Vista può essere ripreso solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Disturbi epatici

Nei pazienti che assumono pomalidomide-Vista sono stati osservati aumenti significativi dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina. Sono stati riportati anche casi di epatite che hanno richiesto l'interruzione del trattamento con pomalidomide-Vista. Si raccomanda un monitoraggio clinico continuo della funzionalità epatica per i primi 6 mesi di trattamento e dopo la sospensione della terapia.

Infezioni

Sono stati riportati rari casi di riattivazione dell'epatite B dopo trattamento con pomalidomide-Vista in combinazione con desametasone in pazienti precedentemente infettati dal virus dell'epatite B (HBV). Alcuni di questi casi hanno causato insufficienza epatica acuta, richiedendo l'interruzione del trattamento con pomalidomide-Vista. La presenza del virus dell'epatite B deve essere accertata prima dell'inizio del trattamento con pomalidomide-Vista. Ai pazienti con test positivo per l'infezione da HIV si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. Si deve procedere con cautela nel trattamento con pomalidomide-Vista in combinazione con desametasone nei pazienti precedentemente esposti al virus dell'epatite B, inclusi pazienti con anti-HBc positivo ma HBsAg negativo. Tali pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di forma attiva di HBV per tutta la durata del trattamento.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casi letali, con l'uso di pomalidomide-Vista. Sono stati riportati casi di PML che si sono verificati da alcuni mesi a diversi anni dopo l'inizio del trattamento con pomalidomide-Vista. I casi di PML sono stati generalmente osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente desametasone o avevano ricevuto un trattamento precedente con chemioterapia immunosoppressiva. I medici devono monitorare regolarmente i pazienti e considerare la PML nel diagnosi differenziale in pazienti con nuovi o progressivi sintomi neurologici, segni o sintomi cognitivi o comportamentali. Ai pazienti si raccomanda inoltre di informare il proprio partner o caregiver del trattamento in corso, poiché potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è consapevole.

La valutazione della PML deve basarsi su esame neurologico, risonanza magnetica cerebrale, analisi del liquido cefalorachidiano per il DNA del virus JC (JCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia cerebrale con test per JCV. Una PCR negativa per JCV non esclude la PML. Se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa, potrebbe essere necessario un ulteriore monitoraggio e valutazione.

In caso di sospetto di PML, la somministrazione successiva deve essere sospesa finché la PML non viene esclusa. Se la PML viene confermata, pomalidomide-Vista deve essere definitivamente interrotto.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (0,24 mg, 0,36 mg, 0,48 mg) per capsula, pertanto può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Se una donna rimane incinta durante il trattamento con pomalidomide-Vista, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere indirizzata verso un medico specializzato o esperto in teratologia per la valutazione dei rischi per il feto e consulenza. Se una donna rimane incinta da un uomo che assume pomalidomide-Vista, si raccomanda di indirizzare la paziente verso un medico specializzato o esperto in teratologia per la valutazione dei rischi per il feto e consulenza. Pomalidomide-Vista penetra nel liquido seminale umano. Come misura precauzionale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono pomalidomide-Vista devono utilizzare preservativi per tutta la durata del trattamento, durante le interruzioni della terapia e per 7 giorni dopo la sospensione del trattamento, se il partner sessuale è una donna incinta o una donna in età fertile che non utilizza metodi contraccettivi altamente efficaci.

Gravidanza

Si prevede un effetto teratogeno di pomalidomide-Vista sull'organismo umano. Pomalidomide-Vista è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile, salvo che tutte le condizioni per la prevenzione della gravidanza siano soddisfatte.

Allattamento

Non ci sono dati che confermino l'eliminazione del farmaco nel latte materno umano. Pomalidomide-Vista è stato rilevato nel latte di ratti allattanti dopo somministrazione. A causa del potenziale rischio di effetti avversi da pomalidomide-Vista nei neonati allattati al seno, deve essere presa una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o del trattamento con il farmaco, considerando i benefici dell'allattamento al seno per il neonato e i benefici della terapia per la donna.

Fertilità

È stato dimostrato che pomalidomide-Vista ha effetti negativi sulla fertilità e un effetto teratogeno negli animali. Pomalidomide-Vista attraversa la placenta ed è stato rilevato nel sangue fetale dopo somministrazione a conigli gravidi.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Pomalidomide-Vista ha un'influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Dopo l'uso di pomalidomide-Vista sono stati riportati casi di affaticamento, depressione del livello di coscienza, confusione mentale e vertigini. Se durante il trattamento con pomalidomide-Vista si verificano queste reazioni avverse, i pazienti devono essere istruiti a non guidare veicoli, utilizzare macchinari o svolgere compiti pericolosi durante il trattamento.

Modalità e posologia

Il trattamento deve essere iniziato e controllato sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo.

La somministrazione di una specifica dose prosegue o viene modificata in base ai risultati clinici e di laboratorio.

Terapia combinata

• Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

La dose raccomandata iniziale di pomalidomide è di 4 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 14, con cicli ripetuti ogni 21 giorni.

Pomalidomide deve essere somministrato in combinazione con bortezomib e desametasone (vedere tabella 1). La dose iniziale di bortezomib è di 1,3 mg/m², somministrato per via endovenosa o sottocutanea una volta al giorno nei giorni indicati nella tabella 1. La dose raccomandata di desametasone è di 20 mg per via orale una volta al giorno nei giorni indicati nella tabella 1. Il trattamento con pomalidomide in associazione a bortezomib e desametasone deve proseguire fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità.

Tabella 1

Schema posologico raccomandato per il medicinale Pomalidomide-Vista in associazione con bortezomib e desametasone

Cicli 1–8	Giorno (del ciclo di 21 giorni)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Pomalidomide-Vista (4 mg)
Bortezomib (1,3 mg/m2)
Dexamethasone (20 mg)*

In seguito ciclo 9	Giorno (del ciclo di 21 giorni)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Pomalidomide-Vista (4 mg)
Bortezomib (1,3 mg/m²)
Dexametasone (20 mg)*

*Per i pazienti >75 anni, vedere «Popolazioni speciali».

Modifica della dose o interruzione del trattamento con pomalidomide

Per iniziare un nuovo ciclo di pomalidomide, il numero di neutrofili deve essere > 1 x 109/l e il numero di piastrine deve essere > 50 x 109/l.

Le istruzioni per la sospensione del trattamento o la riduzione della dose in caso di reazioni avverse associate a pomalidomide sono riportate nella tabella 2, mentre i livelli di dose sono specificati nella tabella 3.

Tabella 2

Istruzioni per la modifica della dose di pomalidomide

Tossicità	Modifica della posologia
Neutropenia* ANC** < 0,5 x 109/l o neutropenia febbrile (febbre ≥ 38,5 °C e ANC** < 1 x 109/l)	Sospendere il trattamento con Pomalidomide-Vista fino al completamento del ciclo. Eseguire CBC*** settimanalmente.
Ripristino dell'ANC** a ≥ 1 x 109/l	Riprendere il trattamento con Pomalidomide-Vista a una dose ridotta rispetto alla precedente di un livello.
Per ogni successiva riduzione < 0,5 x 109/l	Sospendere il trattamento con Pomalidomide-Vista.
Ripristino dell'ANC** a ≥ 1 x 109/l	Riprendere il trattamento con Pomalidomide-Vista a una dose ridotta rispetto alla precedente di un livello.
Trombocitopenia Contenuto di piastrine < 25 x 109/l	Sospendere il trattamento con Pomalidomide-Vista fino al completamento del ciclo. Eseguire CBC*** settimanalmente.
Ripristino del livello a ≥ 50 x 109/l	Riprendere il trattamento con Pomalidomide-Vista a una dose ridotta rispetto alla precedente di un livello.
Per ogni successiva riduzione < 25 x 109/l	Sospendere il trattamento con Pomalidomide-Vista.
Ripristino del livello a ≥ 50 x 109/l	Riprendere il trattamento con Pomalidomide-Vista a una dose ridotta rispetto alla precedente di un livello.
Eruzione cutanea Eruzione di grado 2–3	Valutare la modifica della posologia o l'interruzione dell'uso di Pomalidomide-Vista.
Eruzione di grado 4 o bolle (incluso edema angioneurotico, reazione anafilattica, eruzioni esfoliative o bollose, o se si sospetta la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN) o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS))	Interruzione permanente del trattamento.
Altro Altre reazioni avverse legate a Pomalidomide-Vista di grado ≥ 3	Sospendere il trattamento con Pomalidomide-Vista fino al completamento del ciclo. Nel ciclo successivo, riprendere il trattamento con Pomalidomide-Vista a una dose ridotta rispetto alla precedente di un livello (le reazioni avverse devono essere risolte o migliorate fino a un massimo di grado 2 prima di riprendere la terapia).

“Le istruzioni per la modifica della dose riportate in questa tabella si applicano al pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone e al pomalidomide in associazione con desametasone.

*In caso di neutropenia, il medico deve prendere in considerazione l’uso di fattori di crescita.

**ANC – conteggio assoluto dei neutrofili.

***CBC – conta ematica completa.

Tabella 3

Riduzione della dose di Pomalidomide-Vista

Livello della dose	Dose orale di pomalidomide
Dose iniziale	4 mg
Livello della dose – 1	3 mg
Livello della dose – 2	2 mg
Livello della dose – 3	1 mg

Le istruzioni per la modifica della dose riportate in questa tabella si applicano al pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone e al pomalidomide in associazione con desametasone.

Se reazioni avverse si manifestano dopo la riduzione della dose a 1 mg, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Inibitori forti del CYP1A2

Quando inibitori forti del CYP1A2, come ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina, vengono somministrati insieme al pomalidomide, è necessario ridurre la dose di pomalidomide del 50%.

Modifica della dose o interruzione del trattamento con bortezomib

Per ottenere indicazioni riguardo alla sospensione temporanea del trattamento o alla riduzione della dose di bortezomib, i medici devono fare riferimento al foglio illustrativo appropriato del medicinale contenente bortezomib come principio attivo.

Modifica della dose o interruzione del trattamento con desametasone

Le istruzioni riguardo alla sospensione temporanea del trattamento o alla riduzione della dose di desametasone sono riportate nelle tabelle 4 e 5 riportate di seguito. Tuttavia, le decisioni relative alla sospensione temporanea del trattamento o al ripristino della dose del medicinale devono essere prese dal medico a sua discrezione, in conformità con quanto indicato nel foglio illustrativo del medicinale corrispondente.

Tabella 4

Istruzioni per la modifica della dose di desametasone

Tossicità	Modifica della dose
Dispepsia di grado 1-2	Mantenere la dose e trattare con bloccanti dei recettori H2 dell'istamina o analoghi. Ridurre la dose di un livello se i sintomi persistono.
Dispepsia di grado ≥ 3	Sospendere temporaneamente il trattamento con il medicinale finché i sintomi non siano sotto controllo. Aggiungere al trattamento bloccanti dei recettori H2 dell'istamina o analoghi e riprendere il trattamento con una dose ridotta di un livello rispetto alla dose precedente.
Edema > grado 3	Se necessario, aggiungere diuretici al trattamento e ridurre la dose del medicinale di un livello rispetto alla dose precedente.
Disorientamento e alterazioni dell'umore di grado ≥ 2	Interrompere il trattamento con il medicinale finché i sintomi non siano risolti. Riprendere il trattamento con una dose inferiore di un livello rispetto alla dose precedente.
Debolezza muscolare di grado ≥ 2	Interrompere il trattamento con il medicinale finché i sintomi di debolezza muscolare non siano ≤ grado 1. Riprendere il trattamento con una dose ridotta di un livello rispetto alla dose precedente.
Iperglicemia di grado ≥ 3	Ridurre la dose del medicinale di un livello. Se necessario, aggiungere al trattamento insulina o agenti ipoglicemizzanti orali.
Pancreatite acuta	Escludere il desametasone dal regime terapeutico.
Altre reazioni avverse da desametasone di grado ≥ 3	Interrompere il trattamento con desametasone finché le manifestazioni delle reazioni avverse non siano ≤ grado 2. Riprendere il trattamento con una dose ridotta di un livello rispetto alla dose precedente.

Se il recupero dall'effetto tossico richiede più di 14 giorni, la dose di desametasone verrà ripristinata a un livello inferiore rispetto alla dose precedente.

Tabella 5

Riduzione della dose di desametasone

Livello della dose	≤ 75 anni Dose (cicli 1–8: giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 di un ciclo di 21 giorni; ciclo ≥ 9: giorni 1, 2, 8, 9 di un ciclo di 21 giorni)	> 75 anni Dose (cicli 1–8: giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 di un ciclo di 21 giorni; ciclo ≥ 9: giorni 1, 2, 8, 9 di un ciclo di 21 giorni)
Dose iniziale	20 mg	10 mg
Livello della dose – 1	12 mg	6 mg
Livello della dose – 2	8 mg	4 mg

L'uso di desametasone deve essere interrotto se il paziente non tollera una dose di 8 mg se di età ≤ 75 anni o una dose di 4 mg se di età >75 anni.

In caso di interruzione di uno qualsiasi dei componenti del regime terapeutico, la prosecuzione dell'uso degli altri medicinali sarà a discrezione del medico.

• Pomalidomide in associazione con desametasone

La dose iniziale raccomandata del medicinale Pomalidomide-Vista è di 4 mg. Va somministrato per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21, con cicli ripetuti ogni 28 giorni.

La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo terapeutico di 28 giorni.

Il trattamento con pomalidomide in associazione con desametasone deve proseguire fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di effetti tossici.

Modificazione della dose o interruzione del trattamento con pomalidomide

Le istruzioni per la sospensione temporanea della terapia o la riduzione delle reazioni avverse associate a pomalidomide sono riportate nelle tabelle 2 e 3.

Modificazione della dose di desametasone

Le istruzioni per la modifica della dose al fine di ridurre le reazioni avverse associate al desametasone sono riportate nella tabella 4. Le istruzioni per la riduzione della dose al fine di ridurre le reazioni avverse associate al desametasone sono riportate nella tabella 6. Tuttavia, la decisione di interrompere/ripristinare la dose spetta al medico, in base alle indicazioni correnti riportate nel foglio illustrativo del medicinale.

Tabella 6

Riduzione della dose di desametasone

Livello della dose	≤ 75 anni Giorno 1, 8, 15, 22 di ogni ciclo di 28 giorni	>75 anni Giorno 1, 8, 15, 22 di ogni ciclo di 28 giorni
Dose iniziale	40 mg	20 mg
Livello della dose – 1	20 mg	12 mg
Livello della dose – 2	10 mg	8 mg

La somministrazione di desametasone deve essere interrotta se il paziente non tollera una dose di 10 mg in caso di età ≤ 75 anni o una dose di 8 mg in caso di età > 75 anni.

Gruppi specifici di popolazione

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione della dose di pomalidomide.

Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

Per i pazienti di età > 75 anni, la dose iniziale di desametasone è la seguente:

• Cicli da 1 a 8: 10 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di ogni ciclo di 21 giorni.
• Cicli dal 9 in poi: 10 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 8 e 9 di ogni ciclo di 21 giorni.

Pomalidomide in associazione con desametasone

Per i pazienti di età > 75 anni, la dose iniziale di desametasone è la seguente:

• 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni.

Insufficienza epatica

I pazienti con bilirubina totale sierica > 1,5 x LSN (limite superiore normale) sono stati esclusi dagli studi clinici. L’alterazione della funzionalità epatica ha un impatto trascurabile sulla farmacocinetica di pomalidomide. Non è necessario correggere la dose iniziale di pomalidomide nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica classificati secondo i criteri di Child-Pugh. Tuttavia, i pazienti con compromissione epatica devono essere monitorati attentamente per la comparsa di reazioni avverse e, se necessario, la dose deve essere ridotta o la terapia con pomalidomide interrotta.

Insufficienza renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose di pomalidomide nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Nei giorni in cui i pazienti sono sottoposti a emodialisi, la dose di pomalidomide deve essere assunta dopo la dialisi.

Modalità di somministrazione

Somministrazione orale.

Le capsule rigide di pomalidomide devono essere assunte per via orale alla stessa ora ogni giorno, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate, ma deglutite intere, preferibilmente con acqua. Se un paziente dimentica di assumere una dose di pomalidomide in un determinato giorno, deve assumere la dose prescritta come pianificato il giorno successivo. I pazienti non devono modificare la dose per compensare una dose dimenticata nei giorni precedenti.

Si raccomanda di premere solo un’estremità della capsula per estrarla dal blister, riducendo così il rischio di deformazione o rottura della capsula.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sull’uso di pomalidomide nei bambini di età inferiore a 18 anni per l’indicazione mieloma multiplo.

Oltre alle indicazioni registrate, pomalidomide è stato studiato nei bambini di età compresa tra 4 e 18 anni con tumori cerebrali recidivanti o in progressione, ma i risultati degli studi non hanno consentito di concludere che il beneficio di tale impiego superi i rischi. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Reazioni avverse».

Sovradosaggio

L’uso di pomalidomide fino a una dose singola di 50 mg in volontari sani e fino a 10 mg somministrati più volte al giorno in pazienti con mieloma multiplo non ha evidenziato reazioni avverse gravi correlate a sovradosaggio. Negli studi condotti è stato stabilito che pomalidomide viene eliminato mediante emodialisi.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda una terapia di supporto.

Effetti indesiderati.

• Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

Le alterazioni più frequentemente osservate a carico del sistema emolinfopoietico sono state: neutropenia (54,0%), trombocitopenia (39,9%) e anemia (32,0%).

Altri effetti indesiderati segnalati più di frequente comprendevano neuropatia sensoriale periferica (48,2%), affaticamento (38,8%), diarrea (38,1%), stitichezza (38,1%) ed edema periferico (36,3%).

Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3 o 4 erano reazioni a carico del sistema emolinfopoietico: neutropenia (41,7%), trombocitopenia (28,1%) e anemia (15,1%). L’effetto indesiderato grave più comune segnalato era polmonite (12,2%). Altri effetti indesiderati gravi comprendevano febbre (4,3%), infezione delle vie respiratorie inferiori (3,6%), influenza (3,6%), embolia polmonare (3,2%), aritmia fibrillare (3,2%) e insufficienza renale acuta (2,9%).

• Pomalidomide in associazione con desametasone

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente riguardavano il sistema emolinfopoietico, inclusi anemia (45,7%), neutropenia (45,3%) e trombocitopenia (27%); si sono osservati disturbi generali e complicanze locali nel sito di somministrazione: affaticamento (28,3%), febbre (21%) ed edema periferico (13%); in relazione a infezioni e infestazioni si è verificata polmonite (10,7%). Neuropatia periferica è stata segnalata nel 12,3% dei pazienti, casi di embolia venosa o trombotica (VTE) nel 3,3% dei pazienti. Gli effetti indesiderati di grado 3 o 4 segnalati più frequentemente riguardavano il sistema emolinfopoietico, inclusi neutropenia (41,7%), anemia (27%) e trombocitopenia (20,7%); infezioni e infestazioni, inclusa polmonite (9%); disturbi generali e complicanze locali nel sito di somministrazione: affaticamento (4,7%), febbre (3%) ed edema periferico (1,3%). L’effetto indesiderato grave più comune segnalato era polmonite (9,3%). Altri effetti indesiderati gravi comprendevano neutropenia febbrile (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) e reazioni da embolia venosa o trombotica (1,7%).

Gli effetti indesiderati si verificano generalmente durante i primi 2 cicli di trattamento con pomalidomide.

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone e con pomalidomide in associazione con desametasone sono riportati nella Tabella 7, classificati per classi di organo, frequenza di tutti gli effetti indesiderati e per effetti indesiderati di grado 3 e 4.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo le categorie attuali: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 e < 1/10); non frequente (≥ 1/1.000 e < 1/100); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 7

Effetti indesiderati osservati durante studi clinici e sorveglianza post-marketing

Combinazione di trattamento	Pomalidomide-Vista/ bortezomib/desametasone		Pomalidomide-Vista/ desametasone
Classe organica sistemica/termine preferenziale	Tutte le reazioni avverse	Reazioni avverse di grado 3-4	Tutte le reazioni avverse	Reazioni avverse di grado 3-4
Infezioni e infestazioni
Pneumonia	molto frequente	molto frequente	-	-
Pneumonia (infezione batterica, virale e fungina, comprese infezioni opportunistiche)	-	-	molto frequente	frequente
Bronchite	molto frequente	frequente	frequente	non frequente
Infezione delle vie respiratorie superiori	molto frequente	frequente	frequente	frequente
Infezione virale delle vie respiratorie superiori	molto frequente	-	-	-
Setticemia	frequente	frequente	-	-
Shock settico	frequente	frequente	-	-
Setticemia neutropenica	-	-	frequente	frequente
Colite pseudomembranosa	frequente	frequente	-	-
broncopolmonite	-	-	frequente	frequente
Infezioni delle vie respiratorie	frequente	frequente	frequente	frequente
Infezioni delle vie respiratorie inferiori	frequente	frequente	-	-
Infezione polmonare	frequente	non frequente	-	-
Influenza	molto frequente	frequente	-	-
bronchiolite	frequente	frequente	-	-
Infezioni del tratto urinario	molto frequente	frequente	-	-
Nasofaringite	-	-	frequente	-
Herpes zoster	-	-	frequente	non frequente
Riattivazione dell'epatite B	-	-	frequenza sconosciuta*	frequenza sconosciuta*
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)
Carcinoma basocellulare	frequente	non frequente	-	-
Carcinoma della pelle a cellule basali	-	-	non frequente	non frequente
Carcinoma della pelle a cellule squamose	-	-	non frequente	non frequente
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia	molto frequente	molto frequente	molto frequente	molto frequente
Trombocitopenia	molto frequente	molto frequente	molto frequente	molto frequente
Leucopenia	molto frequente	frequente	molto frequente	frequente
Anemia	molto frequente	molto frequente	molto frequente	molto frequente
Neutropenia febbrile	frequente	frequente	frequente	frequente
Linfopenia	frequente	frequente	-	-
Pancitopenia	-	-	frequente*	frequente*
Patologie del sistema immunitario
Angioedema	-	-	frequente*	non frequente*
Orticaria	-	-	frequente*	non frequente*
Reazione anafilattica	frequenza sconosciuta*	frequenza sconosciuta*	-	-
Rigetto del trapianto di organi parenchimali	frequenza sconosciuta*	-	-	-
Patologie del sistema endocrino
Ipotiroidismo	non frequente*	-	-	-
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipopotassiemia	molto frequente	frequente	-	-
Iperglicemia	molto frequente	frequente	-	-
Ipermagnesemia	frequente	frequente	-	-
Ipocalcemia	frequente	frequente	-	-
Ipofosfatemia	frequente	frequente	-	-
Ipokaliemia	frequente	frequente	frequente	frequente
Ipercalcemia	frequente	frequente	-	-
Iponatriemia	-	-	frequente	frequente
Perdita di appetito	-	-	molto frequente	non frequente
Iperuricemia	-	-	frequente*	frequente*
Sindrome da lisi tumorale	-	-	non frequente*	non frequente*
Disturbi psichiatrici
Insonnia	molto frequente	frequente	-	-
Depressione	frequente	frequente	-	-
Confusione mentale	-	-	frequente	frequente
Patologie del sistema nervoso
Neuropatia periferica sensoriale	molto frequente	frequente	frequente	non frequente
Vertigini	molto frequente	non frequente	frequente	non frequente
Tremore	molto frequente	non frequente	frequente	non frequente
Sincopi	frequente	frequente	-	-
Neuropatia periferica sensomotoria	frequente	frequente	-	-
Parastesia	frequente	-	-	-
Disgeusia	frequente	-	-	-
Abbassamento del livello di coscienza	-	-	frequente	frequente
Emorragie intracraniche	-	-	frequente*	non frequente*
Emorragia cerebrale	-	-	non frequente*	non frequente*
Patologie dell'occhio
Cataratta	frequente	frequente	-	-
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Vertigini	-	-	frequente	frequente
Patologie cardiache
aritmia fibrillante	molto frequente	frequente	frequente*	frequente*
Scompenso cardiaco	-	-	frequente*	frequente*
Infarto del miocardio	-	-	frequente*	non frequente*
Patologie vascolari
Trombosi venosa profonda	frequente	non frequente	frequente	non frequente
Ipotensione arteriosa	frequente	frequente	-	-
Iperensione arteriosa	frequente	frequente	-	-
Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino
Dispnea	molto frequente	frequente	molto frequente	frequente
Tosse	molto frequente	-	molto frequente	non frequente
Embolia polmonare	frequente	frequente	frequente	non frequente
Emorragia nasale	-	-	frequente*	non frequente*
Malattie interstiziali polmonari (ILD)	-	-	frequente*	non frequente*
Patologie gastrointestinali
Diare	molto frequente	frequente	molto frequente	frequente
Vomito	molto frequente	frequente	frequente	frequente
Nausea	molto frequente	non frequente	molto frequente	non frequente
Stitichezza	molto frequente	frequente	molto frequente	frequente
Dolore addominale	molto frequente	frequente	-	-
Dolore nell'addome superiore	frequente	non frequente	-	-
Stomatite	frequente	non frequente	-	-
Bocca secca	frequente	-	-	-
Distensione addominale	frequente	non frequente	-	-
Emorragie gastrointestinali	-	-	frequente	non frequente
Patologie epatiche e della colecisti
Iperbilirubinemia	-	-	non frequente	non frequente
Epatite	-	-	non frequente*	-
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzioni cutanee	molto frequente	frequente	frequente	frequente
Prurito	-	-	frequente	-
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)	-	-	frequenza sconosciuta*	frequenza sconosciuta*
Necrolisi epidermica tossica	-	-	frequenza sconosciuta*	frequenza sconosciuta*
Sindrome di Stevens-Johnson	-	-	frequenza sconosciuta*	frequenza sconosciuta*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Debolezza muscolare	molto frequente	frequente	-	-
Dolore alla schiena	molto frequente	frequente	-	-
Dolore osseo	frequente	non frequente	molto frequente	frequente
Crampi muscolari	molto frequente	-	molto frequente	non frequente
Patologie renali e urinarie
Insufficienza renale acuta	frequente	frequente	-	-
Insufficienza renale cronica	frequente	frequente	-	-
Ritenzione urinaria	frequente	frequente	frequente	non frequente
Insufficienza renale	-	-	frequente	frequente
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Dolore pelvico	-	-	frequente	frequente
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezza	molto frequente	frequente	molto frequente	frequente
Febbre	molto frequente	frequente	molto frequente	frequente
Edema periferico	molto frequente	frequente	molto frequente	frequente
Dolore toracico di origine non cardiaca	frequente	frequente	-	-
Edema	frequente	frequente	-	-
Risultati anormali di esami diagnostici
Aumento dei livelli di ALT	frequente	frequente	frequente	frequente
Perdita di peso	frequente	frequente	-	-
Diminuzione del numero di neutrofili	-	-	frequente	frequente
Diminuzione del numero di leucociti	-	-	frequente	frequente
Diminuzione del numero di piastrine	-	-	frequente	frequente
Aumento dei livelli di acido urico nel sangue	-	-	frequente*	non frequente*
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure diagnostiche
Cadute	frequente	frequente	-	-

* Reazioni avverse segnalate durante l'uso post-marketing.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

La frequenza delle reazioni avverse in questa sezione è stata ottenuta durante studi clinici in pazienti trattati con pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone (Pom + Btz + Dex) o con desametasone (Pom + Dex).

Teratogenicità

La pomalidomide è strutturalmente correlata alla talidomide. La talidomide è un farmaco noto per il suo effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi malformazioni congenite. È stato dimostrato che la pomalidomide è teratogena quando somministrata durante il periodo principale dell'organogenesi sia nei ratti che nei conigli. Se la pomalidomide viene somministrata durante la gravidanza, si prevede un effetto teratogeno del farmaco nell'uomo.

Neutropenia e trombocitopenia

Nei pazienti trattati con terapia combinata (Pom + Btz + Dex) a base di pomalidomide, la neutropenia è stata osservata nel 54,0% dei pazienti (di cui il 47,1% di grado 3 o 4). La neutropenia ha portato all'interruzione della terapia con pomalidomide nello 0,7% di tutti i pazienti ed era generalmente non grave.

Sono stati segnalati casi di neutropenia febbrile nel 3,2% (Pom + Btz + Dex) e nel 6,7% (Pom + Dex) dei pazienti, considerati gravi rispettivamente nel 1,8% (Pom + Btz + Dex) e nel 4,0% (Pom + Dex) dei pazienti.

Nei pazienti trattati con terapia combinata a base di pomalidomide, la trombocitopenia si è verificata nel 27,0% (Pom + Dex) e nel 36,7% (Pom + Btz + Dex) dei pazienti. La trombocitopenia di grado 3 o 4 si è verificata nel 28,1% (Pom + Btz + Dex) e nel 20,7% (Pom + Dex) dei pazienti, portando all'interruzione della terapia con pomalidomide nello 0,7% (Pom + Btz + Dex e Pom + Dex) dei pazienti ed è stata considerata grave nello 0,7% (Pom + Btz + Dex) e nell'1,7% (Pom + Dex) dei pazienti.

Neutropenia e trombocitopenia si sono verificate più frequentemente durante i primi due cicli di trattamento con pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone o con desametasone (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Modalità di somministrazione»).

Infezione

L'infezione è stata la manifestazione tossica non ematologica più comune.

Nei pazienti trattati con terapia combinata a base di pomalidomide, le infezioni si sono verificate nell'83,1% (Pom + Btz + Dex) e nel 55,0% (Pom + Dex) dei pazienti (di cui il 34,9% (Pom + Btz + Dex) e il 24,0% (Pom + Dex) di grado 3 o 4).

Le infezioni delle vie respiratorie superiori e la polmonite sono state le manifestazioni infettive più comuni. Infezioni letali (grado 5) si sono verificate nel 4,0% (Pom + Btz + Dex) e nel 2,7% (Pom + Dex) dei pazienti. Le infezioni hanno portato all'interruzione della terapia con pomalidomide nel 3,6% (Pom + Btz + Dex) e nel 2,0% (Pom + Dex) dei pazienti.

Complicanze tromboemboliche

La profilassi con acido acetilsalicilico (e altri anticoagulanti per i pazienti ad alto rischio) era obbligatoria per tutti i pazienti negli studi clinici. Si raccomanda la terapia anticoagulante (se non controindicata).

Le complicanze tromboemboliche venose si sono verificate nel 12,2% (Pom + Btz + Dex) e nel 3,3% (Pom + Dex) dei pazienti (di cui il 5,8% (Pom + Btz + Dex) e l'1,3% (Pom + Dex) di grado 3 o 4). Le complicanze tromboemboliche venose sono state registrate come reazioni avverse gravi nel 4,7% (Pom + Btz + Dex) e nell'1,7% (Pom + Dex) dei pazienti; non sono state registrate reazioni letali, e l'insorgenza di complicanze tromboemboliche venose è stata associata all'interruzione della terapia con pomalidomide nel 2,2% (Pom + Btz + Dex) dei pazienti.

Neuropatia periferica

• Pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

I pazienti con neuropatia periferica cronica di grado ≥ 2 con dolore per almeno 14 giorni prima della randomizzazione sono stati esclusi dagli studi clinici. La neuropatia periferica è stata osservata nel 55,4% dei pazienti (di cui il 10,8% di grado 3; lo 0,7% di grado 4). Gli indici aggiustati per durata dell'esposizione sono risultati comparabili tra i diversi gruppi di trattamento. Circa il 30% dei pazienti che hanno sviluppato neuropatia periferica avevano una storia di neuropatia all'inizio dello studio. La neuropatia periferica ha portato all'interruzione del bortezomib in circa il 14,4% dei pazienti, della pomalidomide nell'1,8% e del desametasone nell'1,8% dei pazienti nel gruppo Pom + Btz + Dex e nell'8,9% dei pazienti nel gruppo Btz + Dex.

• Pomalidomide in combinazione con desametasone

I pazienti con neuropatia periferica cronica di grado ≥ 2 sono stati esclusi dagli studi clinici. La neuropatia periferica è stata osservata nel 12,3% dei pazienti (di cui l'1,0% di grado 3 o 4). Non sono state registrate reazioni gravi di neuropatia periferica; l'interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica è stata necessaria nello 0,3% dei pazienti.

Emorragie

Sono stati segnalati disturbi emorragici dopo l'uso di pomalidomide, specialmente in pazienti con fattori di rischio come l'uso concomitante di farmaci che aumentano il rischio di emorragia. Le complicanze emorragiche includevano epistassi, emorragia intracranica ed emorragia gastrointestinale.

Reazioni allergiche e gravi reazioni cutanee

Sono stati segnalati edema angioneurotico, reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e le reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), dopo l'uso di pomalidomide. I pazienti con anamnesi di gravi eruzioni cutanee associate all'uso di lenalidomide o talidomide non devono ricevere terapia con pomalidomide.

Bambini

Le reazioni avverse segnalate nei bambini (dai 4 agli 18 anni) con tumori cerebrali ricorrenti o progressivi corrispondevano al profilo di sicurezza noto della pomalidomide nei pazienti adulti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del farmaco è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene che garantisce protezione contro l'apertura da parte dei bambini. 21 capsule per flacone, 1 flacone per scatola di cartone.

7 capsule in blister; 3 blister in scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore

Sintón Hispania, S.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa

C/ Castelló, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.