Perindopril 10 Krka

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Perindopril 5 KRKA Perindopril 10 KRKA (Perindopril 5 KRKA Perindopril 10 KRKA)

Skład:

substancja czynna: perindopryl;

1 tabletka zawiera perindoprylu argininę 5 mg lub 10 mg, co odpowiada 3,395 mg lub 6,790 mg perindoprylu odpowiednio;

substancje pomocnicze: wapnia chlorek, heksahydrat; celuloza mikryształniczna; celuloza mikryształniczna, typ 112; krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg: białe lub prawie białe tabletki w kształcie kapsułki z żłobieniem z obu stron. Po jednej stronie tabletki znajduje się oznaczenie V1 – V po jednej stronie żłobienia i 1 po drugiej stronie żłobienia.

tabletki 10 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki z oznaczeniem V2 po jednej stronie tabletki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Perindopryl. Kod ATC C09A A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Perindopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Enzym konwertujący angiotensynę, czyli kinaza, jest egzopeptydazą umożliwiającą przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II oraz rozkładanie działającego rozszerzająco na naczynia bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Hamowanie aktywności enzymu konwertującego angiotensynę prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II we krwi, wzrostu aktywności reniny we krwi (na skutek hamowania negatywnej pętli sprzężenia zwrotnego na wydzielanie reniny) oraz zmniejszenia sekrecji aldosteronu. Ponieważ enzym konwertujący angiotensynę rozkłada bradykininę, hamowanie aktywności tego enzymu prowadzi do wzrostu aktywności krążącego i lokalnego układu kalikreiny-kininy, a tym samym do aktywacji układu prostaglandyn. Mechanizm ten sprzyja działaniu inhibitorów ACE w zakresie obniżania ciśnienia tętniczego i częściowo odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszlu).

Perindopryl w organizmie przekształca się w aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity nie wykazują aktywności hamowania ACE w warunkach eksperymentalnych.

Efektywność kliniczna i bezpieczeństwo

Przetętnicza nadciśnienie tętnicze

Perindopryl wykazuje aktywność w przypadku łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego nadciśnienia tętniczego. Obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.

Perindopryl zmniejsza ogólny opór obwodowy, co prowadzi do obniżenia ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Zwiększenie przepływu krwi obwodowej następuje praktycznie bez zmiany częstości skurczów serca. Zazwyczaj zwiększa się przepływ krwi przez nerki, natomiast szybkość filtracji kłębuszkowej praktycznie się nie zmienia.

Maksymalny efekt przeciw nadciśnieniowy rozwija się 4–6 godzin po pojedynczej dawce i utrzymuje się co najmniej 24 godziny: stosunek T/R (maksymalna skuteczność/minimalna skuteczność w ciągu doby) perindoprylu wynosi 87–100%. Ciśnienie tętnicze obniża się szybko. U pacjentów reagujących na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez występowania tachyfilaksji.

W przypadku przerwania stosowania perindoprylu nie występuje efekt odstawienia.

Perindopryl zmniejsza przerost komory lewej serca.

Badania kliniczne wykazały, że perindopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia. Poprawia elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczynia w przypadku małych tętnic.

Terapia skojarzona z diuretykiem tiazydowym wykazuje efekt addytywny i synergistyczny. Kombinacja inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza również ryzyko hipokaliemii spowodowanej przez diuretyk.

Niewydolność serca

Perindopryl ułatwia pracę serca poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego.

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały:

• zmniejszenie ciśnienia napełnienia prawej i lewej komory serca,
• obniżenie ogólnoustrojowego oporu obwodowego,
• zwiększenie indeksu sercowego i poprawę wyrzutu serca.

W trakcie badań porównawczych pierwsze podanie 2,5 mg perindoprylu pacjentom z niewydolnością serca łagodnego i umiarkowanego stopnia nie było związane z żadnym istotnym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo.

Pacjenci z chorobami naczyniowymi mózgu w wywiadzie

Międzynarodowe, wieloośrodkowe, podwójne ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie PROGRESS wykazało korzyści 4-letniego leczenia perindoprylem (w monoterapii lub w kombinacji z indapamidem) w zapobieganiu nawrotowi udaru u pacjentów z chorobami naczyniowymi mózgu w wywiadie.

Pierwotnym punktem końcowym był udar.

Po 2 tygodniach (okresie run-in) przyjmowania perindoprylu tertbutyloaminy w dawce 2 mg (co odpowiada perindoprylowi argininie 2,5 mg) raz dziennie oraz kolejnych 2 tygodniach przyjmowania w dawce 4 mg (co odpowiada perindoprylowi argininie 5 mg) raz dziennie, 6105 pacjentów zostało randomizowanych do dwóch grup: w jednej grupie pacjenci przyjmowali placebo (n=3054), a w drugiej perindopryl tertbutyloaminę 4 mg (co odpowiada perindoprylowi argininie 5 mg) w monoterapii lub w kombinacji z indapamidem (n=3051). Indapamid dodawano pacjentom, którzy mieli wskazania do podania diuretyku i nie mieli przeciwwskazań do jego stosowania.

Leczenie to było stosowane dodatkowo do standardowego leczenia udaru i/lub nadciśnienia tętniczego lub innych stanów patologicznych.

Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniu mieli w wywiadzie chorobę naczyniową mózgu (udar lub przejściowy napad niedokrwienny) w ciągu ostatnich 5 lat. Ciśnienie tętnicze nie było kryterium włączenia do badania: 2916 pacjentów miało nadciśnienie tętnicze, 3189 pacjentów miało prawidłowe ciśnienie tętnicze.

Po średnio 3,9 roku obserwacji ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe zmniejszyło się średnio o 9,0/4,0 mmHg, a ryzyko nawrotu udarów (zarówno niedokrwiennych, jak i krwotocznych) istotnie zmniejszyło się o 28% (95% CI [17;38], p<0,0001) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (10,1% w porównaniu z 13,8%).

Obserwowano również istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia:

• śmiertelnego lub powodującego niepełnosprawność udaru (4% w porównaniu z 5,9%, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka o 33%);
• ogólnej liczby istotnych zdarzeń kardiowaskularnych, składających się ze śmierci kardiowaskularnej, nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego i nieśmiertelnego udaru (15% w porównaniu z 19,8%, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka o 26%);
• demencji powstającej w wyniku udaru (1,4% w porównaniu z 2,1%, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka o 34%) oraz ciężkich zaburzeń funkcji poznawczych powstających w wyniku udaru (1,6% w porównaniu z 2,8%, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka o 45%);
• istotnych zdarzeń wieńcowych, w tym nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego lub śmiertelnego skutku spowodowanego przez chorobę niedokrwienną serca (3,8% w porównaniu z 5%, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka o 26%).

Te korzyści terapeutyczne obserwowano u pacjentów niezależnie od obecności/braku nadciśnienia tętniczego, wieku, płci, typu udaru lub obecności cukrzycy. Wyniki badania PROGRESS wykazały, że po 5-letnim leczeniu można zapobiec wystąpieniu jednego udaru u każdego 23 pacjenta oraz jednemu poważnemu powikłaniu kardiowaskularnemu u każdego 18 pacjenta.

Pacjenci ze stabilną chorobą niedokrwienną serca (CNS)

EUROPA to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójne ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne trwające 4 lata. 12218 pacjentów w wieku od 18 lat zostało randomizowanych do grup: 6110 pacjentów przyjmowało 8 mg perindoprylu, a 6108 pacjentów przyjmowało placebo. W badaniu uczestniczyli pacjenci z potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca i bez klinicznych objawów niewydolności serca. Ogółem 90% pacjentów miało w wywiadzie zawał mięśnia sercowego i/lub operację rewaskularyzacji. Większość pacjentów w badaniu otrzymywała perindopryl jako dodatek do standardowej terapii: leków przeciwpłytkowych, leków hipolipidemicznych i β-blokatorów.

Głównym kryterium skuteczności była ocena skumulowana wystąpienia zgonu kardiowaskularnego, nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego i/lub zatrzymania serca z późniejszym skutecznym uruchomieniem. Leczenie perindoprylem w dawce 8 mg (równoważnej perindoprylowi argininie 10 mg) raz dziennie doprowadziło do istotnego absolutnego zmniejszenia wskaźnika pierwotnego punktu końcowego badania o 1,9% (zmniejszenie ryzyka względnego o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie zaobserwowano absolutne zmniejszenie wskaźnika pierwotnego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w porównaniu z placebo.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania perindoprylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia nie zostały ustalone.

W otwartym badaniu klinicznym bez grup porównawczych 62 dzieci w wieku od 2 do 15 lat, u których szybkość filtracji kłębuszkowej wynosiła >30 ml/min/1,73 m², podawano perindopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg. Dawka leku była dobierana indywidualnie, z możliwością zwiększenia do maksymalnej dawki 0,135 mg/kg/dzień, w zależności od profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie. 59 pacjentów uczestniczyło w badaniu przez 3 miesiące, 36 pacjentów kontynuowało leczenie co najmniej do 24 miesięcy (średni czas trwania badania 44 miesiące). Ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe pozostawało stabilne (od momentu włączenia pacjenta do badania do ostatniej wizyty) u pacjentów wcześniej leczonych innymi lekami przeciw nadciśnieniowymi i obniżało się u pacjentów wcześniej nieleczonych. Ponad 75% dzieci miało ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe poniżej 95 percentyla podczas ostatniej wizyty w badaniu. Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci odpowiada znanemu profilowi bezpieczeństwa perindoprylu.

Dane badań klinicznych dotyczących podwójnego blokowania układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Współbieżne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II zostało zbadane w dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET – badanie z udziałem pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub naczyniową mózgu w wywiadzie lub cukrzycą typu II z objawami uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D – badanie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Badania nie wykazały istotnych korzyści dla pacjentów z chorobami nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego oraz dla śmiertelności z ich powodu, natomiast w porównaniu z monoterapią zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Biorąc pod uwagę podobne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Współbieżne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (badanie aliskirenu u cukrzycy typu II z wykorzystaniem punktów końcowych choroby sercowo-naczyniowej i choroby nerek) – badanie korzyści leczenia z dodatkiem aliskirenu do standardowej terapii inhibitora ACE lub blokera receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i/lub przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało zakończone wcześniej z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, przypadki wystąpienia udaru oraz doniesienia o zdarzeniach niepożądanych i powikłaniach poważnych (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek) występowały najczęściej w grupie przyjmującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po doustnym podaniu perindopryl jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie we krwi osiąga się w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania perindoprylu we krwi wynosi 1 godzinę.

Perindopryl jest lekiem proleku. 27% całkowitej ilości przyjętego perindoprylu wykrywane jest we krwi w postaci aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Oprócz aktywnego metabolitu – perindoprylatu – lek tworzy 5 metabolitów, które są nieaktywne. Maksymalne stężenie perindoprylatu we krwi osiąga się 3–4 godziny po podaniu.

Spożycie posiłku zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, co prowadzi do zmniejszenia jego biodostępności, dlatego zaleca się przyjmowanie dobowej dawki perindoprylu jednorazowo rano przed posiłkiem.

Obserwuje się liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem we krwi.

Rozkład

Objętość rozkładu niesprzężonego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza krwi wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, ale ten wskaźnik jest zależny od dawki.

Wydalanie

Perindoprylat wydzielany jest z moczem. Okres końcowego półwydalenia niesprzężonej frakcji wynosi około 17 godzin. Stan stężenia równowagi we krwi osiągany jest po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Specjalne grupy pacjentów

Wydalanie perindoprylatu opóźnia się u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek. Zaleca się dobrać dawkę dla pacjentów z niewydolnością nerek, biorąc pod uwagę stopień niewydolności (klirens kreatyniny).

Klirens dializacyjny perindoprylatu – 70 ml/min.

Kinetyka perindoprylu zmienia się u pacjentów z marskością wątroby: klirens wątrobowy perindoprylu zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość tworzonego perindoprylatu nie zmniejsza się. Dlatego u tych chorych nie trzeba korygować dawki (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Nadciśnienie tętnicze.
• Niewydolność serca.
• Zapobieganie nawrotowi udaru u pacjentów z chorobami naczyniowymi mózgu.
• Zapobieganie powikłaniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z dokumentacyjnie potwierdzoną stabilną chorobą wieńcową. Długotrwałe leczenie zmniejsza ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca (na podstawie wyników badania EUROPA).

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku, a także na inne inhibitory ACE.
• W wywiadzie występowanie obrzęku naczynioruchowego związanego z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny. Ciężarne lub kobiety planujące zajść w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub laktacji”). Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z sakubitrilem/valsartanem. Leku nie należy stosować w ciągu 36 godzin przed lub po ostatnim przyjęciu sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań”).
• Leczenie pozanaczyniowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań”).
• Umiarne lub znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy odnoszącej się do jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań.

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu RAA poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu do stosowania jednego leku oddziałującego na układ RAA (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Rozpoczęcie stosowania sakubitrilu/valsartanu należy odroczyć co najmniej o 36 godzin po ostatniej dawce perindoprilu. Terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z rac-kadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, wipagliflozinem) może zwiększyć ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki powodujące hiperkaliemię

Chociaż poziom potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w normie, niektóre leki lub klasy terapeutyczne leków mogą powodować hiperkaliemię, mianowicie: aliskiren, sole potasu, moczopędne zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub tarkolimus, trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jako moczopędne zatrzymujące potas, podobnie jak amilorid. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie jest uzasadnione, należy stosować je z ostrożnością i dokładnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren

U pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności jest zwiększone.

Leczenie pozanaczyniowe prowadzi do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takimi jak wysokoprzepływowe membrany do dializy lub hemofiltracji (np. membrany poliakrylowe) oraz do aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z dekstranem siarczanowym, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku potrzeby takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membran dializacyjnych innego typu lub zastosowanie innych klas leków przeciw nadciśnieniu.

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”)

Aliskiren: u wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności jest zwiększone.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny: dane literaturowe wskazują, że u pacjentów z potwierdzonym miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny wiązało się z wyższą częstością występowania hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu do monoterapii lekami oddziałującymi na układ RAA. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z blokerem receptorów angiotensyny II) może być stosowana w indywidualnych przypadkach i pod ścisłym nadzorem funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna: zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Moczopędne zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid), sole potasu.

Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (może być śmiertelna), szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (addytywny efekt hiperkaliemiczny). Wymienione wyżej leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem. Jeśli jednak jednoczesne przyjmowanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je z ostrożnością i dokładnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz punkt „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi”.

Lit

Przy stosowaniu inhibitorów ACE z lekami zawierającymi lit możliwe jest odwracalne podwyższenie stężenia litu w osoczu krwi i, odpowiednio, zwiększenie ryzyka jego działania toksycznego. Nie zaleca się stosowania perindoprilu z lekami litu. W przypadku wykazanej konieczności takiego leczenia należy dokładnie monitorować poziom litu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Leki przeciwdiabetyczne (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy)

Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków obniżających poziom glukozy (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy) może prowadzić do wzmocnienia efektu hipoglikemizującego z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten fenomen najprawdopodobniej może wystąpić w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Baklofen: wzmocnienie działania przeciw nadciśnieniowego. W razie potrzeby należy monitorować ciśnienie tętnicze i dostosować dawkę leków przeciw nadciśnieniowych.

Moczopędne niezawierające potasu

U pacjentów przyjmujących moczopędne, a szczególnie u tych, u których występuje zaburzenie gospodarki wodno-elektrolitowej, możliwe jest nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Ryzyko rozwoju efektu hipotensyjnego można zmniejszyć poprzez odstawienie moczopędnego, zwiększenie objętości krwi obiegowej lub spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem. Leczenie należy rozpocząć od niskich dawek i stopniowo je zwiększać.

Przy nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany moczopędny mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach przyjmowanie moczopędnego może być wznowione z czasem), lub należy przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem dawki.

Przy niewydolności serca zastoinowej na tle przyjmowania moczopędnego przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, możliwe po zmniejszeniu dawki moczopędnego.

W każdym przypadku należy monitorować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Moczopędne zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton)

Przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg dziennie z niskimi dawkami inhibitorów ACE u pacjentów z niewydolnością serca klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) i frakcją wyrzutu < 40 %, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i moczopędne pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc później.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g/dobę. Możliwe osłabienie działania przeciw nadciśnieniowego podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z NSAID, takimi jak: kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2, nieselektywne NSAID. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia poziomu potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w wywiadzie. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie pacjentom starszym. Pacjentom należy przywrócić równowagę wodną, a także należy zwrócić uwagę na monitorowanie funkcji nerek bezpośrednio po rozpoczęciu leczenia kombinowanego i okresowo później.

Jednoczesne stosowanie wymagające pewnej uwagi

Leki przeciw nadciśnieniowe i wazodylatory: jednoczesne stosowanie leków przeciw nadciśnieniowych może nasilić działanie hipotensyjne perindoprilu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatatorami może sprzyjać dodatkowemu obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Jednoczesne stosowanie niektórych środków znieczulenia, trójcyklicznych leków przeciwdziałających depresji lub leków przeciwpsychotycznym z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Sympatomietyki mogą osłabiać działanie przeciw nadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Leki złota: rzadko występuje reakcja podobna do nitratowej (objawy: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza) u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE, w tym perindopril, oraz zastrzykowe leki złota (sód aurotiomalany).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Stabilna choroba wieńcowa serca

Jeśli w ciągu pierwszego miesiąca leczenia perindoprylem wystąpi epizod niestabilnej dławicy piersiowej (niezależnie od stopnia nasilenia), należy dokładnie ocenić stosunek ryzyka do korzyści przed podjęciem decyzji o kontynuacji terapii.

Hipotensja tętnicza

Leki z grupy inhibitorów ACE mogą powodować obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowa hipotensja tętnicza rzadziej występuje u pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym i jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z hipowolemją, u tych przyjmujących diuretyki, na diecie o ograniczonej zawartości soli, u pacjentów poddawanych dializie, u pacjentów z biegunką lub wymiotami oraz u pacjentów z ciężką nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Efekty niepożądane”). Objawowa hipotensja tętnicza jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z objawową niewydolnością serca, z towarzyszącą niewydolnością nerek lub bez niej. Ryzyko wystąpienia objawowej hipotensji tętniczej jest największe u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, którzy przyjmują duże dawki diuretyków pętlowych, mają hiponatremię lub niewydolność nerek o charakterze czynnościowym. Aby zmniejszyć ryzyko objawowej hipotensji tętniczej, pacjenci powinni być dokładnie monitorowani przez lekarza na początku terapii oraz w trakcie dobierania dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Efekty niepożądane”). Te same środki ostrożności należy stosować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej należy ułożyć pacjenta w pozycji poziomej i w razie potrzeby podać wewnętrznie 0,9 % (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu. Przejściowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku, który zazwyczaj można bez przeszkód kontynuować po przywróceniu objętości krwi i wzrostu ciśnienia tętniczego.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca zastoinowej z normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym perindopryl może powodować dodatkowe obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Ten efekt jest przewidywalny i zazwyczaj nie wymaga odstawienia leku. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia leku.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej / przerostowa kardiomiopatia

Tak jak w przypadku innych inhibitorów ACE, perindopryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stenozą zastawki mitralnej lub zastawką odpływu z lewej komory (stenozę aortalną lub przerostową kardiomiopatię).

Zaburzenia funkcji nerek

W przypadku niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) dawkę początkową perindoprylu należy dostosować do klirensu kreatyniny pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), a następnie – w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie. Monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny jest standardem postępowania u tych pacjentów (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

U pacjentów z objawową niewydolnością serca hipotensja tętnicza, która występuje na początku stosowania inhibitorów ACE, może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, w niektórych przypadkach – z rozwojem ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj jest odwracalna.

U niektórych pacjentów z dwustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jedynego nerki, stosowanie inhibitorów ACE wiązało się ze wzrostem stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi, które zazwyczaj wracały do normy po odstawieniu leku. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku współistniejącej nadciśnienia nerek naczyniowych ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek wzrasta. Takim pacjentom leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarza, od małych dawek i z ostrożnym dozowaniem. Z uwagi na powyższe, leczenie diuretykami może sprzyjać wystąpieniu hipotensji tętniczej, dlatego należy je odstawić i monitorować funkcję nerek w pierwszych tygodniach leczenia perindoprylem.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie wykryto chorób nerek naczyniowych, obserwowano wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj niewielki i tymczasowy, szczególnie gdy perindopryl podawano jednocześnie z diuretykiem. Jednak jest to bardziej charakterystyczne dla pacjentów z już istniejącą niewydolnością nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku i/lub perindoprylu.

Pacjenci poddawani hemodializie

U pacjentów poddawanych hemodializie z użyciem wysokoprzepływowych membran poliakrylowych i przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE, wystąpiły reakcje typu anafilaktycznego. Takim pacjentom należy zastosować inny typ membran dializacyjnych lub inny klasę leków przeciwciśnieniowych.

Pacjenci po przeszczepieniu nerki

Brak doświadczenia w stosowaniu perindoprylu u pacjentów po niedawno przeprowadzonej operacji przeszczepienia nerki.

Nadciśnienie nerek naczyniowych

W przypadku stosowania inhibitorów ACE u pacjentów z dwustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jedynego funkcjonującego nerki, zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Czynnikiem sprzyjającym może być leczenie diuretykami. Utrata funkcji nerek może objawiać się minimalnymi zmianami poziomu kreatyniny w surowicy krwi nawet u pacjentów ze stenozą tętnicy jednej z nerek.

Zwiększona wrażliwość / obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, fałdów głosowych i/lub krtani u pacjentów podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu. Może to wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast odstawić lek i zapewnić odpowiedni nadzór medyczny do całkowitego ustąpienia objawów. W pojedynczych przypadkach, gdy obrzęk ogranicza się tylko do obszaru twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj się poprawia bez leczenia. Podanie leków przeciwhistaminowych może być pomocne w łagodzeniu objawów.

Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnych skutków. W przypadkach, gdy obrzęk rozprzestrzenia się na język, fałdy głosowe lub krtanię, powodując obturację dróg oddechowych, konieczne jest natychmiastowe podjęcie terapii ratunkowej, która może obejmować podanie adrenaliny i/lub zapewnienie przepływu powietrza. Pacjenci powinni pozostawać pod ścisłym nadzorem medycznym do całkowitego ustąpienia objawów i ustabilizowania stanu.

Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego, który nie był związany z przyjmowaniem inhibitora ACE, należą do grupy zwiększonych ryzykiem wystąpienia obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania inhibitora ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia obrzęku jelitowego u pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE. U takich pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami lub bez nich); w niektórych przypadkach nie stwierdzono wcześniejszego obrzęku naczynioruchowego twarzy i poziom esterazy C-1 był w normie. Rozpoznanie obrzęku jelitowego stawiano na podstawie tomografii komputerowej jamy brzusznej lub badania ultrasonograficznego, albo podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustępowały. Obrzęk jelitowy należy wykluczyć podczas różnicowania diagnostycznego u pacjentów z bólem brzucha przyjmujących inhibitory ACE.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leczenie sakubitrylem/walsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/walsartanem, terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. raczekadotrylu), inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, ewerolimusu, temsirymusu) i gliptyn (np. linagliptyny, saxagliptyny, sitagliptyny, wildaagliptyny) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z lub bez zaburzeń oddychania) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirymusem) i gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, wildaagliptynem) u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z zastosowaniem dekstranu siarczanowego, mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu. Rozwoju reakcji anafilaktycznych można uniknąć, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorami ACE przed każdym zabiegiem plazmaferezy.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii wywołującej uczulenie

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, podczas leczenia wywołującego uczulenie (desensytyzacji) lekami zawierającymi jad pszczoły, mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne. Tych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając stosowanie inhibitora ACE, ale reakcje mogą ponownie wystąpić przy nieostrożnym przeprowadzeniu testów prowokacyjnych.

Niewydolność wątroby

Rzadko, podczas przyjmowania inhibitora ACE, może rozwinąć się zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholestatycznej i postępujący do szybkiego martwicy wątroby, a czasem kończący się śmiercią. Mechanizm rozwoju tego zespołu jest nieznany. Pacjentom, u których rozwinęła się żółtaczka lub znaczny wzrost enzymów wątrobowych podczas przyjmowania inhibitora ACE, należy odstawić lek i poddać odpowiedniemu badaniu medycznemu oraz leczeniu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/ anemia

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozami podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników ryzyka, szczególnie na tle istniejącego zaburzenia funkcji nerek. Czasem u wymienionych pacjentów mogą rozwijać się poważne infekcje, które w pojedynczych przypadkach nie odpowiadają na intensywną terapię antybiotykami. Jeśli perindopryl ma być stosowany u takich pacjentów, zaleca się okresowe monitorowanie liczby białych krwinek, a pacjenci powinni wiedzieć, że należy powiadomić o każdym objawie choroby zakaźnej (ból gardła, gorączka).

Cechy rasowe

Inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Jak i inne inhibitory ACE, perindopryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego stężenia reniny we krwi pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z populacji afroamerykańskiej.

Kaszel

Zgłaszano występowanie kaszlu podczas terapii inhibitorami ACE. Kaszel charakteryzuje się jako nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel spowodowany przez inhibitory ACE należy uwzględnić podczas różnicowania diagnostycznego kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne / znieczulenie

Perindopryl może blokować wtórne powstawanie angiotensyny II w odpowiedzi na kompensacyjne uwalnianie reniny u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym lub podczas znieczulenia lekami powodującymi hipotensję. Lek należy odstawić jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej, jeśli uważa się, że została spowodowana tym mechanizmem, stan pacjenta można poprawić zwiększeniem objętości krwi krążącej.

Hipokaliemia

U niektórych pacjentów podczas przyjmowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek (ponad 70 lat), cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra dekompenzacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), suplementów diety zawierających potas, substytutów soli z potasem lub innych leków, które powodują wzrost stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyny, ko-trimoksazolu, znanego również jako trimetoprym/sulfametoksazol) i szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny.

Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli z potasem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może prowadzić do powstawania poważnych, czasem śmiertelnych zaburzeń rytmu serca. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i któregokolwiek z wymienionych wyżej środków jest uznawane za uzasadnione, należy stosować je z ostrożnością i z częstym monitorowaniem stężenia potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Pacjenci z cukrzycą

Pacjentom z cukrzycą, którzy przyjmują doustne leki obniżające stężenie glukozy we krwi lub insulinę, należy dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi w pierwszym miesiącu terapii inhibitorami ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Lity

Jednoczesne stosowanie litu i perindoprylu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Leki zatrzymujące potas, suplementy diety zawierające potas lub substytuty soli z potasem

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z lekami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Jeśli leczenie z jednoczesnym stosowaniem dwóch blokerów RAAS jest uznawane za absolutnie konieczne, może być stosowane wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy ścisłym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie RAAS. Dlatego stosowanie tego leku nie jest zalecane.

Ciąża

Inhibitory ACE nie powinny być stosowane w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii inhibitorami ACE nie jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny zostać przestawione na alternatywne leczenie przeciwciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Jeśli stosowanie inhibitorów ACE miało miejsce w II trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonograficznego badania funkcji nerek i czaszki embrionu.

Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, powinny być dokładnie monitorowane ze względu na możliwość wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Okres karmienia piersią

Ponieważ brak informacji o stosowaniu perindoprylu w okresie karmienia piersią, nie zaleca się stosowania perindoprylu, a lepszym rozwiązaniem jest leczenie alternatywne o lepiej zbadanym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie w przypadku karmienia noworodków lub wcześniaków.

Fertylność

Nie stwierdzono wpływu na zdolność rozrodczą lub płodność.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Perindopryl nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność kierowania pojazdami lub maszynami, ale pojedyncze reakcje związane z niskim ciśnieniem tętniczym mogą wystąpić u niektórych pacjentów, szczególnie na początku leczenia lub w połączeniu z innymi lekami przeciwciśnieniowymi. W rezultacie zdolność kierowania pojazdami lub maszynami może być zaburzona.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Dawkę należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając wskazanie, profil pacjenta oraz wartości ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Choroba nadciśnieniowa

Perindopryl można stosować monoterapeutycznie lub w połączeniu z lekami innych klas leków przeciw nadciśnieniowych (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne wskazania stosowania”).

Zalecana dawka początkowa to 5 mg 1 raz dziennie rano.

U pacjentów z wysoką aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) (szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerekowym, zaburzeniami równowagi wodno-elektrolitowej, niewydolnością serca lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym) może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po dawce początkowej. U takich pacjentów zalecana jest dawka początkowa 2,5 mg pod nadzorem lekarza, w razie potrzeby w warunkach szpitalnych.

Po 1 miesiącu leczenia dawkę można zwiększyć do maksymalnej dawki 10 mg 1 raz dziennie.

Podczas wczesnej fazy leczenia perindoprylem może wystąpić hipotensja objawowa, szczególnie u pacjentów stosujących diuretyki. U takich pacjentów leczenie perindoprylem należy rozpocząć ostrożnie, ponieważ mogą mieć niedobór wody i/lub soli. Jeżeli to możliwe, należy przerwać stosowanie diuretyku 2–3 dni przed rozpoczęciem leczenia perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie można przerwać stosowania diuretyków, leczenie perindoprylem należy rozpocząć od dawki dobowej 2,5 mg. U takich pacjentów należy monitorować funkcję nerek oraz poziom potasu w surowicy. Dalsze zwiększanie dawki perindoprylu należy przeprowadzać w zależności od wartości ciśnienia tętniczego, a w razie potrzeby leczenie diuretykami można wznowić.

U pacjentów w wieku starszym leczenie należy rozpocząć od dawki 2,5 mg, którą po 1 miesiącu leczenia można zwiększyć do 5 mg, a następnie, w razie potrzeby, w zależności od funkcji nerek – do 10 mg, uwzględniając funkcję nerek (patrz tabela poniżej).

Niewydolność serca z objawami

U pacjentów z niewydolnością serca, którym perindopryl jest zwykle przepisywany jednocześnie z diuretykiem wydalanym potasu i/lub derywatami cyfrowymi i/lub blokerem β, zaleca się rozpoczęcie leczenia pod ścisłym nadzorem medycznym od dawki początkowej 2,5 mg, którą należy przyjmować rano. Po 2 tygodniach, pod warunkiem dobrej tolerancji leku, dawkę można zwiększyć do 5 mg 1 raz dziennie. Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta.

Leczenie pacjentów z ciężką niewydolnością serca oraz innych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (z zaburzeniami funkcji nerek i skłonnością do zaburzeń poziomu elektrolitów, pacjentów otrzymujących jednoczesną terapię diuretykami i/lub lekami rozszerzającymi naczynia) należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

U pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia hipotensji objawowej, w szczególności u pacjentów z niedoborem elektrolitów z hiponatremią lub bez niej, u pacjentów z hipowolemią lub u tych, którzy otrzymywali intensywną terapię diuretykami, należy skorygować powyższe stany, jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem terapii perindoprylem. Ciśnienie tętnicze, funkcję nerek oraz poziom potasu w surowicy należy dokładnie monitorować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Profilaktyka nawrotu udaru mózgu u pacjentów z chorobami naczyniowymi mózgu

Zalecana dawka początkowa to 2,5 mg 1 raz dziennie rano. Po 2 tygodniach leczenia dawkę należy zwiększyć do 5 mg 1 raz dziennie rano.

Jeśli po 2 tygodniach leczenia dawką 5 mg pacjent wymaga dodatkowej kontroli ciśnienia tętniczego, można przepisać indapamid w dawce 1 tabletka dziennie. Leczenie można rozpocząć w dowolnym czasie od 2 tygodni do kilku lat po pierwotnym udarze mózgu.

Profilaktyka powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z udokumentowaną stabilną chorobą niedokrwienną serca.

Długotrwałe leczenie perindoprylem w dawce 10 mg (1 tabletka dziennie) zmniejsza ryzyko zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca (na podstawie 4-letniego badania EUROPA). Leczenie należy rozpocząć od 5 mg perindoprylu (1 tabletka dziennie rano). Po 2 tygodniach, pod warunkiem dobrej tolerancji, dawkę należy zwiększyć do 10 mg w celu długotrwałego przyjmowania perindoprylu 10 mg 1 tabletka dziennie rano.

U pacjentów w wieku starszym z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca leczenie należy rozpocząć od dawki 2,5 mg 1 raz dziennie rano; po tygodniu dawkę należy zwiększyć do 5 mg; po 2 tygodniach, pod warunkiem dobrej tolerancji i w zależności od funkcji nerek, dawkę należy zwiększyć do 10 mg i rozpocząć długotrwałe leczenie.

Stabilna choroba niedokrwienna serca

Początkowa dawka perindoprylu to 5 mg 1 raz dziennie rano. Po 2 tygodniach, pod warunkiem dobrej tolerancji i z uwzględnieniem funkcji nerek, dawkę należy zwiększyć do 10 mg 1 raz dziennie.

U pacjentów w wieku starszym lek należy początkowo przepisać w dawce 2,5 mg 1 raz dziennie przez pierwszy tydzień, następnie przez kolejny tydzień – 5 mg 1 raz dziennie. Po 1 tygodniu dawkę należy zwiększyć do 10 mg 1 raz dziennie (patrz tabela 1 „Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek”). Dawki można zwiększać tylko pod warunkiem dobrej tolerancji poprzedniej, niższej dawki.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek zależy od klirensu kreatyniny.

Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

*Klirens dializy perindoprylatu wynosi 70 ml/min. Pacjentom poddawanym hemodializie lek perindopryl należy podawać po zakończeniu hemodializy.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Pacjenci z niewydolnością wątroby nie wymagają dostosowania dawki leku (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Sposób podania

Lek przeznaczony jest dla dorosłych do stosowania doustnego.

Zaleca się stosowanie perindoprylu 1 raz dziennie rano przed posiłkiem.

Dzieci.

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci (do 18. roku życia). Dane dostępne w chwili obecnej opisano w sekcji „Farmakodynamika”, jednak nie można podać rekomendacji dotyczących dawkowania. Dlatego nie zaleca się stosowania perindoprylu u dzieci.

Przedawkowanie.

Brak wystarczających informacji dotyczących przedawkowania perindoprylu. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować: hipotensję tętniczą, szok cyrulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, hipwentylację, tachykardię, kołatanie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój, kaszel.

W przypadku przedawkowania zaleca się wstrząsowe podanie roztworu chlorku sodu 0,9 mg/ml (9 %). W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim położeniem głowy. Jeśli to możliwe, należy zapewnić infuzję angiotensyny II i/lub wstrząsowe podanie katecholamin. Perindopryl można usunąć z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W przypadku wystąpienia bradykardii opornej na leczenie, wskazane jest zastosowanie sztucznego stymulatora serca. Konieczne jest ciągłe monitorowanie podstawowych parametrów życiowych, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy krwi.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa perindoprylu odpowiada profilowi bezpieczeństwa inhibitorów ACE. Najczęstszymi efektami ubocznymi zgłaszanymi podczas badań klinicznych perindoprylu są: zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia wzroku, szum w uszach, hipotensja tętnicza, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcia, biegunka, zaburzenia smaku (dysgeuzja), niestrawność, nudności, wymioty, świąd, wysypka, wysypka makulopapularna, skurcze mięśni oraz osłabienie.

Podczas badań klinicznych oraz stosowania po rejestracji perindoprylu obserwowano poniższe efekty uboczne z następującą częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

*Częstotliwość została obliczona na podstawie danych z badań klinicznych dla działań niepożądanych, które zostały wykryte na podstawie doniesień spontanicznych.

1 Zob. rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

2 Zob. rozdziały „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”.

Badania kliniczne

Podczas okresu randomizacji w badaniu EUROPA zebrano informacje wyłącznie o poważnych przypadkach działań niepożądanych. U niewielkiej liczby pacjentów zaobserwowano poważne działania niepożądane: 16 (0,3 %) spośród 6122 pacjentów w grupie perindoprylu oraz 12 (0,2 %) spośród 6107 pacjentów w grupie placebo. U pacjentów przyjmujących perindopryl zaobserwowano hipotensję u 6 pacjentów, obrzęk angioimmunologiczny u 3 pacjentów oraz nagłe zatrzymanie serca u 1 pacjenta. U 6,0 % (n=366) pacjentów, którzy przerywali udział w badaniu, występował kaszel, hipotensja tętnicza lub jakakolwiek inna nietolerancja perindoprylu w porównaniu do 2,1 % (n=129) pacjentów przyjmujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Lek nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 10 tabletów w folii bąbelkowej; 3, 6 lub 9 opakowań folii bąbelkowych w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.