Perindopril 10 Krka

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Perindopril 5 KRKA Perindopril 10 KRKA (Perindopril 5 KRKA Perindopril 10 KRKA)

Composizione:

principio attivo: perindopril;

1 compressa contiene perindopril arginina 5 mg o 10 mg, corrispondente rispettivamente a 3,395 mg o 6,790 mg di perindopril;

eccipienti: calcio cloruro, esaidrato; cellulosa microcristallina; cellulosa microcristallina, tipo 112; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse bianche o quasi bianche, di forma capsulare, con una linea di divisione su entrambi i lati. Su un lato della compressa è riportata la stampigliatura V1 - V da un lato della linea di divisione e 1 dall'altro lato della linea.

compresse da 10 mg: compresse rotonde, biconvesse, bianche o quasi bianche, con stampigliatura V2 su un lato della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Perindopril. Codice ATC C09AA04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il perindopril è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II. L'enzima convertitore dell'angiotensina, o chinasi, è un'esopeptidasi che permette la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II e che provoca anche la degradazione dell'agente vasodilatatore bradichinina, formando un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'attività dell'enzima convertitore dell'angiotensina determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, un aumento dell'attività renina nel plasma (a causa dell'inibizione del feedback negativo sul rilascio della renina) e una riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l'enzima convertitore dell'angiotensina degrada la bradichinina, l'inibizione della sua attività determina un aumento dell'attività del sistema callicreina-chinina circolante e locale, e quindi un'attivazione del sistema delle prostaglandine. Questo meccanismo contribuisce all'effetto degli inibitori dell'ECA nel ridurre la pressione arteriosa e in parte spiega l'insorgenza di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril viene trasformato nell'organismo nel suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano attività inibitoria dell'ECA in condizioni sperimentali.

Efficacia clinica e sicurezza

Ipertensione arteriosa

Il perindopril è attivo nei casi di ipertensione arteriosa lieve, moderata e grave. Riduce la pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in posizione supina che ortostatica.

Il perindopril riduce la resistenza periferica totale, determinando una riduzione della pressione arteriosa sistemica. L'aumento della circolazione periferica avviene praticamente senza variazioni della frequenza cardiaca. Generalmente aumenta il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare rimane pressoché invariata.

L'effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola dose e dura almeno 24 ore: il rapporto T/R (efficacia massima/efficacia minima nel corso della giornata) del perindopril è compreso tra l'87 e il 100%. La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza tachifilassi.

All'arresto del trattamento con perindopril non si verifica effetto rebound.

Il perindopril riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l'elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e diametro luminale nelle piccole arterie.

La terapia combinata con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico additivo. La combinazione di un inibitore dell'ECA con un diuretico tiazidico riduce anche il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico.

Scompenso cardiaco

Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore diminuendo il pre- e post-carico cardiaco.

Studi condotti su pazienti con scompenso cardiaco hanno dimostrato:

• riduzione della pressione di riempimento del ventricolo destro e sinistro,
• riduzione della resistenza periferica sistemica,
• aumento dell'indice cardiaco e miglioramento dell'efficacia sistolica.

Negli studi comparativi, la prima somministrazione di 2,5 mg di perindopril a pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato non ha determinato una riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.

Pazienti con anamnesi di patologie cerebrovascolari

Lo studio PROGRESS, multicentrico, internazionale, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, ha dimostrato i vantaggi del trattamento con perindopril (in monoterapia o in combinazione con indapamide) della durata di 4 anni nel prevenire ictus ricorrenti in pazienti con anamnesi di patologie cerebrovascolari.

L'endpoint primario era l'ictus.

Dopo 2 settimane di trattamento con perindopril tert-butilammina alla dose di 2 mg (equivalente a perindopril arginina 2,5 mg) una volta al giorno, seguite da ulteriori 2 settimane alla dose di 4 mg (equivalente a perindopril arginina 5 mg) una volta al giorno, 6105 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha ricevuto placebo (n=3054), l'altro perindopril tert-butilammina 4 mg (equivalente a perindopril arginina 5 mg) in monoterapia o in combinazione con indapamide (n=3051). L'indapamide è stato aggiunto ai pazienti con indicazione al diuretico e in assenza di controindicazioni.

Questo trattamento è stato aggiunto alla terapia tradizionale per l'ictus e/o ipertensione arteriosa o per qualsiasi altra condizione patologica.

Tutti i pazienti arruolati nello studio avevano un'anamnesi di patologie cerebrovascolari (ictus o attacco ischemico transitorio) negli ultimi 5 anni. La pressione arteriosa non era un criterio di inclusione: 2916 pazienti avevano ipertensione arteriosa, 3189 avevano pressione arteriosa normale.

Dopo un periodo medio di osservazione di 3,9 anni, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si è ridotta in media di 9,0/4,0 mmHg e il rischio di ictus ricorrenti (sia ischemici che emorragici) si è ridotto significativamente del 28% (IC 95% [17;38], p<0,0001) rispetto ai pazienti che assumevano placebo (10,1% contro 13,8%).

È stato inoltre osservato un significativo riduzione del rischio di:

• ictus letale o invalidante (4% contro 5,9%, corrispondente a una riduzione del rischio del 33%);
• eventi cardiovascolari maggiori totali, costituiti da morte cardiovascolare, infarto miocardico non letale e ictus non letale (15% contro 19,8%, corrispondente a una riduzione del rischio del 26%);
• demenza causata da ictus (1,4% contro 2,1%, corrispondente a una riduzione del rischio del 34%) e gravi deficit cognitivi causati da ictus (1,6% contro 2,8%, corrispondente a una riduzione del rischio del 45%);
• eventi coronarici maggiori, inclusi infarto miocardico non letale o esito letale dovuto a malattia coronarica ischemica (3,8% contro 5%, corrispondente a una riduzione del rischio del 26%).

Questi benefici terapeutici si sono osservati nei pazienti indipendentemente dalla presenza/assenza di ipertensione arteriosa, età, sesso, tipo di ictus o presenza di diabete mellito. I risultati dello studio PROGRESS hanno mostrato che dopo 5 anni di trattamento si può prevenire un ictus ogni 23 pazienti e una complicanza cardiovascolare maggiore ogni 18 pazienti.

Pazienti con cardiopatia ischemica stabile (CIS)

EUROPA è uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, della durata di 4 anni. 12218 pazienti di età superiore a 18 anni sono stati randomizzati: 6110 hanno assunto 8 mg di perindopril e 6108 hanno assunto placebo. Hanno partecipato pazienti con cardiopatia ischemica confermata e senza sintomi clinici di scompenso cardiaco. Nel complesso, il 90% dei pazienti aveva avuto in anamnesi un infarto miocardico e/o un intervento di rivascolarizzazione. La maggior parte dei pazienti nello studio ha ricevuto perindopril come aggiunta alla terapia standard: antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il criterio primario di efficacia era una valutazione combinata di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non letale e/o arresto cardiaco con successivo ripristino del ritmo. Il trattamento con perindopril alla dose di 8 mg (equivalente a perindopril arginina 10 mg) una volta al giorno ha determinato una riduzione assoluta significativa dell'endpoint primario dello 1,9% (riduzione del rischio relativo del 20%, IC 95% [9,4; 28,6] – p<0,001).

Nei pazienti con infarto miocardico e/o rivascolarizzazione in anamnesi si è osservata una riduzione assoluta del 2,2% dell'endpoint primario, corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 22,4% (IC 95% [12,0; 31,6] – p<0,001) rispetto al placebo.

Uso in età pediatrica

Sicurezza ed efficacia del perindopril nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

In uno studio clinico aperto senza gruppo di confronto, 62 bambini di età compresa tra 2 e 15 anni, con velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m², hanno ricevuto perindopril alla dose media di 0,07 mg/kg. La dose del farmaco è stata adattata individualmente, aumentando fino a un massimo di 0,135 mg/kg/giorno in base al profilo del paziente e alla risposta della pressione arteriosa al trattamento. 59 pazienti hanno completato 3 mesi di studio, 36 hanno proseguito il trattamento per almeno 24 mesi (durata media dello studio 44 mesi). La pressione arteriosa sistolica e diastolica è rimasta stabile (dal momento dell'inclusione fino all'ultima visita) nei pazienti precedentemente trattati con altri farmaci antiipertensivi ed è diminuita nei pazienti non precedentemente trattati. Oltre il 75% dei bambini aveva pressione arteriosa sistolica e diastolica inferiore al 95° percentile durante l'ultima visita nello studio. Il profilo di sicurezza nell'uso pediatrico corrisponde al noto profilo di sicurezza del perindopril.

Dati degli studi clinici con doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

L'uso concomitante di inibitori dell'ECA e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è stato studiato in due ampi studi randomizzati e controllati [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o di diabete mellito di tipo II con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Gli studi non hanno evidenziato un beneficio significativo nei pazienti con malattie renali e/o cardiovascolari né sulla mortalità correlata, mentre rispetto alla monoterapia si è osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerate le simili proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ECA e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

L'uso concomitante di inibitori dell'ECA e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è controindicato nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio sulle potenzialità terapeutiche dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ECA o bloccante del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e/o malattia renale cronica e malattia cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La mortalità per cause cardiovascolari, l'insorgenza di ictus e le segnalazioni di eventi avversi e complicanze serie (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale) sono state più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assunta viene rilevato nel sangue come metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al metabolita attivo perindoprilato, il farmaco produce 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta entro 3-4 ore dopo l'assunzione.

L'assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato, riducendone quindi la biodisponibilità; pertanto si raccomanda di assumere la dose giornaliera di perindopril una volta al giorno al mattino, prima dei pasti.

È stata osservata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'enzima convertitore dell'angiotensina, ma questo valore è dose-dipendente.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine. Il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. La concentrazione plasmatica allo stato stazionario si raggiunge entro 4 giorni dall'inizio del trattamento.

Gruppi di pazienti particolari

L'eliminazione del perindoprilato è rallentata negli anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Si raccomanda di adattare la dose nei pazienti con insufficienza renale in base al grado di compromissione (clearance della creatinina).

Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

La cinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico del perindopril si riduce della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, in questi pazienti non è necessario modificare la dose (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ipotensione arteriosa.
• Insufficienza cardiaca.
• Prevenzione del rischio di ictus ricorrente nei pazienti con patologie cerebrovascolari.
• Prevenzione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata. Il trattamento a lungo termine riduce il rischio di infarto miocardico e di insufficienza cardiaca (secondo i risultati dello studio EUROPA).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi altro componente del medicinale, nonché ad altri inibitori dell’ACE.
• Presenza di angioedema anamnestico correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).
• Angioedema ereditario o idiopatico. Gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»). Associazione con farmaci contenenti la sostanza attiva aliskiren nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con sacubitril/valsartan. Il medicinale non deve essere utilizzato entro 36 ore prima o dopo l’assunzione di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I dati degli studi clinici indicano che il blocco duplice del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Farmaci che causano iperkaliemia

Nonostante il livello di potassio nel siero rimanga generalmente entro i limiti normali, alcuni farmaci o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim ha un effetto analogo a quello dei diuretici risparmiatori di potassio come l’amiloride. L’assunzione contemporanea di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione non è raccomandata. Se l’associazione è indicata, deve essere effettuata con cautela e con un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel siero.

L’associazione è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren

Nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Trattamenti extracorporei comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltri (ad esempio membrane in poliacrilato) o per aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destran solfato, aumentando il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve valutare l’uso di membrane dialitiche di tipo diverso o di farmaci antipertensivi di classi differenti.

L’associazione non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»)

Aliskiren: in tutti gli altri pazienti, come nei pazienti con diabete o con alterazioni della funzionalità renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II: dati letterari indicano che nei pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio colpiti, l’associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II è associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul RAAS. Il blocco duplice (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) può essere utilizzato in singoli casi e sotto rigoroso controllo della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina: aumento del rischio di reazioni avverse come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), sali di potassio.

Rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con insufficienza renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi farmaci non sono raccomandati per l’associazione con perindopril. Tuttavia, se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel siero. Per quanto riguarda l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere il punto «Associazione che richiede particolare attenzione».

Litio

L’associazione di inibitori dell’ACE con farmaci a base di litio può causare un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e, di conseguenza, un aumento del rischio di tossicità. Non è raccomandato l’uso concomitante di perindopril con farmaci a base di litio. In caso di necessità dimostrata, è obbligatorio un rigoroso monitoraggio della concentrazione plasmatica di litio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Associazione che richiede particolare attenzione

Farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali)

Studi epidemiologici suggeriscono che l’associazione di inibitori dell’ACE con ipoglicemizzanti (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile nelle prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con insufficienza renale.

Baclofen: potenziamento dell’effetto antipertensivo. Se necessario, si deve monitorare la pressione arteriosa e adattare la dose degli antipertensivi.

Diuretici non contenenti potassio

Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa all’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di effetto ipotensivo è ridotta sospedendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o assumendo sale prima dell’inizio del trattamento con perindopril. Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse e aumentato gradualmente.

In ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, è necessario sospenderlo prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito), oppure iniziare l’inibitore dell’ACE con una dose bassa, aumentandola gradualmente.

In insufficienza cardiaca congestizia in corso di trattamento con diuretico, l’assunzione di un inibitore dell’ACE deve essere iniziata con la dose minima, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico.

In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) nelle prime settimane di trattamento con inibitori dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone)

Nell’associazione di eplerenone o spironolattone (dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno) con basse dosi di inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitori dell’ACE e diuretici dell’ansa, esiste un rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio settimanale della kaliemia e della creatininemia durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno. Possibile riduzione dell’effetto antipertensivo con l’associazione di inibitori dell’ACE e FANS come acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori selettivi della COX-2 e FANS non selettivi. L’associazione di inibitori dell’ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, compresa la possibile insufficienza renale acuta, e l’aumento del livello di potassio nel plasma, specialmente nei pazienti con alterazioni renali anamnestiche. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono ripristinare l’equilibrio idrico e si deve prestare attenzione al monitoraggio della funzionalità renale subito dopo l’inizio della terapia combinata e periodicamente in seguito.

Associazione che richiede una certa attenzione

Farmaci antipertensivi e vasodilatatori: l’associazione di farmaci antipertensivi può aumentare l’effetto ipotensivo di perindopril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

L’associazione di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici o farmaci psicotropi con inibitori dell’ACE può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

I simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Farmaci a base di oro: reazione simile a quella dei nitrati (sintomi: arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) si verifica raramente nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE, incluso perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio).

Caratteristiche d'uso.

Cardiopatia ischemica stabile

Se si verifica un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità) durante il primo mese di trattamento con perindopril, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se continuare la terapia.

Ipotensione arteriosa

L'assunzione di inibitori dell'ACE può causare una riduzione della pressione arteriosa. L'ipotensione arteriosa sintomatica si verifica raramente nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata ed è più probabile nei pazienti con ipovolemia, in quelli che assumono diuretici, seguono una dieta povera di sale, nei pazienti in dialisi, nei pazienti con diarrea o vomito o nei pazienti con ipertensione arteriosa di tipo renino-dipendente grave (vedi sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati»). L'ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è particolarmente probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave che assumono alte dosi di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o con insufficienza renale funzionale. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica all'inizio della terapia e durante l'aggiustamento della dose, i pazienti devono essere attentamente monitorati dal medico (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»). Le stesse precauzioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione allo 0,9 % (9 mg/ml) di cloruro di sodio. Un'ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione all'ulteriore uso del farmaco, che di solito può essere ripreso senza problemi dopo il ripristino del volume ematico e l'aumento della pressione arteriosa.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e pressione arteriosa normale o ridotta, il perindopril può causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è prevedibile e di solito non richiede l'interruzione del farmaco. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Stenosi della valvola aortica e mitralica/ipertrofica cardiomiopatia

Come altri inibitori dell'ACE, il perindopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitralica o ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o ipertrofica cardiomiopatia).

Alterazione della funzionalità renale

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale di perindopril deve essere adattata in base al valore del clearance della creatinina del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio dei livelli di potassio e creatinina è una pratica standard per questi pazienti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l'ipotensione arteriosa che si verifica all'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE può portare a un deterioramento della funzionalità renale, in alcuni casi con insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico, durante il trattamento con inibitori dell'ACE si è osservato un aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue, che di solito ritornavano alla normalità dopo l'interruzione del trattamento. Questo è particolarmente vero nei pazienti con insufficienza renale. In presenza di ipertensione renovascolare concomitante, il rischio di ipotensione arteriosa grave e insufficienza renale aumenta. Per questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica con dosi basse e un'accurata titolazione. Considerando quanto sopra, il trattamento con diuretici può favorire l'insorgenza di ipotensione arteriosa; pertanto, i diuretici devono essere sospesi e la funzionalità renale deve essere monitorata nelle prime settimane di trattamento con perindopril.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non erano state precedentemente riscontrate malattie renovascolari, si è verificato un aumento dell'urea e della creatinina sierica, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril era somministrato contemporaneamente a un diuretico. Tuttavia, questo è più comune nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico e/o del perindopril.

Pazienti in emodialisi

Nei pazienti sottoposti a emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso e che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE, si sono verificate reazioni di tipo anafilattico. A questi pazienti deve essere somministrato un altro tipo di membrana dialitica o un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Pazienti dopo trapianto renale

Non esiste esperienza riguardo all'uso di perindopril in pazienti dopo un recente trapianto renale.

Ipertensione renovascolare

Quando gli inibitori dell'ACE vengono somministrati a pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un unico rene funzionante, aumenta il rischio di ipotensione e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Un fattore favorevole può essere il trattamento con diuretici. La perdita della funzionalità renale può manifestarsi con minimi cambiamenti nei livelli di creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi dell'arteria di un rene.

Ipersensibilità/angioedema

Sono stati riportati rari casi di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti durante il trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il perindopril. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere attentamente monitorato fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei singoli casi in cui il gonfiore si limita al viso e alle labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento. L'assunzione di antistaminici può essere utile per ridurre i sintomi.

L'angioedema associato al gonfiore della laringe può essere fatale. Nei casi in cui il gonfiore si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, causando ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d'urgenza immediato, che può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. I pazienti devono rimanere sotto stretto controllo medico fino alla completa scomparsa dei sintomi e alla stabilizzazione dello stato clinico.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'assunzione di un inibitore dell'ACE sono a rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con un inibitore dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti durante il trattamento con inibitori dell'ACE. In questi pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non si era verificato precedentemente angioedema del viso e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata dell'addome, ecografia o intervento chirurgico. Dopo la sospensione dell'inibitore dell'ACE, i sintomi di angioedema sono scomparsi. L'angioedema intestinale deve essere escluso nel processo diagnostico differenziale nei pazienti con dolore addominale che assumono inibitori dell'ACE.

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di altri inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio, racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) con inibitori dell'ACE può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio, gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE, durante la plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Lo sviluppo di reazioni anafilattoidi può essere evitato sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante

Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE, durante il trattamento desensibilizzante con preparati contenenti veleno d'ape, possono verificarsi reazioni anafilattoidi. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione dell'inibitore dell'ACE, ma possono ricomparire se si effettuano prove di provocazione in modo non cauto.

Insufficienza epatica

Casi in cui, durante l'assunzione di un inibitore dell'ACE, si sviluppa un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante e talvolta esito fatale, sono rari. Il meccanismo di sviluppo di questo quadro clinico è sconosciuto. Nei pazienti in cui si sviluppa ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante l'assunzione di un inibitore dell'ACE, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta e deve essere effettuato un adeguato esame medico e trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con malattie del collagene in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in presenza di una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente in caso di preesistente alterazione della funzionalità renale. Talvolta, in questi pazienti, possono svilupparsi infezioni gravi, che in singoli casi non rispondono alla terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene somministrato a questi pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue e i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare qualsiasi sintomo di infezione (dolore alla gola, febbre).

Caratteristiche razziali

Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Come altri inibitori dell'ACE, il perindopril riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei bassi livelli di renina nel sangue nei pazienti con ipertensione arteriosa della popolazione afroamericana.

Tosse

È stato riportato lo sviluppo di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. La tosse è non produttiva, persistente e si interrompe dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Intervento chirurgico/anestesia

Il perindopril può bloccare la formazione secondaria di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico o durante l'anestesia con farmaci che causano ipotensione. Il farmaco deve essere sospeso un giorno prima dell'intervento chirurgico. In caso di ipotensione arteriosa, se si ritiene che sia causata da questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti durante l'assunzione di inibitori dell'ACE, incluso il perindopril, è stato osservato un aumento della concentrazione di potassio nel siero. I fattori di rischio per l'iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (oltre i 70 anni), diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale a base di potassio o altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, co-trimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e in particolare antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina.

L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale a base di potassio, specialmente nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l'uso concomitante di perindopril e di una delle sostanze sopra menzionate è considerato appropriato, questi devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente i livelli glicemici durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio

L'assunzione concomitante di litio e perindopril generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale a base di potassio

L'uso concomitante di perindopril con farmaci risparmiatori di potassio o integratori alimentari contenenti potassio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano come l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS mediante assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se il trattamento con due bloccanti del sistema RAAS è considerato assolutamente necessario, può essere effettuato solo sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Altoaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema RAAS. Pertanto, l'uso di questo medicinale non è raccomandato.

Gravidanza

Gli inibitori dell'ACE non devono essere iniziati durante la gravidanza. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell'ACE non è considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Alla conferma della gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Se viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Se l'assunzione di inibitori dell'ACE avviene nel II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e cranica dell'embrione.

I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per il possibile sviluppo di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Allattamento al seno

Poiché non ci sono informazioni sull'uso di perindopril durante l'allattamento al seno, l'uso di perindopril non è raccomandato e un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato durante l'allattamento al seno è preferibile, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Fertilità

Non vi è alcun effetto sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o di macchinari.

Il perindopril non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, ma singole reazioni legate a bassa pressione arteriosa possono verificarsi in alcuni pazienti, specialmente all'inizio del trattamento o in combinazione con altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia

Dosi

La dose deve essere individualizzata per ogni paziente in base all'indicazione, al profilo del paziente e ai valori della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ipertensione arteriosa

Il perindopril può essere utilizzato in monoterapia o in associazione con farmaci di altre classi di agenti antiipertensivi (vedere i paragrafi «Farmacocinetica», «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La dose raccomandata iniziale è di 5 mg una volta al giorno, al mattino.

Nei pazienti con elevata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) (in particolare pazienti con ipertensione arteriosa di origine renovascolare, squilibrio idroelettrolitico, insufficienza cardiaca o ipertensione arteriosa grave) può verificarsi una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo la dose iniziale. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 2,5 mg sotto stretta supervisione medica, eventualmente in regime di ricovero ospedaliero.

Dopo un mese di trattamento, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 10 mg una volta al giorno.

All’inizio della terapia con perindopril può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente nei pazienti in trattamento con diuretici. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con perindopril con cautela, poiché possono presentare carenza di acqua e/o sali. Se possibile, si raccomanda di sospendere il diuretico da 2 a 3 giorni prima di iniziare il trattamento con perindopril (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa nei quali non sia possibile sospendere il diuretico, il trattamento con perindopril deve essere iniziato con una dose giornaliera di 2,5 mg. In questi pazienti è necessario monitorare la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio. L’aumento successivo della dose di perindopril deve essere effettuato in base ai valori della pressione arteriosa e, se necessario, il trattamento con diuretici può essere ripreso.

Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2,5 mg, che può essere aumentata a 5 mg dopo un mese di terapia e, successivamente se necessario, a 10 mg in base alla funzionalità renale (vedere la tabella seguente).

Insufficienza cardiaca sintomatica

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, il perindopril viene solitamente somministrato in associazione con un diuretico espulsore di potassio e/o digossina e/o un beta-bloccante. Il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica con una dose iniziale di 2,5 mg da assumere al mattino. Dopo due settimane, se il farmaco è ben tollerato, la dose può essere aumentata a 5 mg una volta al giorno. La dose deve essere individualizzata in base alle condizioni cliniche del paziente.

Il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave e di altri pazienti ad alto rischio (con alterazione della funzionalità renale e predisposizione a squilibri elettrolitici, o in terapia concomitante con diuretici e/o vasodilatatori) deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica, in particolare in presenza di deficit elettrolitici con o senza iponatriemia, ipovolemia o in trattamento con diuretici ad alta potenza, si raccomanda di correggere tali condizioni, se possibile, prima di iniziare il trattamento con perindopril. La pressione arteriosa, la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio devono essere attentamente monitorati prima e durante il trattamento con perindopril (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Prevenzione delle recidive di ictus nei pazienti con patologie cerebrovascolari

La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg una volta al giorno al mattino. Dopo due settimane di trattamento, la dose deve essere aumentata a 5 mg una volta al giorno al mattino.

Se dopo due settimane di trattamento con 5 mg il paziente necessita di un ulteriore controllo della pressione arteriosa, può essere prescritto indapamide alla dose di 1 compressa al giorno. Il trattamento può essere iniziato in qualsiasi momento compreso tra 2 settimane e diversi anni dopo l’ictus iniziale.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata

Un trattamento prolungato con perindopril 10 mg (1 compressa al giorno) riduce il rischio di infarto del miocardio e di insufficienza cardiaca (secondo i risultati di uno studio clinico di 4 anni, EUROPA). Il trattamento deve essere iniziato con 5 mg di perindopril (1 compressa al giorno al mattino). Dopo due settimane, se il farmaco è ben tollerato, la dose deve essere aumentata a 10 mg per il trattamento cronico con perindopril 10 mg 1 compressa al giorno al mattino.

Nei pazienti anziani con cardiopatia ischemica stabile documentata, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2,5 mg una volta al giorno al mattino; dopo una settimana la dose deve essere aumentata a 5 mg; dopo due settimane, se ben tollerata e in base alla funzionalità renale, la dose deve essere aumentata a 10 mg per iniziare il trattamento cronico.

Cardiopatia ischemica stabile

La dose iniziale di perindopril è di 5 mg una volta al giorno al mattino. Dopo due settimane, se ben tollerata e in base alla funzionalità renale, la dose deve essere aumentata a 10 mg una volta al giorno.

Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2,5 mg una volta al giorno per la prima settimana, seguita da 5 mg una volta al giorno durante la settimana successiva. Dopo una settimana, la dose può essere aumentata a 10 mg una volta al giorno (vedere Tabella 1 «Posologia nei pazienti con insufficienza renale»). L’aumento della dose è possibile solo se la dose precedente più bassa è stata ben tollerata.

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti con compromissione renale

La posologia nei pazienti con insufficienza renale dipende dalla clearance della creatinina.

Tabella 1. Posologia nei pazienti con insufficienza renale

Clearance della creatinina (ml/min)	Dosaggio raccomandato
ClCr ≥ 60	5 mg/giorno
30 < ClCr < 60	2,5 mg/giorno
15 < ClCr < 30	2,5 mg ogni due giorni
Pazienti in emodialisi *, ClCr < 15	2,5 mg nel giorno della dialisi

*Il clearness dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min. Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, il perindopril deve essere somministrato dopo la procedura di emodialisi.

Pazienti con insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica non richiedono un aggiustamento della dose del farmaco (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Indicazioni particolari per l’uso»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale è indicato per adulti per somministrazione orale.

Si raccomanda di assumere il perindopril una volta al giorno, al mattino, prima dei pasti.

Pediatria.

L’efficacia e la sicurezza d’uso nei bambini (al di sotto dei 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nella sezione «Farmacodinamica», ma non è possibile fornire raccomandazioni posologiche. Pertanto, il perindopril non deve essere somministrato ai bambini.

Sovradosaggio.

Non ci sono informazioni sufficienti riguardo al sovradosaggio di perindopril. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere: ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia, tosse.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 0,9 mg/ml (9%). In caso di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere dato un posizionamento orizzontale con la testa leggermente abbassata. Se possibile, devono essere somministrati infusioni di angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Indicazioni particolari per l’uso»). In caso di bradicardia resistente al trattamento, è indicato l’uso di un pacemaker artificiale. È necessario istituire un monitoraggio continuo dei parametri vitali principali, nonché della concentrazione di elettroliti e creatinina nel siero.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del perindopril corrisponde al profilo di sicurezza degli inibitori dell'ACE. Le reazioni avverse più comuni riportate durante gli studi clinici con perindopril sono: capogiri, cefalea, parestesie, vertigini, disturbi della vista, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, diarrea, alterazione del gusto (disgeusia), dispepsia, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, eruzioni maculopapulari, crampi muscolari e astenia.

Durante gli studi clinici e nell'impiego post-commercializzazione del perindopril sono state osservate le seguenti reazioni avverse, con la frequenza indicata: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere determinato sulla base delle informazioni disponibili).

Sistemi e apparati	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Eosinofilia	Non comune*
	Agranulocitosi o pancitopenia	Molto raro
	Diminuzione dei livelli di emoglobina e dell’ematocrito	Molto raro
	Leucopenia/neutropenia	Molto raro
	Anemia emolitica in pazienti con deficit congenito di glucosio-6-fosfato deidrogenasi1	Molto raro
	Trombocitopenia	Molto raro
Patologie del sistema endocrino	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)	Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperkaliemia1, reversibile dopo l’interruzione del farmaco	Non comune*
	Iponatriemia	Non comune*
	Ipo-glicemia2)	Non comune*
Patologie psichiatriche	Alterazioni dell’umore	Non comune
	Disturbi del sonno	Non comune
	Depressione	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Vertigini	Comune
	Cefalea	Comune
	Sonnolenza	Non comune*
	Parestesia	Comune
	Svenimento	Non comune*
	Confusione mentale	Molto raro
	Vertigine	Comune
Patologie dell’occhio	Disturbi visivi	Comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Acufene	Comune
Patologie cardiache	Palpitazioni	Non comune*
	Tachicardia	Non comune*
	Angina pectoris1	Molto raro
	Aritmia	Molto raro
	Infarto del miocardio può verificarsi in seguito ad eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio1	Molto raro
Patologie vascolari	Ipotensione (e sintomi correlati)	Comune
	Vasculite	Non comune*
	Flush	Raro*
	Ictus può verificarsi in seguito ad eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio	Molto raro
	Fenomeno di Raynaud	Sconosciuto
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	Comune
	Dispnea	Comune
	Broncospasmo	Non comune
	Pneumonia eosinofila	Molto raro
	Rinite	Molto raro
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale	Comune
	Nausea	Comune
	Vomito	Comune
	Dispepsia	Comune
	Diarrea	Comune
	Stipsi	Comune
	Alterazione del gusto (disgeusia)	Comune
	Secchezza orale	Non comune
	Pancreatite	Molto raro
Patologie epatobiliari	Epatite citolitica o colestatica1)	Molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Comune
	Prurito	Comune
	Orticaria1	Non comune
	Angioedema del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe, orticaria1	Non comune
	Reazioni di fotosensibilità	Non comune*
	Pemfigoide	Non comune*
	Iperidrosi	Non comune
	Peggioramento dei sintomi della psoriasi	Raro
	Eritema multiforme	Molto raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Crampi muscolari	Comune
	Artralgia	Non comune*
	Mialgia	Non comune*
Patologie renali e urinarie	Insufficienza renale	Non comune
	Insufficienza renale acuta	Raro
	Anuria/oliguria	Raro
Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria	Disfunzione erettile	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia	Comune
	Dolore toracico	Non comune*
	Malessere	Non comune*
	Edemi periferici	Non comune*
	Ipertermia	Non comune*
Esami diagnostici	Aumento dell’urea ematica	Non comune*
	Aumento della creatinina ematica	Non comune*
	Aumento della bilirubina ematica	Raro
	Aumento degli enzimi epatici	Raro
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da somministrazione	Caduta	Non comune*

*La frequenza è stata calcolata sulla base dei dati degli studi clinici per le reazioni avverse osservate in seguito a segnalazioni spontanee.

1Vedere paragrafo «Informazioni importanti sulle specialità medicinali».

2Vedere paragrafi «Informazioni importanti sulle specialità medicinali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Studi clinici

Durante il periodo di randomizzazione dello studio EUROPA è stata raccolta informazione soltanto sui casi gravi di reazioni avverse. Un numero ridotto di pazienti ha manifestato reazioni avverse gravi: 16 (0,3%) su 6122 pazienti nel gruppo trattato con perindopril e 12 (0,2%) su 6107 pazienti nel gruppo placebo. Nei pazienti trattati con perindopril, sono state osservate ipotensione in 6 pazienti, angioedema in 3 pazienti e arresto cardiaco improvviso in 1 paziente. Il 6,0% (n=366) dei pazienti che hanno interrotto lo studio ha riportato tosse, ipotensione arteriosa o qualsiasi altra intolleranza al perindopril, rispetto al 2,1% (n=129) dei pazienti che assumevano placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 o 6 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.