Olsapres®

INSTRUKCJA dotyczÄ c zastosowania leku Olsapres® (OLSAPRES)

SkÅ ad:

substancja czynna: olmesartanu medoxomil;

1 tabletka zawiera olmesartanu medoxomilu 20 mg lub 40 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrysztaÅ‚yczna; hydroksypropyloceluloza nisko zastÄ iona; laktoza, monohydrat; hydroksypropyloceluloza; stearynian magnezu;

otoczka: mieszanina do powÅ oka foliowego Opadry II White: (hipromeloza (hydroksypropylo-metyloceluloza); laktoza, monohydrat; dwutlenek tytanu (E171); polietylenoglikol (makrogol)).

Postać leku. Tabletki, pokryte powŠokiem foliowym.

GÅówne wÅ aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemiczne:

tabletki 20 mg: tabletki o ksztaÅ‚cie okrÄ gÅ‚ym, powierzchnia dwuwypukÅ‚a, pokryte powÅ okiem foliowym biaÅ‚ego koloru;

tabletki 40 mg: tabletki o ksztaÅ‚cie owalnym, powierzchnia pÅ‚aska z zaokrÄ lonymi krawÄ dziami, pokryte powÅ okiem foliowym biaÅ‚ego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Blokery receptora angiotensyny II. Kod ATC C09CA08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Właściwości farmakodynamiczne.

Olmesartanu medoxomil jest silnie działającym doustnie aktywnym, selektywnym antagonistą receptorów (typu AT1) angiotensyny II. Oczekuje się, że blokuje wszystkie działanie angiotensyny II pośredniczone przez receptor AT1, niezależnie od źródła i drogi syntezy angiotensyny II. Selektywna antagonizacja receptorów AT1 angiotensyny II prowadzi do wzrostu stężenia reniny w osoczu oraz stężeń angiotensyny I i II, a także do pewnego zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu.

Angiotensyna II jest głównym hormonem wazokrewnym układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego poprzez receptory typu 1 (AT1).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

W nadciśnieniu tętniczym olmesartanu medoxomil powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie ma dowodów na wystąpienie hipotensji tętniczej po przyjęciu pierwszej dawki, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani zespołu odstawienia po przerwaniu terapii.

Jednorazowe dobowe przyjęcie dawki olmesartanu medoxomil zapewnia skuteczne i płynne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny. Jednorazowe dobowe przyjęcie dawki leku zapewnia takie samo obniżenie ciśnienia tętniczego, jak przy zastosowaniu dobowej dawki podzielonej na dwa przyjęcia w ciągu doby.

Istotne obniżenie ciśnienia tętniczego obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia. Przy ciągłym leczeniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii. W połączeniu z hydrochlorotiazydem obserwuje się dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego, a takie wspólne stosowanie leków jest dobrze tolerowane.

Wpływ olmesartanu na śmiertelność i zachorowalność jest obecnie nieznany.

Wiadomo, że w ramach randomizowanego badania dotyczącego olmesartanu i zapobiegania mikroalbuminurii u chorych na cukrzycę (badanie ROADMAP), w którym wzięło udział 4447 pacjentów z cukrzycą typu II, z normoalbuminurią i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, badano możliwość opóźnienia rozwoju mikroalbuminurii dzięki leczeniu olmesartanem. W trakcie dalszego badania, trwającego średnio 3,2 roku, pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciw nadciśnieniu, z wyjątkiem inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokerów receptorów angiotensyny II (BRA).

W odniesieniu do punktu końcowego pierwotnego badanie wykazało istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka pierwotnego punktu końcowego w zakresie przedłużenia czasu do wystąpienia mikroalbuminurii w grupie olmesartanu.

Po skorygowaniu różnicy w wartościach ciśnienia tętniczego, zmniejszenie ryzyka nie było już istotne statystycznie. Mikroalbuminuria rozwinęła się u 8,2 % (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i u 9,8 % (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.

W odniesieniu do punktów końcowych wtórnych, przypadki zaburzeń sercowo-naczyniowych wystąpiły u 96 pacjentów (4,3 %) przyjmujących olmesartan i u 94 pacjentów (4,2 %) w grupie placebo. Częstość śmiertelnych skutków z powodu chorób sercowo-naczyniowych była wyższa przy stosowaniu olmesartanu niż przy stosowaniu placebo [15 pacjentów (0,7 %) w porównaniu z 3 chorymi (0,1 %)], pomimo podobnej częstości przypadków nieśmiertelnego udaru mózgu [14 pacjentów (0,6 %) w porównaniu z 8 chorymi (0,4 %)], nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego [17 pacjentów (0,8 %) w porównaniu z 26 chorymi (1,2 %)] oraz śmiertelnych skutków z innych, niezwiązanych z chorobami sercowo-naczyniowymi przyczyn [11 pacjentów (0,5 %) w porównaniu z 12 chorymi (0,5 %)]. Przy stosowaniu olmesartanu ogólna śmiertelność liczbowo wzrastała [26 pacjentów (1,2 %) w porównaniu z 15 chorymi (0,7 %)], co było przede wszystkim wynikiem większej liczby śmiertelnych przypadków z powodu chorób sercowo-naczyniowych.

Z danych literaturowych wiadomo, że w badaniu dotyczącego cukrzycowej choroby nerek w odniesieniu do zmniejszenia częstości występowania zaawansowanego stadium choroby nerek przy stosowaniu olmesartanu (badanie ORIENT) badano wpływ olmesartanu na skutki nerkowe i sercowo-naczyniowe u 577 pacjentów japońskich i chińskich z cukrzycą typu II i wyraźną nefropatią, wybranych losowo. W trakcie dalszego badania, trwającego średnio 3,1 roku, pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciw nadciśnieniu, w tym inhibitorami ACE.

Pierwotny punkt końcowy złożony (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, zaawansowane stadium choroby nerek, śmiertelny skutek z dowolnej przyczyny) odnotowano u 116 pacjentów w grupie olmesartanu (41,1 %) i u 129 pacjentów w grupie placebo (45,4 %) [względne ryzyko (WR) 0,97 (95 % przedział ufności (PU) 0,75–1,24); p = 0,791]. Wtórny punkt końcowy złożony związany z chorobami sercowo-naczyniowymi odnotowano u 40 pacjentów przyjmujących olmesartan (14,2 %) i u 53 pacjentów w grupie placebo (18,7 %). Ten złożony punkt końcowy związany z chorobami sercowo-naczyniowymi obejmował śmiertelny skutek z powodu chorób sercowo-naczyniowych u 10 (3,5 %) pacjentów przyjmujących olmesartan w porównaniu z 3 pacjentami (1,1 %) w grupie placebo, ogólną śmiertelność u 19 (6,7 %) pacjentów w porównaniu z 20 (7,0 %) chorymi, nieśmiertelny udar mózgu u 8 (2,8 %) pacjentów w porównaniu z 11 chorymi (3,9 %) oraz nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego u 3 (1,1 %) pacjentów w porównaniu z 7 chorymi (2,5 %) odpowiednio.

Populacja pediatryczna

Efekty przeciw nadciśnieniu olmesartanu medoxomil u populacji pediatrycznej analizowano w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 302 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. Grupa badawcza składała się z pacjentów nieczarnoskórych (112 pacjentów) i grupy mieszanej pod względem rasowym (190 pacjentów), w tym 38 pacjentów nieczarnoskórych. Przyczyną nadciśnienia tętniczego była głównie nadciśnienie pierwotne (87 % w grupie pacjentów nieczarnoskórych i 67 % w grupie mieszanej). Pacjenci o masie ciała od 20 do < 35 kg byli losowani do grup otrzymujących 2,5 mg olmesartanu medoxomil (niska dawka) lub 20 mg (wysoka dawka) raz dziennie, a pacjenci o masie ciała ≥ 35 kg byli losowani do grup otrzymujących 5 mg leku (niska dawka) lub 40 mg (wysoka dawka) raz dziennie. Olmesartanu medoxomil istotnie obniżał zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, zależnie od masy ciała. Zarówno przy niskich, jak i wysokich dawkach olmesartan medoxomil istotnie obniżał ciśnienie skurczowe – odpowiednio o 6,6 i 11,9 mm Hg (od poziomu wyjściowego). Efekt ten obserwowano również w fazie odstawienia, podczas której zarówno średnie ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe wykazywały istotne statystycznie nawroty objawów w grupie placebo w porównaniu z grupą otrzymującą olmesartanu medoxomil. U populacji pediatrycznej leczenie było skuteczne zarówno przy nadciśnieniu pierwotnym, jak i wtórnym. Podobnie jak u dorosłych pacjentów, ciśnienie tętnicze u dzieci nieczarnoskórych obniżało się w mniejszym stopniu. Z danych literaturowych wiadomo, że w badaniu 59 pacjentów w wieku od 1 do 5 lat o masie ciała ≥ 5 kg, w otwartej fazie badania otrzymywali oni 0,3 mg/kg olmesartanu medoxomil raz dziennie przez 3 tygodnie, a następnie w podwójnie ślepej fazie badania byli losowani do grup otrzymujących albo olmesartanu medoxomil, albo placebo. Po 2 tygodniach od odstawienia średnie ciśnienie skurczowe/rozkurczowe w punkcie najniższym było o 3/3 mm Hg niższe w grupie otrzymującej zgodnie z randomizacją olmesartanu medoxomil; różnica ta w wartościach ciśnienia tętniczego nie była istotna statystycznie (95 % PU od -2 do 7/od -1 do 7).

Inna informacja

Z danych literaturowych wiadomo, że dwa duże randomizowane, kontrolowane badania – badanie ONTARGET (globalne badanie punktów końcowych przy stosowaniu telmisartanu oddzielnie i w połączeniu z ramiprilem) i badanie VA NEPHRON-D (badanie dotyczące nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Weteranów USA) – badały stosowanie połączenia inhibitorów ACE z BRA II.

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych lub chorób naczyń mózgowych, lub cukrzycy typu II z oznakami rozwoju powikłań. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono u pacjentów z cukrzycą typu II i cukrzycową nefropatią.

Te badania wykazały, że w porównaniu z monoterapią, stosowanie terapii skojarzonej nie przyniosło istotnych korzyści w odniesieniu do skutków i śmiertelności z powodu chorób nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych, ale spowodowało zwiększenie ryzyka hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Biorąc pod uwagę podobne właściwości farmakodynamiczne inhibitorów ACE i BRA II, wyciągnięte wnioski są stosowne również dla innych przedstawicieli tych klas leków. W związku z tym pacjentom z cukrzycową nefropatią nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i BRA II.

Badanie ALTITUDE (badanie aliskirenem u cukrzycy typu II z zastosowaniem punktów końcowych związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi i nerkowymi) poświęcone było badaniu korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub BRA II w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema tymi patologiami. Badanie to zostało szybko przerwane ze względu na wzrost ryzyka wystąpienia niepożądanych efektów. W porównaniu z grupą placebo, u pacjentów grupy aliskirenu liczbowo częściej odnotowano śmiertelne skutki z powodu chorób sercowo-naczyniowych i udar mózgu, a odpowiednie niepożądane efekty i poważne niepożądane efekty (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) rejestrowano częściej również u pacjentów grupy aliskirenu.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie i rozkład.

Olmesartanu medoxomil jest lekiem prolekowym. Szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit – olmesartan – pod wpływem esteraz w błonie śluzowej jelita i we krwi wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego.

W osoczu krwi lub produktach wydalania nie wykryto nieprzerobionego olmesartanu medoxomil ani niezmienionego bocznego łańcucha grupy medoxomilowej. Średnia wartość bezwzględnej biodostępności olmesartanu z postaci tabletkowej wynosi 25,6 %.

Średnie maksymalne stężenie (Cmax) olmesartanu w osoczu krwi osiągane jest około 2 godziny po doustnym przyjęciu olmesartanu medoxomil, a jego stężenie w osoczu wzrasta niemal liniowo wraz ze wzrostem jednorazowej dawki doustnej do 80 mg.

Jedzenie praktycznie nie wpływa na biodostępność olmesartanu, dlatego olmesartanu medoxomil można stosować niezależnie od posiłku.

W farmakokinetyce olmesartanu nie stwierdzono żadnej klinicznie istotnej różnicy ze względu na płeć.

Wiązanie olmesartanu medoxomil z białkami osocza krwi jest znaczne (99,7 %), ale potencjał dla klinicznie istotnego przesunięcia wartości wiązania z białkami krwi w wyniku interakcji olmesartanu z innymi jednocześnie stosowanymi lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami jest niski (co potwierdza brak klinicznie istotnej interakcji między olmesartanu medoxomil a warfaryną). Wiązanie olmesartanu z komórkami krwi jest nieznaczne. Średni objętość rozkładu po wstrzyknięciu dożylnym jest mały (16–29 l).

Metabolizm i wydalanie.

Ogólny klirens osoczowy był zazwyczaj 1,3 l/godz. (CV, 19 %) i był stosunkowo powolny w porównaniu z przepływem krwi w wątrobie (około 90 l/godz.). Po podaniu jednorazowej doustnej dawki olmesartanu medoxomil znacznika izotopem 14C, 10–16 % podanego promieniowania radioaktywnego wydano z moczem (głównie w ciągu 24 godzin po podaniu dawki), a reszta promieniowania radioaktywnego wydano z kałem. Na podstawie wskaźnika dostępności systemowej (25,6 %) można obliczyć, że wchłonięty olmesartan wydawany jest zarówno przez nerki (około 40 %), jak i przez wątrobę i drogi żółciowe (około 60 %). Całe wydane promieniowanie radioaktywne określono jako olmesartan. Nie wykryto żadnego innego istotnego metabolitu. Obrót jelitowo-wątrobowy olmesartanu jest minimalny. Ponieważ znaczna część olmesartanu wydawana jest drogą żółciową, stosowanie leku u pacjentów z obturacją dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres półtrwania eliminacji olmesartanu wynosił od 10 do 15 godzin po wielokrotnym doustnym podawaniu. Stan stacjonarny osiągany był po przyjęciu pierwszych kilku dawek leku, bez dalszego jego akumulowania się po 14 dniach powtórnego przyjmowania. Klirens nerkowy wynosił około 0,5–0,7 l/godz. i był niezależny od dawki.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów.

Populacja pediatryczna

Farmakokinetykę olmesartanu badano u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 16 lat. Klirens olmesartanu u tych pacjentów był podobny do klirensu u dorosłych pacjentów po skorygowaniu o masę ciała.

Brak informacji farmakokinetycznych dotyczących dzieci z niewydolnością nerek.

Osoby starsze (od 65 roku życia)

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) w stanie stacjonarnym zwiększało się o około 35 % u pacjentów starszych (w wieku 65–75 lat) i o około 44 % u pacjentów w wieku powyżej 75 lat w porównaniu z grupą młodszych. Może to być przynajmniej częściowo związane ze średnią obniżoną funkcją nerek u tej grupy pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek wartości AUC w stanie stacjonarnym zwiększyły się odpowiednio o 62 %, 82 % i 179 % w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników z grupy kontrolnej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Po jednorazowym doustnym podaniu wartości AUC olmesartanu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby były odpowiednio o 6 % i 65 % wyższe niż u zdrowych pacjentów. Dwie godziny po przyjęciu leku u zdrowych ochotników i pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby frakcja niezwiązana olmesartanu wynosiła odpowiednio 0,26 %, 0,34 % i 0,41 %. Po wielokrotnym przyjmowaniu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby średnia wartość AUC olmesartanu była o 65 % wyższa niż u zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax olmesartanu były podobne u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby i u zdrowych ochotników. Oceny stosowania olmesartanu medoxomil u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie przeprowadzono (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami.

Kolesewelam (substancja wiążąca kwasy żółciowe)

Jednoczesne stosowanie 40 mg olmesartanu medoxomil i 3750 mg kolesewelamu chlorowodoranu prowadziło do zmniejszenia Cmax (maksymalnego stężenia) olmesartanu o 28 % i do zmniejszenia wartości AUC olmesartanu o 39 %. Słabszy efekt (zmniejszenie wartości Cmax i AUC o 4 % i 15 % odpowiednio) obserwowano przy stosowaniu olmesartanu medoxomil 4 godziny przed podaniem kolesewelamu chlorowodoranu.

Okres półtrwania eliminacji olmesartanu zmniejszał się o 50–52 % niezależnie od sposobu podania – jednoczesnego z kolesewelamem chlorowodoranem lub 4 godziny przed podaniem tego leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Z danych literaturowych wiadomo, że w badaniach chronicznej toksyczności na szczurach i psach efekty olmesartanu medoxomil były podobne do innych antagonistów receptora AT1 i inhibitorów ACE: wzrost stężenia mocznika we krwi (azotemia) i kreatyniny (w wyniku zmian funkcjonalnych w nerkach spowodowanych blokowaniem receptorów AT1), zmniejszenie masy serca, obniżenie parametrów czerwonych krwinek (stężenie erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), objawy histologiczne uszkodzenia nerek (ośrodki regeneracji nabłonka nerkowego, zgrubienie błony podstawnej, poszerzenie kanalików nerkowych).

Te niepożądane efekty spowodowane działaniem farmakologicznym olmesartanu medoxomil wystąpiły również w badaniach przedklinicznych z innymi antagonistami receptora AT1 i inhibitorami ACE i mogą być zmniejszone przez jednoczesne doustne podawanie chlorowodorku sodu.

U obu gatunków zwierząt obserwowano zwiększoną aktywność reniny w osoczu krwi i hipertrofię/hiperplazję komórek juxtaglomerularnych nerek. Te zmiany, które są typowym efektem klasy inhibitorów ACE i innych antagonistów receptora AT1, wydają się nie mieć znaczenia klinicznego.

Podobnie jak inne antagonisty receptora AT1, olmesartanu medoxomil zwiększa częstość chromosomowych pęknięć w hodowli komórek in vitro. Jednak podobne efekty nie zostały odtworzone w kilku badaniach in vivo, w których olmesartanu medoxomil podawano doustnie w bardzo wysokich dawkach, do 2000 mg/kg. Ogólnie dane kompleksowego badania genotoksyczności wskazują, że działanie genotoksyczne olmesartanu przy klinicznym stosowaniu jest mało prawdopodobne.

Wiadomo, że w dwuletnim badaniu na szczurach i dwóch sześciomiesięcznych badaniach na transgenicznych myszach nie obserwowano efektów kancerogennych olmesartanu. W badaniach toksyczności rozrodczej na szczurach olmesartanu medoxomil nie wpływał na płodność i nie wywierał działania teratogennego. Jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II, po ekspozycji na olmesartanu medoxomil przeżycie potomstwa było zmniejszone, a u samic otrzymujących lek we późnym okresie ciąży i podczas laktacji obserwowano rozszerzenie miedniczek nerkowych. Podobnie jak inne leki obniżające ciśnienie, olmesartanu medoxomil był bardziej toksyczny dla ciężarnych królików niż dla ciężarnych szczurów, ale nie wywierał przy tym działania fetotoksycznego.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego esencjalnego u dorosłych.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z dodatkowych składników leku (patrz „Skład”).
• Ciąża lub kobiety planujące zajść w ciążę (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Zagłodzenie dróg żółciowych (patrz „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie olmesartanu medoxomilu z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania”, „Farmakodynamika”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania.

Wpływ innych leków na olmesartan medoxomil.

Leki obniżające ciśnienie tętnicze

Efekt hipotensyjny olmesartanu medoxomilu może być nasilony przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze.

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny II lub aliskiren

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym odsetkiem działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z monoterapią lekami oddziałującymi na RAAS (patrz „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Farmakodynamika”).

Preparaty potasu i moczopędne zatrzymujące potas

Przy jednoczesnym stosowaniu leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldosteron z moczopędnymi zatrzymującymi potas, preparatami potasu, substytutami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnosić stężenie potasu (np. heparyną), możliwe jest wzrost stężenia potasu w osoczu, dlatego takie jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ)

NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy w dawce powyżej 3 g na dobę, inhibitory COX-2 oraz antagoniści receptorów angiotensyny II mogą działać synergistycznie, obniżając filtrację kłębuszkową. Jednoczesne stosowanie tych leków wiąże się z ryzykiem ostrej niewydolności nerek. W takich przypadkach należy monitorować funkcję nerek na początku leczenia oraz zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu pacjenta.

Ponadto NLPZ przy jednoczesnym stosowaniu mogą zmniejszać działanie antyhipertensyjne antagonistów receptorów angiotensyny II i prowadzić do obniżenia ich skuteczności.

Sequestrant kwasów żółciowych – kolesewelam

Jednoczesne stosowanie sequestrantu kwasów żółciowych – kolesewelamu chlorowodorku – zmniejsza wpływ systemowy oraz szczytowe stężenia olmesartanu we krwi oraz skraca jego okres półtrwania. Stosowanie olmesartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku zmniejsza ich wzajemne oddziaływanie. Dlatego należy stosować olmesartan medoxomil co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku (patrz „Farmakokinetyka”).

Inne leki

Zauważono umiarkowane zmniejszenie biodostępności olmesartanu medoxomilu po leczeniu lekami przeciwwątrobowymi (wodorotlenek magnezu i glinu). Jednoczesne stosowanie z warfaryną i derytoksyną nie wpływa na farmakokinetykę olmesartanu medoxomilu.

Wpływ olmesartanu medoxomilu na inne leki.

Preparaty litu

Przy jednoczesnym stosowaniu litu z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) oraz antagonistami receptorów angiotensyny II obserwowano odwracalny wzrost stężenia litu w osoczu i zwiększenie toksyczności jego preparatów, dlatego taka kombinacja nie jest zalecana (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Jeśli takie jednoczesne stosowanie jest konieczne, u tych pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie stężenia litu w osoczu podczas leczenia.

Inne leki

Nie stwierdzono klinicznie istotnego współdziałania olmesartanu medoxomilu z warfaryną, derytoksyną, lekiem przeciwwątrobowym (wodorotlenek glinu/magnezu), hydrochlorotiazydem i prawastatyną. W szczególności olmesartan medoxomil nie wpływał istotnie na farmakodynamikę warfaryny ani farmakokinetykę derytoksyny.

Nie zaobserwowano również klinicznie istotnego hamującego wpływu olmesartanu medoxomilu na enzymy CYP1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19/2D6, 2E1, 3A4 oraz cytochrom P450 u człowieka in vitro, a także zauważono minimalny lub zerowy efekt indukcyjny wobec cytochromu P450 u szczurów. Dlatego nie przeprowadzono badań interakcji in vivo z znanymi inhibitorami i induktorami enzymów cytochromu P450 i nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji między olmesartanem a lekami, których metabolizm zapewniają wyżej wymienione enzymy cytochromu P450.

Populacja pediatryczna

Badania interakcji olmesartanu medoxomilu z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie na dorosłych. Nie wiadomo, czy dane dotyczące interakcji u dorosłych są podobne u dzieci.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Zmniejszenie objętości krwi krążącej

U pacjentów z obniżoną objętością krwi krążącej i/lub niskim stężeniem sodu w osoczu spowodowanym intensywną terapią diuretyczną, ograniczeniem spożycia soli w diecie, biegunką lub wymiotami może rozwinąć się objawowe hipotensja tętnicza, szczególnie po podaniu pierwszej dawki leku. Takie zmiany należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia olmestanem medoksylolem.

Inne stany związane z aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

U pacjentów, u których tonus naczyniowy i czynność nerek zależą w większym stopniu od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, np. u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej, może wystąpić ostra hipotensja tętnicza, azotemia, oliguria lub, rzadziej, ostra niewydolność nerek po zastosowaniu innych leków oddziałujących na ten układ. Stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II może wiązać się z podobnymi efektami.

Hipertensja wazorenalna

Stosowanie leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub u pacjentów z jedyną funkcjonującą nerką wiąże się z ryzykiem rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek.

Zaburzenia czynności nerek i przeszczepienie nerki

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stosujących olmestan medoksyloł należy okresowo monitorować stężenie potasu i kreatyniny w osoczu. Stosowanie olmestanu medoksylołu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min) (patrz „Sposób i dawki stosowania”, „Farmakokinetyka”). Brak doświadczenia w stosowaniu olmestanu medoksylołu u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki, oraz u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (klirens kreatyniny poniżej 12 ml/min).

Zaburzenia czynności wątroby

Olmestan medoksyloł nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby ze względu na brak doświadczenia z jego stosowaniem (patrz „Sposób i dawki stosowania” w odniesieniu do dawkowania przy łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby).

Hipokaliemia

Leki oddziałujące na układ renina-angiotensyna-aldosteron mogą wywoływać hiperkaliemię. Ryzyko jej wystąpienia zwiększa się u starszych pacjentów i może mieć śmiertelny przebieg w przypadku niewydolności nerek i cukrzycy, przy jednoczesnym stosowaniu innych leków powodujących podwyższenie stężenia potasu i/lub przy współistniejących chorobach towarzyszących.

Przed przepisaniem leków współdziałających na układ renina-angiotensyna-aldosteron należy dokładnie ocenić stosunek potencjalnych korzyści do możliwych ryzyk takiego leczenia oraz rozważyć inne możliwości terapeutyczne (patrz również sekcja „Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)”). Do głównych czynników ryzyka hiperkaliemii należą:

• cukrzyca, zaburzenia czynności nerek, pacjenci w wieku powyżej 70 lat;
• jednoczesne stosowanie jednego lub kilku leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldosteron i/lub leków zawierających potas. Niektóre leki, nawet całe grupy leków, mogą wywoływać hiperkaliemię: substytuty soli, leki zawierające potas, moczopędy oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2, heparyna, immunosupresanty, np. cyklosporyna lub tarkolimus, trimetoprim;
• choroby i stany współistniejące, w tym odwodnienie, ostra dekompensacja niewydolności serca, kwasica metaboliczna, nasilenie zaburzeń nerek, nagłe pogorszenie czynności nerek, np. przy infekcjach, liza komórek, np. przy ostra ischemia kończyn, rabdomioliza, politrauma.

U pacjentów z takimi czynnikami ryzyka zaleca się stały monitoring stężenia potasu w osoczu (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i obniżenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS związana z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Farmakodynamika”).

Jeśli terapia podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie konieczna, należy ją prowadzić wyłącznie pod opieką specjalisty i przy regularnym oraz dokładnym monitorowaniu czynności nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II pacjentom z niefropatią cukrzycową.

Leki litu

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II, jednoczesne stosowanie litu z olmestanem medoksylolem nie jest zalecane (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zwężenie ujścia aorty lub zwężenie zastawki mitralnej; obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Olmestan medoksyloł należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem ujścia aorty lub zwężeniem zastawki mitralnej, a także u pacjentów z obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem nie odpowiadają na leki przeciwciśnieniowe działające poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. W związku z tym stosowanie olmestanu medoksylołu nie jest zalecane u tych pacjentów.

Choroba celiakopodobna

W bardzo rzadkich przypadkach opisano ciężką przewlekłą biegunkę z dużą utratą masy ciała, która pojawiła się kilka miesięcy lub lat po rozpoczęciu leczenia u pacjentów przyjmujących olmestan; przyczyną jest prawdopodobnie miejscowa opóźniona reakcja nadwrażliwości. Wyniki biopsji błony śluzowej jelita u takich pacjentów często wykazują zanik kosmków jelitowych. Jeśli u pacjenta podczas leczenia olmestanem pojawią się takie objawy i jeśli można wykluczyć inne prawdopodobne przyczyny, leczenie olmestanem należy natychmiast przerwać i nie należy go wznowić. Jeśli biegunka nie ustąpi w ciągu tygodnia po zakończeniu przyjmowania leku, należy skonsultować się ze specjalistą (np. gastroenterologiem).

Różnice etniczne

Podobnie jak w przypadku wszystkich antagonistów receptorów angiotensyny II, efekt przeciwciśnieniowy olmestanu medoksylołu jest nieco mniejszy u pacjentów rasy czarnej niż u innych pacjentów, co może wynikać z większego rozpowszechnienia niskiego poziomu reniny w tej populacji.

Ciąża

Antagonistów angiotensyny II nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii antagonistami angiotensyny II nie jest konieczna, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny zostać przestawione na alternatywne leki przeciwciśnieniowe, których profil bezpieczeństwa w czasie ciąży jest dobrze ugruntowany. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami angiotensyny II należy natychmiast przerwać i, jeśli to konieczne, rozpocząć terapię alternatywną (patrz „Przeciwwskazania”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne

Znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia dowolnymi lekami przeciwciśnieniowymi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami przepływu mózgowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu.

Obrzęk naczynioruchowy jelita

Znane są przypadki obrzęku naczynioruchowego jelita u pacjentów przyjmujących blokery receptorów angiotensyny II [w tym olmestan] (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po przerwaniu stosowania blokerów receptorów angiotensyny II. Jeśli zdiagnozowano obrzęk naczynioruchowy jelita, leczenie olmestanem należy przerwać i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Niniejszy lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Olsapres® jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia Olsapres®, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są przekonujące; jednakże pewne zwiększenie ryzyka nie może być wykluczone. Choć nie istnieją kontrolowane dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II, podobne zagrożenia mogą istnieć przy stosowaniu tej klasy leków. Jeśli długotrwała terapia antagonistami receptorów angiotensyny II jest konieczna, kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się stosowanie innych leków przeciwciśnieniowych, których bezpieczeństwo w czasie ciąży zostało potwierdzone. Po stwierdzeniu ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II i rozpocząć leczenie alternatywne. W II i III trymestrze antagoniści receptorów angiotensyny II wywierają działanie toksyczne na płód (zahamowanie czynności nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia) (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa” powyżej). W przypadku stosowania antagonistów receptorów angiotensyny II w II i III trymestrze należy ocenić funkcję nerek i kostnienie czaszki płodu w badaniu ultrasonograficznym. Noworodki matek, które stosowały antagoniści receptorów angiotensyny II, należy obserwować pod kątem możliwej hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Karmienie piersią

Udowodniono, że olmestan wydostaje się do mleka u szczurów, jednak brak danych u ludzi. Kobiety karmiące piersią nie powinny stosować Olsapres® ze względu na brak doświadczenia z jego stosowaniem w tym okresie. Zamiast Olsapres® można stosować inne leki przeciwciśnieniowe, których bezpieczeństwo w okresie karmienia piersią zostało potwierdzone, szczególnie podczas karmienia niemowląt lub wcześniaków.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Olsapres® ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. U pacjentów przyjmujących leki przeciwciśnieniowe może czasem wystąpić zawroty głowy lub zwiększona zmęczliwość, co może zaburzać zdolność reakcji.

Sposób stosowania i dawki

Odrzyszy

Początkowa dawka dobową olmesartanu medoxomilu wynosi 10 mg 1 raz dziennie. Jeżeli obniżenie ciśnienia tętniczego jest niewystarczające, dawkę należy zwiększyć do 20 mg 1 raz dziennie. W razie potrzeby dawkę leku można zwiększyć do 40 mg 1 raz dziennie (maksymalna dawka dobowa) lub dodać hydrochlorotiazyd do leczenia.

Efekt przeciw nadciśnieniowy olmesartanu medoxomilu zazwyczaj pojawia się w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a maksymalny efekt obserwuje się po 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii. Należy to uwzględnić przy rozważaniu zmiany schematu dawkowania u każdego pacjenta.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Zazwyczaj nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym (patrz zalecane dawki dla pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek). Przy zwiększeniu dawki dobowej do maksymalnej, wynoszącej 40 mg, należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Maksymalna dawka dobową dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 20–60 ml/min) wynosi 20 mg, ponieważ brakuje doświadczenia w stosowaniu wyższych dawek w tej grupie. Olmesartanu medoxomil nie należy stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) ze względu na niewystarczające doświadczenie w stosowaniu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

W przypadku łagodnego zaburzenia funkcji wątroby dostosowanie dawki nie jest wymagane. W przypadku umiarkowanego zaburzenia funkcji wątroby początkowa dawka olmesartanu medoxomilu wynosi 10 mg dziennie, a dawka maksymalna – 20 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania diuretyków i/lub innych leków przeciwnadciśnieniowych u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy dokładnie monitorować poziom ciśnienia tętniczego oraz funkcję nerek. Olmesartanu medoxomil nie należy stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby ze względu na brak wystarczającego doświadczenia w stosowaniu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Olmesartanu medoxomil nie należy stosować pacjentom z obturacją dróg żółciowych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Populacja pediatryczna

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat

Zalecana początkowa dawka olmesartanu medoxomilu dla dzieci w wieku od 6 do 18 lat wynosi 10 mg 1 raz dziennie. Jeżeli ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco obniżone, dawkę można zwiększyć do 20 mg 1 raz dziennie. W razie potrzeby uzyskania większego obniżenia ciśnienia tętniczego u dzieci o masie ciała ≥ 35 kg dawkę olmesartanu medoxomilu można zwiększyć do 40 mg dziennie. U dzieci o masie ciała < 35 kg dawka dobowa nie powinna przekraczać 20 mg.

Sposób stosowania

W celu zapewnienia regularnego przyjmowania lek Olsapres® zaleca się stosować mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez, np. podczas śniadania. Tabletki należy popijać odpowiednią ilością płynu (np. 1 szklanką wody). Nie należy żuć tabletek.

Dzieci

Lek wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u dzieci w wieku od 1 do 5 lat nie zostały jeszcze ustalone. Obecnie dostępne informacje zawarte są w sekcjach „Działania niepożądane” oraz „Farmakodynamika”, jednak nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Nie należy stosować leku u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na kwestie bezpieczeństwa oraz brak danych.

Przedawkowanie

Dostępne informacje dotyczące przedawkowania są ograniczone. Najbardziej prawdopodobnym skutkiem przedawkowania jest hipotensja tętnicza. W przypadku przedawkowania należy dokładnie monitorować pacjenta i stosować leczenie objawowe i wspierające.

Brak danych dotyczących możliwości usuwania olmesartanu medoxomilu za pomocą dializy.

Niepożądane działania.

Najczęściej występujące niepożądane działania podczas leczenia lekiem Olsapres® to bóle głowy (7,7%), objawy grypopodobne (4,0%) oraz zawroty głowy (3,7%).

W badaniach placebo kontrolowanych z zastosowaniem monoterapii jedynym niepożądanym działaniem związanym z leczeniem były zawroty głowy (częstość 2,5% przy stosowaniu olmesartanu medoksomilu i 0,9% w grupie placebo).

Częstość zaburzeń parametrów laboratoryjnych była nieco wyższa przy stosowaniu olmesartanu medoksomilu w porównaniu do placebo: hipertriglicerydemia – 2,0% przy stosowaniu olmesartanu medoksomilu w porównaniu z 1,1% przy stosowaniu placebo, podwyższenie stężenia kreatyniny fosfokinazy – 1,3% przy stosowaniu olmesartanu medoksomilu w porównaniu z 0,7% przy stosowaniu placebo.

Do klasyfikacji częstości występowania niepożądanych działań zastosowano następujące określenia: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); czasem (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

* W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem wyczekiwania od kilku miesięcy do lat, które ustępowało po odstawieniu olmesartanu.

Zgłoszono pojedyncze przypadki rabdomiolizy związane czasowo z leczeniem lekami z grupy antagonistów receptorów angiotensyny II.

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów

Populacja pediatryczna

Z danych literaturowych wiadomo, że w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży (361 osób) w wieku od 1 do 17 lat monitorowano bezpieczeństwo olmesartanu medoksomilu. Chociaż charakter i ciężkość działań niepożądanych są podobne jak u dorosłych, u dzieci częstotliwość występowania następujących działań niepożądanych jest wyższa:

• krwawienia z nosa u dzieci są częstą reakcją niepożądaną (≥ 1/100 do < 1/10), o których nie zgłaszano u dorosłych pacjentów;
  • w trakcie 3-tygodniowego badania podwójnie ślepego częstotliwość zawrotów głowy i bólu głowy pojawiających się w czasie leczenia była niemal dwukrotnie wyższa u dzieci w wieku od 6 do 17 lat w grupie otrzymującej wysokie dawki olmesartanu medoksomilu.

Ogólnie profil bezpieczeństwa olmesartanu medoksomilu u pacjentów pediatrycznych nie różni się istotnie od profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

U pacjentów w podeszłym wieku hipotensja może występować nieco częściej (od „rzadko” do „czasem”).

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blistrze; po 3 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. AT „KIJEWSKI ZAWÓD WITAMINOWY”.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

04073, Ukraina, miasto Kijów, ul. Kopilowska 38.

Strona internetowa: www.vitamin.com.ua