Nebinorm

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku NEBINORM (NEBINORM)

SkÅ ad:

substancja czynna: nebivolol;

1 tabletka zawiera nebivololu chlorowodorek odpowiadajÄ cÄ 5 mg nebivololu;

substancje pomocnicze: sodowa karboksymetokomorka; laktoza jednowodna; hipromeloza; polisorbat 80; celuloza mikrokryształowa; dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

GÅ‚ówne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemiczne: dwuwypukÅ‚e tabletki o ksztaÅ‚cie okrÄ gÅ‚ym, biaÅ‚e lub prawie biaÅ‚e.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Blokery receptora β-adrenergicznego. Selektywne blokery receptora β-adrenergicznego. Nebivolol. Kod ATC C07A B12.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Nebivolol jest racematem składającym się z dwóch enancjomerów: SRRR-nebivololu (D-nebivolol) oraz RSSS-nebivololu (L-nebivolol). Wykazuje on dwie czynności farmakologiczne:

• jest konkurencyjnym i selektywnym antagonistą receptorów β: ten efekt tłumaczy enancjomer SRRR (d-enancjomer);
• wykazuje łagodne działanie wazodylatacyjne poprzez interakcję z L-argininą/tlenkiem azotu.

Pojedyncze i powtarzane dawki nebivololu obniżają częstość skurczów serca oraz ciśnienie tętnicze w stanie spoczynku i podczas wysiłku zarówno u osób z normalnym ciśnieniem tętniczym, jak i u osób z nadciśnieniem tętniczym. Działanie przeciw nadciśnieniowe utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.

W dawkach terapeutycznych nie obserwuje się antagonizmu α-adrenergicznego.

Podczas krótko- i długotrwałego leczenia nebivololem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obniża się ogólny opór naczyniowy. Pomimo zmniejszenia częstości skurczów serca, zmniejszenie rzutu serca w stanie spoczynku i podczas wysiłku jest ograniczone dzięki zwiększeniu objętości uderzeniowej. Kliniczne znaczenie tej różnicy hemodynamicznej w porównaniu z innymi blokerami receptorów β-adrenergicznych nie zostało jeszcze wystarczająco przebadane.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nebivolol zwiększa reakcję naczyń na acetylocholinę (ACh), zależną od tlenku azotu, u pacjentów z dysfunkcją śródbłonka, której reakcja jest obniżona.

W badaniu placebo-kontrolowanym dotyczącym śmiertelności i zachorowań z udziałem 2128 pacjentów w wieku ≥ 70 lat (średni wiek 75,2 roku) z ustabilizowaną przewlekłą niewydolnością serca (PNS) z obniżoną frakcją wyrzutu lewej komory (FWLK) lub bez niej (średnia wartość FWLK 36±12,3 %, z następującym rozkładem: FWLK poniżej 35 % u 56 % pacjentów, FWLK 35–45 % u 25 % pacjentów, FWLK powyżej 45 % u 19 % pacjentów), trwającym średnio 20 miesięcy, nebivolol jako lek podstawowy w ramach standardowej terapii istotnie wydłużał czas do wystąpienia śmierci lub hospitalizacji z powodu choroby sercowo-naczyniowej (główny punkt końcowy skuteczności), obniżając względne ryzyko o 14 % (zmniejszenie bezwzględne – 4,2 %). To zmniejszenie ryzyka rozwijało się po 6 miesiącach leczenia i utrzymywało się przez cały okres leczenia (średnia długość – 18 miesięcy). Wpływ nebivololu nie zależał od wieku, płci ani wartości FWLK. Korzyść w zapobieganiu śmiertelności z wszelkich przyczyn w porównaniu z placebo nie osiągnęła istotności statystycznej (zmniejszenie bezwzględne – 2,3 %).

U pacjentów leczonych nebivololem zaobserwowano zmniejszenie częstości zgonów (4,1 % w porównaniu z 6,6 %, względne zmniejszenie o 38 %).

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach wykazały, że nebivolol nie wykazuje własnej aktywności sympatymimetycznej.

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach wykazały, że nebivolol w dawkach farmakologicznych nie wykazuje stabilizującego wpływu na błony.

U zdrowych ochotników nebivolol nie wywierał istotnego wpływu na tolerancję maksymalnego obciążenia ani na wytrzymałość.

Dostępne dane przedkliniczne i kliniczne nie wskazują, że nebivolol negatywnie wpływa na funkcję erektilną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Farmakokinetyka.

Po doustnym przyjęciu następuje szybkie wchłanianie obu enancjomerów nebivololu. Pokarm nie wpływa na wchłanianie nebivololu, dlatego można go przyjmować niezależnie od posiłku.

Nebivolol jest całkowicie metabolizowany, częściowo z tworzeniem aktywnych metabolitów hydroksylowych. Metabolizm nebivololu zachodzi poprzez hydroksylację acykliczną lub aromatyczną, N-dealkilację i glukuronidację; ponadto powstają glukuronidy metabolitów hydroksylowych. Metabolizm nebivololu poprzez hydroksylację podlega genetycznemu polimorfizmowi utleniającemu zależnemu od CYP2D6. Biodostępność nebivololu podawanego doustnie wynosi 12 % u osób z szybkim metabolizmem i jest niemal pełna u osób z powolnym metabolizmem. W stanie stacjonarnym (steady-state) oraz przy tej samej dawce maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) niezmienionego nebivololu u osób z powolnym metabolizmem jest około 23 razy wyższe niż u osób z szybkim metabolizmem. Biorąc pod uwagę sumę niezmienionego leku i jego aktywnych metabolitów, różnica Cmax wynosi od 1,3 do 1,4 razy. Ze względu na różnice w stopniach metabolizmu dawkę leku NEBINORM należy zawsze dostosowywać indywidualnie, w zależności od potrzeb pacjenta, dlatego osoby z powolnym metabolizmem mogą wymagać niższych dawek.

U osób z szybkim metabolizmem wartości okresu półtrwania enancjomerów nebivololu wynoszą średnio 10 godzin. U osób z powolnym metabolizmem wartości te są 3–5 razy wyższe. U osób z szybkim metabolizmem stężenie enancjomeru RSSS jest nieco wyższe niż stężenie enancjomeru SRRR. U osób z szybkim metabolizmem różnica ta jest większa.

U osób z szybkim metabolizmem wartości okresu półtrwania metabolitów hydroksylowych obu enancjomerów wynoszą średnio 24 godziny, a u osób z powolnym metabolizmem są one około 2 razy większe.

Stały poziom w osoczu krwi u większości pacjentów z szybkim metabolizmem osiągany jest w ciągu 24 godzin, dla metabolitów hydroksylowych – w ciągu kilku dni.

Stężenie w osoczu krwi, które wynosi od 1 do 30 mg nebivololu, jest proporcjonalne do dawki. Wiek nie wpływa na farmakokinetykę nebivololu.

W osoczu krwi oba enancjomery wiążą się głównie z albuminą. Wiązanie z białkami osocza dla SRRR-nebivololu wynosi 98,1 %, a dla RSSS-nebivololu – 97,9 %.

Przez tydzień po podaniu 38 % dawki wydala się z moczem, a 48 % – z kałem. Wydalanie niezmienionego nebivololu z moczem wynosi mniej niż 0,5 % dawki.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne, oparte na ogólnie przyjętych badaniach genotoksyczności i rakotwórczości, nie wykazały zagrożenia dla człowieka.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Hipertensja tętnicza

Leczenie hipertensji tętniczej esencjalnej.

Przewlekła niewydolność serca

Leczenie przewlekłej niewydolności serca w stopniu lekkim i umiarkowanym jako terapia wspomagająca standardowe metody leczenia u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.

Przewlekła choroba niedokrwienna serca

Leczenie przewlekłej, objawowej choroby niedokrwiennej serca.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku;
• niewydolność wątroby lub zaburzenia funkcji wątroby;
• ostra niewydolność serca, wstrząs kardiogenny lub epizody dekompensacji niewydolności serca wymagające wstrzykiwania działających substancji o działaniu inotropowym dodatnim.

Ponadto, tak jak w przypadku innych beta-blokerów, lek Nebinorm jest przeciwwskazany w przypadku:

• zespołu słabości węzła zatokowego, w tym blokady zatokowo-komorowej;
• blokady przedsionkowo-komorowej II–III stopnia (bez sztucznego stymulatora serca);
• bronchospazmu i przeszłości astmy oskrzelowej;
• nieleczonych chromochłonnaków;
• kwasicy metabolicznej;
• bradykardii (przy rozpoczęciu leczenia częstość skurczów serca poniżej 60 uderzeń/min);
• hipotensji tętniczej (ciśnienie tętnicze skurczowe < 90 mmHg);
• ciężkich zaburzeń krążenia obwodowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Poniżej przedstawiono ogólne informacje dotyczące interakcji z antagonistami β-adrenoreceptorów.

Współlecznictwo nie jest zalecane

Leki przeciwaromatyczne klasy I (chinidyna, hydrochinidyna, cybenzolina, flekainid, dysopyramid, lidokaina, moksylena, propafenon)

Może nasilić wpływ na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe oraz zwiększyć negatywny efekt inotropowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Antagoniści wapnia typu werapamil/diltiazem

Negatywny wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe. Wstrzyknięcie werapamilu dożylnego u pacjentów przyjmujących beta-blokery może prowadzić do znacznej hipotensji tętniczej i blokady przedsionkowo-komorowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki obniżające ciśnienie o działaniu centralnym (klopidyna, guanfacyna, moxonidyna, metyldopa, rylenidyna)

Współlecznictwo leków obniżających ciśnienie o działaniu centralnym może nasilić niewydolność serca poprzez zmniejszenie napięcia układu współczulnego o charakterze centralnym (zmniejszenie częstości skurczów serca i objętości uderzeniowej, rozszerzenie naczyń). (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Przy nagłym odstawieniu, szczególnie przed zakończeniem stosowania beta-blokerów, może zwiększyć się ryzyko podwyższenia ciśnienia tętniczego (zespół odstawienia).

Współlecznictwo wymaga ostrożności

Leki przeciwaromatyczne klasy III (amiodaron)

Może nasilić wpływ na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe.

Lotne anestetyki halogenowe

Współlecznictwo beta-blokerów i środków znieczyniających może tłumić odruchową tachykardię i zwiększać ryzyko hipotensji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Ogólnie należy unikać nagłego odstawienia leczenia beta-blokerami. Jeżeli pacjent przyjmuje lek Nebinorm, należy poinformować o tym anestezjologa.

Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe

Chociaż nebivolol nie wpływa na poziom glukozy we krwi, współlecznictwo może maskować niektóre objawy hipoglikemii (przyspieszone bicie serca, tachykardię). Jednoczesne stosowanie beta-blokerów z pochodnymi sulfonowych może zwiększyć ryzyko rozwoju ciężkiej hipoglikemii. (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Baklofen (środek przeciwwspastyczny), amifostyna (środek wspomagający leczenie przeciwnowotworowe)

Jednoczesne stosowanie może znacznie obniżyć ciśnienie tętnicze, dlatego dawkę leków obniżających ciśnienie należy odpowiednio skorygować.

Współlecznictwo wymaga uwagi

Glikozydy naparstnicy

Współlecznictwo może wydłużyć czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Podczas badań klinicznych nie zaobserwowano objawów tej interakcji. Nebivolol nie wpływa na kinetykę digoksyny.

Antagoniści wapnia typu dihydropirydynowego (amlodypina, felodypina, lacidypina, nifedypina, nikardypina, nimodypina, nitrendypina)

Współlecznictwo może zwiększyć ryzyko hipotensji, a u pacjentów z niewydolnością serca nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogorszenia czynności pompowej komór.

Leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, barbiturany i pochodne fenantiazyny)

Współlecznictwo może nasilić działanie hipotensyjne (efekt addytywny).

Leki niesteroidowe przeciwzapalne

Nie wpływają na działanie hipotensyjne nebivololu.

Sympatomymetiki

Współlecznictwo może przeciwdziałać działaniu hipotensyjnemu beta-blokerów. Działające substancje o działaniu β-adrenergicznym mogą wspomagać aktywność α-adrenergiczną sympatomymetyków posiadających zarówno efekty α-, jak i β-adrenergiczne (niebezpieczeństwo rozwoju hipertensji tętniczej, ciężkiej bradykardii i blokady serca).

Interakcje farmakokinetyczne

Ponieważ w metabolizmie nebivololu uczestniczy izoenzym CYP2D6, współlecznictwo leków hamujących ten enzym (a mianowicie paroksetyny, fluoksetyny, tiorydazyny, chinidyny) może zwiększyć stężenie nebivololu w osoczu krwi i w ten sposób zwiększyć ryzyko wystąpienia wyraźnej bradykardii i działań niepożądanych.

Współlecznictwo z cymetydyną zwiększa stężenie nebivololu w osoczu krwi, ale nie zmienia skuteczności klinicznej nebivololu. Współlecznictwo z ranitydyną nie wpływa na farmakokinetykę nebivololu. O ile lek Nebinorm stosuje się podczas posiłków, a środek przeciwkwasowy między posiłkami, oba leki można stosować jednocześnie.

Podczas współlecznictwa nebivololu z nikardypinem nieznacznie wzrastały stężenia obu leków w osoczu krwi bez zmiany skuteczności klinicznej.

Jednoczesne stosowanie alkoholu, furosemidu lub hydrochlorotiazydu nie wpływa na farmakokinetykę nebivololu. Nebivolol nie wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności są wspólne dla wszystkich leków z grupy β-blokerów.

Znieczulenie

Kontynuacja blokady β-adrenergicznej zmniejsza ryzyko zaburzeń rytmu serca podczas indukcji znieczulenia i intubacji. Jeśli przed zabiegiem chirurgicznym konieczne jest przerwanie blokady β-adrenergicznej, to leki z grupy β-blokerów należy odstawić co najmniej 24 godziny wcześniej.

Stosowanie niektórych środków znieczulających, które powodują depresję mięśnia sercowego, wymaga zachowania szczególnej ostrożności. Reakcje wazovagale mogą być zapobiegane przez wstrzyknięcie atropiny dożylnie.

Układ sercowo-naczyniowy

Chorym z nieleczoną przewlekłą niewydolnością serca leki z grupy β-blokerów zazwyczaj nie są przepisywane, dopóki ich stan nie zostanie ustabilizowany.

U chorych z chorobą niedokrwienną serca leczenie β-blokerami należy odstawiać stopniowo, w ciągu 1–2 tygodni. W razie potrzeby, w celu zapobieżenia nasileniu się dławicy piersiowej, zaleca się jednoczesne rozpoczęcie terapii zastępczej.

Leki z grupy β-blokerów mogą powodować bradykardię. Jeśli puls w stanie spoczynku spada do 50–55 uderzeń na minutę i/lub pojawiają się objawy wskazujące na bradykardię, zaleca się zmniejszenie dawki.

Leki z grupy β-blokerów należy stosować z ostrożnością u chorych:

• z zaburzeniami krążenia obwodowego (choroba lub zespół Raynauda, przemijające kulecie), ponieważ może dojść do nasilenia się tych stanów;
• z blokadą przedsionkowo-komorową I stopnia ze względu na negatywny wpływ β-blokerów na przewodnictwo;
• z dławicą Prinzmetala, z powodu niehamowanej przez α-adrenoreceptory wazokonstrykcji tętnic wieńcowych: β-blokery mogą zwiększać częstotliwość i czas trwania napadów dławicy.

Nie zaleca się stosowania nebiwololu w połączeniu z antagonistami wapnia typu werapamil i dyltiazem, lekami przeciwwstrząswowymi z grupy I oraz lekami obniżającymi ciśnienie krwi o działaniu centralnym (szczegółowe informacje zawarte są w punkcie „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Przemiana materii i układ hormonalny

Lek Nebinorm nie wpływa na poziom glukozy we krwi u chorych na cukrzycę. Mimo to, należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z tej grupy, ponieważ nebiwolol może maskować niektóre objawy hipoglikemii (tachykardię, kołatanie serca). β-blokery mogą dodatkowo zwiększać ryzyko ciężkiej hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania z pochodnymi sulfonylomocznika. Chorym na cukrzycę należy zalecić dokładne monitorowanie poziomu glukozy we krwi (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

β-blokery mogą maskować objawy tachykardii występujące przy nadczynności tarczycy. Nagłe odstawienie leczenia może nasilić te objawy.

Układ oddechowy

Chorym z przewlekłymi chorobami obturacyjnymi dróg oddechowych β-blokery należy stosować z ostrożnością, ponieważ może dojść do nasilenia się zwężenia dróg oddechowych.

Inne

Lekarstwa z grupy β-blokerów należy przepisywać chorym z wywiadem łuszczycy dopiero po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka.

β-blokery mogą zwiększać wrażliwość na alergeny oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych.

Na początku leczenia przewlekłej niewydolności serca nebiwololem konieczna jest regularna kontrola stanu chorego. Informacje dotyczące sposobu stosowania i dawek zawarte są w punkcie „Sposób stosowania i dawki”.

Bez pilnej potrzeby nie należy nagle odstawiać leczenia (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”). Więcej informacji zawartych jest w punkcie „Sposób stosowania i dawki”.

Lek Nebinorm zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować u chorych z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nebiwolol wykazuje działanie farmakologiczne, które może negatywnie wpływać na przebieg ciąży oraz na płód/niemowlę. Ogólnie rzecz biorąc, β-blokery zmniejszają przepływ krwi przez łożysko, co wiąże się z opóźnieniem wzrostu płodu, śmiercią wewnątrzmaciczną, poronieniami i porodami przedwczesnymi. U płodu i noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia). Jeśli konieczne jest leczenie β-blokerami, lepiej wybrać β1-selektywne β-blokery.

Nebiwololu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że istnieje jednoznaczna konieczność. Jeśli leczenie nebiwololem jest uznane za konieczne, należy monitorować krążenie maciczno-łożyskowe oraz wzrost płodu. W przypadku stwierdzenia szkodliwego wpływu na ciążę lub płód, należy rozważyć leczenie alternatywne. Noworodki należy dokładnie obserwować. Objawy hipoglikemii i bradykardii można oczekiwać w pierwszych trzech dniach życia.

Okres karmienia piersią

Badania na zwierzętach wykazały, że nebiwolol przenika do mleka matki. Nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Większość β-blokerów, w szczególności związki lipofilowe, takie jak nebiwolol i jego aktywne metabolity, przenika w różnym stopniu do mleka matki. Dlatego karmienie piersią podczas stosowania nebiwololu nie jest zalecane.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn. Badania farmakodynamiczne wykazały, że nebiwolol nie wpływa na funkcje psychomotoryczne. Jednak czasem może wystąpić zawroty głowy i uczucie zmęczenia, co należy uwzględnić podczas kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Reżim dawkowania

Nadciśnienie tętnicze

• Dorośli *

Dawka wynosi 1 tabletka (5 mg nebiwololu) na dobę, najlepiej przyjmować ją zawsze o tej samej porze dnia. Efekt hipotensyjny staje się widoczny po 1–2 tygodniach leczenia, ale czasem optymalne działanie obserwuje się dopiero po 4 tygodniach.

• Kombinacja z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi *

Blokery β można stosować zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Dotychczas dodatkowy efekt przeciwnadciśnieniowy obserwowano wyłącznie w połączeniu nebiwololu z 12,5–25 mg hydrochlorotiazydu.

• Pacjenci z niewydolnością nerek *

Dla pacjentów z niewydolnością nerek zalecana dawka początkowa leku wynosi 2,5 mg na dobę (stosować inny lek zawierający substancję czynną nebiwolol w odpowiednim dawkowaniu). W razie potrzeby dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg.

• Pacjenci z niewydolnością wątroby *

Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby lub zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Dlatego stosowanie leku NEBINORM tym pacjentom jest przeciwwskazane.

• Pacjenci w wieku podeszłym *

Dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg na dobę (stosować inny lek zawierający substancję czynną nebiwolol w odpowiednim dawkowaniu). W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 5 mg. Jednakże ze względu na niewystarczające doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów powyżej 75 roku życia, jego stosowanie wymaga ostrożności i dokładnego nadzoru nad tymi pacjentami.

Przewlekła niewydolność serca

Leczenie przewlekłej niewydolności serca należy rozpoczynać od powolnego dozymania dawki aż do osiągnięcia indywidualnej optymalnej dawki utrzymującej. Ten lek należy przepisać pacjentom, u których występuje przewlekła niewydolność serca bez epizodów jej ostrej dekompensacji w ciągu ostatnich 6 tygodni. Zaleca się, aby lekarz miał doświadczenie w leczeniu przewlekłej niewydolności serca. Pacjenci stosujący inne leki kardiologiczne, w tym diuretyki i/lub doustny, i/lub inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), i/lub antagonistów receptorów angiotensyny II, powinni mieć ustaloną dawkę tych leków przez ostatnie 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii lekiem NEBINORM.

Początkowe dozywanie dawki należy przeprowadzać zgodnie z poniższym schematem, zachowując przy tym odstępy czasowe od 1 do 2 tygodni i kierując się tolerancją dawki przez pacjenta: 1,25 mg nebiwololu na dobę (stosować inny lek zawierający substancję czynną nebiwolol w odpowiednim dawkowaniu) można zwiększyć do 2,5 mg nebiwololu na dobę (stosować inny lek zawierający substancję czynną nebiwolol w odpowiednim dawkowaniu), następnie – do 5 mg 1 raz na dobę, a potem – do 10 mg (2 tabletki nebiwololu po 5 mg) 1 raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg (2 tabletki nebiwololu po 5 mg) nebiwololu 1 raz na dobę. Na początku leczenia oraz przy każdej kolejnej dawce pacjent powinien przebywać pod opieką doświadczonego lekarza przez co najmniej 2 godziny, aby upewnić się, że stan kliniczny pozostaje stabilny (szczególnie dotyczy to ciśnienia tętniczego, częstości skurczów serca, zaburzeń przewodnictwa mięśnia sercowego oraz nasilenia objawów niewydolności serca). Pojawienie się działań niepożądanych może przeszkodzić w leczeniu z zastosowaniem maksymalnej zalecanej dawki u wszystkich pacjentów. W razie potrzeby osiągniętą dawkę można stopniowo ponownie zmniejszyć lub ponownie do niej wrócić.

W przypadku nasilenia objawów niewydolności serca lub nietolerancji leku w fazie dozywania dawkę nebiwololu zaleca się najpierw zmniejszyć lub, w razie potrzeby, natychmiast odstawić lek (w przypadku wystąpienia ciężkiej hipotensji, nasilenia objawów niewydolności serca z ostrym obrzękiem płuc, wystąpienia wstrząsu kardiogennego, bradykardii symptomaticznej lub blokady przedsionkowo-komorowej).

Zwykle leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca nebiwololem jest długotrwałe.

Leczenia nebiwololem nie należy przerywać nagle, ponieważ może to prowadzić do tymczasowego nasilenia niewydolności serca. Jeśli odstawienie leku jest konieczne, dawkę należy stopniowo zmniejszać, zmniejszając ją o połowę co tydzień.

Przewlekła choroba wieńcowa serca

• Dorośli *

Leczenie przewlekłej choroby wieńcowej serca należy rozpocząć od stopniowego zwiększania dawki aż do ustalenia optymalnej dawki utrzymującej dla każdego pacjenta.

Dawkę początkową należy zwiększać co 1–2 tygodnie w zależności od tolerancji, od 1,25 mg nebiwololu (stosować inny lek zawierający substancję czynną nebiwolol w odpowiednim dawkowaniu) do 2,5 mg nebiwololu (stosować inny lek zawierający substancję czynną nebiwolol w odpowiednim dawkowaniu) 1 raz na dobę, następnie – do 5 mg 1 raz na dobę, a potem – do 10 mg (2 tabletki nebiwololu po 5 mg) 1 raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg nebiwololu (2 tabletki nebiwololu po 5 mg) 1 raz na dobę. Dane dotyczące specjalnych grup pacjentów dotyczą zarówno pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, jak i z przewlekłą chorobą wieńcową serca.

• Pacjenci z niewydolnością nerek *

Ponieważ dozywanie dawki do maksymalnie tolerowanej odbywa się indywidualnie, korekta dawki przy niewydolności nerek o lekkim do umiarkowanego stopnia ciężkości nie jest konieczna. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (poziom kreatyniny surowicy ≥ 250 µmol/l), dlatego stosowanie nebiwololu tym pacjentom nie jest zalecane.

• Pacjenci z niewydolnością wątroby *

W odniesieniu do stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby istnieją jedynie ograniczone dane. Z tego względu stosowanie leku NEBINORM tym pacjentom jest przeciwwskazane.

• Pacjenci w wieku podeszłym *

Ponieważ dozywanie dawki do maksymalnie tolerowanej odbywa się indywidualnie, korekta dawki nie jest konieczna.

Sposób stosowania

Lek przeznaczony jest do doustnego stosowania. Tabletki można przyjmować razem z posiłkiem.

• Dzieci. *

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nebiwololu u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały zbadane. Dane są niedostępne. Dlatego stosowanie leku u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie jest zalecane.

*** Przedawkowanie. ***

Brak danych dotyczących przedawkowania nebiwololu.

• Objawy *

Objawy przedawkowania blokerów β: bradykardia, hipotensja, skurcz oskrzeli oraz ostra niewydolność serca.

• Leczenie *

W przypadku przedawkowania lub rozwoju reakcji nadwrażliwości należy zapewnić ciągłe obserwowanie pacjenta i leczenie w warunkach oddziału intensywnej terapii. Należy kontrolować poziom glukozy we krwi. Przemycie żołądka, zastosowanie węgla aktywnego oraz środków przeczyszczających przeciwdziałuje wchłanianiu każdego leku, który nadal znajduje się w przewodzie pokarmowym. Może być również konieczna sztuczna wentylacja płuc. W celu usunięcia bradykardii lub zwiększonego napięcia błony twardej zaleca się podanie atropiny lub metylatropiny. Leczenie hipotensji i wstrząsu należy przeprowadzać za pomocą osocza/zamienników osocza oraz, w razie potrzeby, katecholamin.

Działanie β-blokujące można zlikwidować poprzez powolne wstrzykiwanie dożylnie izoprenaliny hydrochloranu, rozpoczynając od dawki 5 µg/min, lub dobutaminy, rozpoczynając od dawki 2,5 µg/min, aż do osiągnięcia oczekiwanego efektu. W przypadku oporności izoprenalina może być połączona z dopaminą. Jeśli to nie prowadzi do pożądanego efektu, można podać dożylnie glukagon w dawce 50–100 µg/kg. W razie potrzeby zastrzyk należy powtórzyć w ciągu godziny, a następnie, jeśli to konieczne, przeprowadzić dożylne wlewanie glukagonu w dawce 70 µg/kg/godz. W skrajnych przypadkach opornej na leczenie bradykardii można zastosować sztuczny stymulator rytmu.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne przy nadciśnieniu tętniczym oraz przy przewlekłej niewydolności serca podano osobno ze względu na różnice w patologicznych procesach leżących u podstaw tych chorób.

Nadciśnienie tętnicze

Efekty uboczne, które w większości przypadków miały łagodny do umiarkowanego nasilenia, podano w poniższej tabeli i sklasyfikowano je według układów narządów oraz częstości występowania.

Oprócz tego zgłaszano następujące działania niepożądane wywołane przez niektóre β-blokery: halucynacje, psychozy, dezorientacja, zimne kończyny/cyanosis kończyn, zespół Raynauda, suchość oczu oraz toksyczność okulomukokutaniczną typu praktylołowego.

Niewydolność serca

Informacje o działaniach niepożądanych u pacjentów z niewydolnością serca pochodzą z badania z randomizacją i kontrolą placebo, w którym 1067 pacjentów otrzymywało nebivolol, a 1061 pacjentów – placebo. W tym badaniu działania niepożądane, które mogły być związane z lekiem, zgłosiło łącznie 449 pacjentów przyjmujących nebivolol (42,1%) oraz 334 (31,5%) pacjentów przyjmujących placebo. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów przyjmujących nebivolol to bradykardia i zawroty głowy, występujące u około 11% pacjentów. Odpowiednia częstość u pacjentów przyjmujących placebo wynosiła około 2% i 7% odpowiednio.

Zgłaszano następujące działania niepożądane, które przynajmniej potencjalnie mogły być związane z lekiem i uznawane były za charakterystyczne i istotne w leczeniu przewlekłej niewydolności serca:

• nasilenie niewydolności serca obserwowano u 5,8% pacjentów przyjmujących nebivolol oraz u 5,2% pacjentów przyjmujących placebo;
• hipotensja ortostatyczna wystąpiła u 2,1% pacjentów przyjmujących nebivolol oraz u 1% pacjentów przyjmujących placebo;
• nietolerancja leku wystąpiła u 1,6% pacjentów przyjmujących nebivolol oraz u 0,8% pacjentów przyjmujących placebo;
• blokada AV I stopnia wystąpiła u 1,4% pacjentów przyjmujących nebivolol oraz u 0,9% pacjentów przyjmujących placebo;
• obrzęki kończyn dolnych wystąpiły u 1% pacjentów przyjmujących nebivolol oraz u 0,2% pacjentów przyjmujących placebo.

Przewlekła choroba wieńcowa serca

Dane o działaniach niepożądanych u pacjentów z przewlekłą chorobą wieńcową serca uzyskano w wyniku specjalnego analizowania danych z tego samego badania klinicznego, które opisano dla przewlekłej niewydolności serca. Można uzasadnione założyć, że wyniki dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji nebivololu uzyskane u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca są również stosowane do pacjentów z przewlekłą chorobą wieńcową serca.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, 2 blistery w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wydanie serii, bez kontroli/testowania serii).

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącej działalność.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, 5

Wnioskodawca.

TOV NVF „MIKROCHIM”.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, 5

INSTRUKCJA

do stosowania leku w medycynie

NEBINORM

(NEBINORM)

Skład:

substancja czynna: nebivolol;

1 tabletka zawiera chlorowodorek nebivololu odpowiadający 5 mg nebivololu;

dodatkowe substancje: sodu croscarmelozę; laktozę jednowodną; hydroksypropylocelulozę; polisorbat 80; celulozę mikrokryształyczną; dwutlenek krzemu bezwodny koloidalny; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: dwuwypukłe tabletki o okrągłym kształcie, białe lub prawie białe.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Blokery receptorów β-adrenergicznych. Selektywne blokery receptorów β-adrenergicznych. Nebivolol. Kod ATC C07A B12.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Nebivolol jest racematem składającym się z dwóch enancjomerów: SRRR-nebivololu (D-nebivolol) i RSSS-nebivololu (L-nebivolol). Wykazuje on dwa działania farmakologiczne:

• jest konkurencyjnym i selektywnym antagonistą receptorów β: działanie to tłumaczone jest przez enancjomer SRRR (d-enancjomer);
• wykazuje łagodne właściwości wazodylatacyjne poprzez interakcję z L-argininą/tlenkiem azotu.

Pojedyncze i powtarzane dawki nebivololu obniżają częstość skurczów serca i ciśnienie tętnicze w stanie spoczynku oraz podczas wysiłku zarówno u osób z normalnym ciśnieniem tętniczym, jak i u osób z nadciśnieniem tętniczym. Działanie przeciw nadciśnieniowe utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.

W dawkach terapeutycznych nie obserwuje się antagonizmu α-adrenergicznego.

W czasie krótko- i długotrwałego leczenia nebivololem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obniża się opór naczyniowy ogólny. Pomimo zmniejszenia częstości skurczów serca, zmniejszenie minutowego rzutu serca w stanie spoczynku i podczas wysiłku jest ograniczone ze względu na zwiększenie objętości uderzeniowej. Kliniczne znaczenie tej różnicy hemodynamicznej w porównaniu z innymi blokerami receptorów β-adrenergicznych nie jest jeszcze wystarczająco poznane.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nebivolol zwiększa reakcję naczyń na acetylocholinę (ACh), zależną od tlenku azotu. U pacjentów z dysfunkcją śródbłonka reakcja ta jest obniżona.

W badaniu placebo-kontrolowanym oceniającym umieralność i zachorowalność z udziałem 2128 pacjentów w wieku ≥ 70 lat (średni wiek 75,2 roku) z ustabilizowaną przewlekłą niewydolnością serca (PNS) z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (FWLK) lub bez niej (średnia wartość FWLK 36±12,3 %, z następującym rozkładem: FWLK poniżej 35 % u 56 % pacjentów, FWLK 35–45 % u 25 % pacjentów, FWLK powyżej 45 % u 19 % pacjentów), trwającym średnio 20 miesięcy, nebivolol jako lek podstawowy w ramach standardowej terapii istotnie wydłużył czas do wystąpienia śmierci lub hospitalizacji z powodu choroby sercowo-naczyniowej (punkt końcowy pierwotnej skuteczności), obniżając względne ryzyko o 14 % (zmniejszenie bezwzględne – 4,2 %). Obniżenie ryzyka rozwijało się po 6 miesiącach leczenia i utrzymywało się przez cały okres terapii (średnia długość – 18 miesięcy). Wpływ nebivololu nie zależał od wieku, płci ani wartości FWLK. Korzyść w zapobieganiu umieralności z przyczyn wszystkich chorób w porównaniu z placebo nie osiągnęła istotności statystycznej (zmniejszenie bezwzględne – 2,3 %).

U pacjentów leczonych nebivololem zaobserwowano zmniejszenie częstości zgonów (4,1 % w porównaniu z 6,6 %, względne zmniejszenie o 38 %).

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach wykazały, że nebivolol nie wykazuje własnej aktywności sympatymimetycznej.

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach wykazały, że nebivolol w dawkach farmakologicznych nie wykazuje stabilizującego wpływu na błony.

U zdrowych ochotników nebivolol nie wywierał istotnego wpływu na tolerancję maksymalnego obciążenia ani na wytrzymałość.

Dostępne dane przedkliniczne i kliniczne nie wykazały negatywnego wpływu nebivololu na funkcję erekcyjną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Farmakokinetyka.

Po podaniu doustnym następuje szybkie wchłanianie obu enancjomerów nebivololu. Pokarm nie wpływa na wchłanianie nebivololu, dlatego można go przyjmować niezależnie od posiłku.

Nebivolol ulega całkowitemu metabolizmowi, częściowo z tworzeniem aktywnych metabolitów hydroksylowych. Metabolizm nebivololu zachodzi drogą hydroksylacji acyklicznej lub aromatycznej, N-dealkilacji oraz glukuronidacji; ponadto powstają glukuronidy metabolitów hydroksylowych. Metabolizm nebivololu poprzez hydroksylację podlega genetycznemu polimorfizmowi utleniającemu zależnemu od CYP2D6. Biologiczna dostępność nebivololu podawanego doustnie wynosi 12 % u osób z szybkim metabolizmem i jest niemal pełna u osób z powolnym metabolizmem. W stanie stacjonarnym (steady-state) przy tej samej dawce maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) niezmienionego nebivololu u osób z powolnym metabolizmem jest około 23 razy wyższe niż u osób z szybkim metabolizmem. Biorąc pod uwagę sumę niezmienionego leku i jego aktywnych metabolitów, różnica Cmax wynosi od 1,3 do 1,4 razy. Z uwagi na różnice w stopniu metabolizmu dawkę leku NEBINORM należy zawsze dostosowywać indywidualnie do potrzeb pacjenta, dlatego osoby z powolnym metabolizmem mogą wymagać niższych dawek.

U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania enancjomerów nebivololu wynosi średnio 10 godzin. U osób z powolnym metabolizmem wartość ta jest 3–5 razy wyższa. U osób z szybkim metabolizmem stężenie enancjomeru RSSS jest nieco wyższe niż stężenie enancjomeru SRRR. U osób z szybkim metabolizmem różnica ta jest większa.

U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania metabolitów hydroksylowych obu enancjomerów wynosi średnio 24 godziny, a u osób z powolnym metabolizmem wartości te są około 2 razy większe.

Stałe stężenie w osoczu u większości pacjentów z szybkim metabolizmem osiągane jest w ciągu 24 godzin, dla metabolitów hydroksylowych – w ciągu kilku dni.

Stężenie w osoczu krwi, odpowiadające dawce 1–30 mg nebivololu, jest proporcjonalne do dawki. Wiek nie wpływa na farmakokinetykę nebivololu.

W osoczu oba enancjomery są głównie związane z albuminą. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 98,1 % dla SRRR-nebivololu i 97,9 % dla RSSS-nebivololu.

Po tygodniu od podania 38 % dawki wydala się z moczem, a 48 % – z kałem. Wydalanie niezmienionego nebivololu z moczem wynosi mniej niż 0,5 % dawki.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne oparte na powszechnie przyjętych badaniach genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały zagrożenia dla człowieka.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Hipertensja tętnicza

Leczenie esencjalnej hipertensji tętniczej.

Przewlekła niewydolność serca

Leczenie przewlekłej niewydolności serca w stopniu lekkim i umiarkowanym jako terapia wspomagająca standardowe metody leczenia u pacjentów w wieku od 70 lat.

Przewlekła choroba niedokrwienna serca

Leczenie objawowej, przewlekłej choroby niedokrwiennej serca.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• niewydolność wątroby lub zaburzenia funkcji wątroby;
• ostra niewydolność serca, wstrząs kardiogenny lub epizody dekompensacji niewydolności serca wymagające wstrzykiwania działających substancji o efekcie inotropowym dodatnim.

Ponadto, jak i inne beta-blokery, lek NEBINORM jest przeciwwskazany w przypadku:

• zespołu słabości węzła zatokowego, w tym blokady zatokowo-komorowej;
• bloku przedsionkowo-komorowego II–III stopnia (bez sztucznego stymulatora serca);
• skurczu oskrzeli i astmy oskrzelowej w wywiadzie;
• nieleczonych fochromocytomów;
• kwasicy metabolicznej;
• bradykardii (przed rozpoczęciem leczenia częstość skurczów serca poniżej 60 uderzeń/min);
• hipotensji tętniczej (ciśnienie skurczowe < 90 mm Hg);
• ciężkich zaburzeń krążenia obwodowego.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Poniżej przedstawiono ogólne informacje dotyczące interakcji z antagonistami receptorów β-adrenergicznych.

Współdziałanie niezalecane

Leki przeciwarytmiczne klasy I (chinidyna, hydrochinidyna, cybenzolin, flekainid, dysopyrymidyna, lidokaina, meksyletyna, propafenon)

Może nasilić wpływ na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe, a negatywny efekt inotropowy może się nasilić (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Antagonisty wapnia typu werapamil/diltiazem

Negatywny wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe. Wstrzykiwanie werapamilu dożylne pacjentom przyjmującym beta-blokery może prowadzić do znacznej hipotensji tętniczej i bloku przedsionkowo-komorowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki obniżające ciśnienie o działaniu centralnym (klonidyna, guanfacyna, moxonidyna, metyldopa, rylenidyna)

Współdziałanie leków obniżających ciśnienie o działaniu centralnym może prowadzić do nasilenia niewydolności serca z powodu zmniejszenia napięcia układu współczulnego o charakterze centralnym (zmniejszenie częstości skurczów serca i objętości uderzeniowej, rozszerzenie naczyń). (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Przy nagłym odstawieniu, szczególnie przed zakończeniem stosowania beta-blokerów, może zwiększyć się ryzyko podwyższenia ciśnienia tętniczego (zespół odstawienia).

Współdziałanie wymaga ostrożności

Leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron)

Może nasilić wpływ na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe.

Lekki lotne zawierające halogeny (anestetyki lotne)

Współdziałanie beta-blokerów i anestetyków może tłumić odruchową tachykardię i zwiększać ryzyko hipotensji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Ogólnie rzecz biorąc, należy unikać nagłego odstawienia leczenia beta-blokerami. Jeżeli pacjent przyjmuje lek NEBINORM, należy poinformować o tym anestezjologa.

Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe

Chociaż nebivolol nie wpływa na poziom glukozy we krwi, współdziałanie może maskować niektóre objawy hipoglikemii (przyspieszone bicie serca, tachykardię). Jednoczesne stosowanie beta-blokerów z pochodnymi sulfonowych może zwiększyć ryzyko rozwoju ciężkiej hipoglikemii. (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Baklofen (środek przeciwwspastyczny), amifostyna (środek wspomagający leczenie przeciwnowotworowe)

Jednoczesne stosowanie może znacznie obniżyć ciśnienie tętnicze, dlatego dawkę leków obniżających ciśnienie należy odpowiednio dostosować.

Współdziałanie należy wziąć pod uwagę

Glikozydy nasierdkowe

Współdziałanie może zwiększyć czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Podczas badań klinicznych nie zaobserwowano objawów tej interakcji. Nebivolol nie wpływa na kinetykę derywaty.

Antagoniści wapnia typu dihydropirydynowego (amlodypina, felodypina, lacidypina, nifedypina, nikardypina, nimodypina, nitrendypina)

Współdziałanie może zwiększyć ryzyko hipotensji, a u pacjentów z niewydolnością serca nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogorszenia czynności pompowej komór.

Leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, barbiturany i pochodne fentiazyny)

Współdziałanie może nasilać działanie hipotensyjne (efekt addytywny).

Leki niesteroidowe przeciwzapalne

Nie wpływają na działanie hipotensyjne nebivololu.

Sympatomymetyki

Współdziałanie może przeciwdziałać działaniu hipotensyjnemu beta-blokerów. Działające substancje o działaniu β-adrenergicznym mogą sprzyjać aktywności α-adrenergicznej sympatomymetyków posiadających zarówno efekty α-, jak i β-adrenergiczne (niebezpieczeństwo rozwoju hipertensji tętniczej, ciężkiej bradykardii i bloku serca).

Interakcje farmakokinetyczne

Ponieważ w procesie metabolizmu nebivololu bierze udział izoenzym CYP2D6, współdziałanie leków hamujących ten enzym (a mianowicie paroksetyny, fluoksetyny, tiorydazyny, chinidyny) może zwiększać stężenie nebivololu w osoczu krwi i w ten sposób zwiększać ryzyko wystąpienia wyraźnej bradykardii i działań niepożądanych.

Współdziałanie z cymetydyną zwiększa stężenie nebivololu w osoczu krwi, ale nie zmienia skuteczności klinicznej nebivololu. Współdziałanie z ranitydyną nie wpływa na farmakokinetykę nebivololu. O ile lek NEBINORM stosuje się podczas jedzenia, a środek przeciwwskazowy – między posiłkami, oba leki można stosować jednocześnie.

Podczas współdziałania nebivololu z nikardypinem nieznacznie zwiększały się stężenia obu leków w osoczu krwi bez zmiany skuteczności klinicznej.

Jednoczesne stosowanie alkoholu, furosemidu lub hydrochlorotiazydu nie wpływa na farmakokinetykę nebivololu. Nebivolol nie wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności są ogólne dla leków z grupy β-blokerów.

Znieczulenie

Kontynuacja blokady β-adrenergicznej zmniejsza ryzyko zaburzeń rytmu serca podczas indukcji znieczulenia i intubacji. Jeśli przed zabiegiem chirurgicznym konieczne jest przerwanie blokady β-adrenergicznej, to leki blokujące β-adrenoreceptory należy odstawić co najmniej 24 godziny wcześniej.

Stosowanie niektórych środków znieczulających, które powodują depresję miokardium, wymaga ostrożności. Reakcje wazowaginalne u pacjenta można zapobiegać przez wstrzykiwanie atropiny dożylnie.

Układ sercowo-naczyniowy

Pacjentom z nieleczoną przewlekłą niewydolnością serca leki blokujące β-adrenoreceptory zazwyczaj nie są przepisywane, dopóki ich stan nie stanie się stabilny.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca leczenie β-blokerami należy odstawiać stopniowo, tj. w ciągu 1–2 tygodni. W razie potrzeby, aby zapobiec nasileniu się dławicy piersiowej, zaleca się jednoczesne rozpoczęcie terapii zastępczej.

Leki blokujące β-adrenoreceptory mogą powodować bradykardię. Jeśli tętno w spoczynku spadnie do 50–55 uderzeń na minutę i/lub u pacjenta pojawią się objawy wskazujące na bradykardię, zaleca się zmniejszenie dawki.

Leki blokujące β-adrenoreceptory należy stosować z ostrożnością w leczeniu:

• pacjentów z zaburzeniami krążenia obwodowego (choroba lub zespół Raynauda, przerywane kulawienie), ponieważ może dojść do nasilenia tych chorób;
• pacjentów z blokadą przedsionkowo-komorową I stopnia ze względu na negatywny wpływ leków blokujących β-adrenoreceptory na przewodnictwo;
• pacjentów z dławicą Prinzmetala z powodu nieograniczonej α-adrenergicznie pośredniczonej wazokonstrykcji tętnic wieńcowych: leki blokujące β-adrenoreceptory mogą zwiększać częstotliwość i czas trwania napadów dławicy.

Nie zaleca się stosowania nebiwololu w połączeniu z antagonistami wapnia typu werapamil i dyltiazem, z lekami przeciwnadżerkowymi grupy I oraz z lekami obniżającymi ciśnienie krwi o działaniu centralnym (szczegółowe informacje patrz w punkcie „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przemiana materii i układ内分泌ny

Lek Nebinorm nie wpływa na poziom glukozy we krwi u chorych na cukrzycę. Mimo to należy zachować ostrożność przy jego stosowaniu u pacjentów z tej grupy, ponieważ nebiwolol może maskować niektóre objawy hipoglikemii (tachykardię, kołatanie serca). β-blokery mogą dodatkowo zwiększać ryzyko ciężkiej hipoglikemii przy jednoczesnym stosowaniu z pochodnimi sulfonilomocznika. Pacjentom z cukrzycą należy zalecić dokładne monitorowanie poziomu glukozy we krwi (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Leki blokujące β-adrenoreceptory mogą maskować objawy tachykardii przy nadczynności tarczycy. Nagłe odstawienie leczenia może nasilić te objawy.

Układ oddechowy

U pacjentów z przewlekłymi chorobami obturacyjnymi dróg oddechowych β-blokery należy stosować z ostrożnością, ponieważ może dojść do nasilenia zwężenia dróg oddechowych.

Inne

Leków blokujących β-adrenoreceptory pacjentom z wywiadem łuszczycy należy przepisywać dopiero po dokładnym rozważeniu ryzyka.

Leki blokujące β-adrenoreceptory mogą zwiększać wrażliwość na alergeny oraz nasilenie reakcji anafilaktycznych.

Na początku leczenia przewlekłej niewydolności serca nebiwololem konieczna jest regularna kontrola stanu pacjenta. Informacje dotyczące sposobu stosowania i dawek znajdują się w punkcie „Sposób stosowania i dawki”.

Bez pilnej potrzeby nie należy nagle przerywać leczenia (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”). Szczegółowe informacje znajdują się w punkcie „Sposób stosowania i dawki”.

Lek Nebinorm zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Preparat ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nebiwolol wykazuje działanie farmakologiczne, które może negatywnie wpływać na przebieg ciąży oraz na płód/niemowlę. Ogólnie rzecz biorąc, β-blokery zmniejszają przepływ krwi przez łożysko, co wiąże się z opóźnieniem wzrostu, śmiercią wewnątrzmaciczną, poronieniami i porodami przedwczesnymi. U płodu i noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia). Jeśli leczenie β-blokerami jest konieczne, lepiej jest wybrać β1-selektywne β-blokery.

Nebiwololu nie wolno stosować w czasie ciąży, chyba że istnieje bezwzględna konieczność. Jeśli leczenie nebiwololem jest uznawane za konieczne, należy monitorować przepływ krwi maciczno-łożyskowy oraz wzrost płodu. W przypadku stwierdzenia szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub na płód należy rozważyć leczenie alternatywne. Noworodki należy dokładnie obserwować. Objawy hipoglikemii i bradykardii można oczekiwać w pierwszych trzech dniach życia.

Okres karmienia piersią

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że nebiwolol przenika do mleka matki. Nie wiadomo, czy przenika on do ludzkiego mleka matki. Większość β-blokerów, a w szczególności związki lipofilowe, takie jak nebiwolol i jego aktywne metabolity, przenika do mleka matki, choć w różnym stopniu. Dlatego karmienie piersią podczas stosowania nebiwololu nie jest zalecane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Badania farmakodynamiczne wykazały, że nebiwolol nie wpływa na funkcje psychomotoryczne. Jednak czasem może wystąpić zawroty głowy i uczucie zmęczenia, co należy uwzględnić podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Reżim dawkowania

Nadciśnienie tętnicze

Dorośli

Dawka wynosi 1 tabletę (5 mg nebiwololu) na dobę, najlepiej przyjmować ją zawsze o tej samej porze dnia. Efekt hipotensyjny staje się widoczny po 1–2 tygodniach leczenia, ale czasem optymalne działanie obserwuje się dopiero po 4 tygodniach.

Kombinacja z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

Blokery β można stosować zarówno jako monoterapię, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Dotychczas dodatkowy efekt przeciwnadciśnieniowy obserwowano wyłącznie w połączeniu nebiwololu z 12,5–25 mg hydrochlorotiazydu.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dla pacjentów z niewydolnością nerek zalecana dawka początkowa leku wynosi 2,5 mg na dobę (stosować inny lek zawierający substancję czynną nebiwolol w odpowiednim dawkowaniu). W razie potrzeby dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby lub zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Dlatego stosowanie leku NEBINORM tym pacjentom jest przeciwwskazane.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg na dobę (stosować inny lek zawierający substancję czynną nebiwolol w odpowiednim dawkowaniu). W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 5 mg. Jednak ze względu na niedostateczne doświadczenie w stosowaniu leku u chorych w wieku powyżej 75 lat, jego stosowanie wymaga ostrożności oraz starannego nadzoru nad tymi pacjentami.

Przewlekła niewydolność serca

Leczenie przewlekłej niewydolności serca należy rozpocząć od powolnego dobowania dawki aż do osiągnięcia indywidualnej optymalnej dawki utrzymującej. Ten lek należy przepisać pacjentom, u których występuje przewlekła niewydolność serca bez epizodów jej ostrej dekompensacji w ciągu ostatnich 6 tygodni. Zaleca się, aby lekarz miał doświadczenie w leczeniu przewlekłej niewydolności serca. Pacjenci stosujący inne leki kardiologiczne, w tym diuretyki i/lub doustny, i/lub inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), i/lub antagonistów receptorów angiotensyny II, powinni mieć ustaloną dawkę tych leków przez ostatnie 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii lekiem NEBINORM.

Początkowe dobowanie dawki należy prowadzić według poniższego schematu, zachowując odstępy od 1 do 2 tygodni i kierując się tolerancją dawki przez pacjenta: 1,25 mg nebiwololu na dobę (stosować inny lek zawierający substancję czynną nebiwolol w odpowiednim dawkowaniu) można zwiększyć do 2,5 mg nebiwololu na dobę (stosować inny lek zawierający substancję czynną nebiwolol w odpowiednim dawkowaniu), następnie – do 5 mg raz na dobę, a potem – do 10 mg (2 tabletki nebiwololu po 5 mg) raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg (2 tabletki nebiwololu po 5 mg) nebiwololu raz na dobę. Na początku leczenia oraz przy każdej kolejnej dawce pacjent powinien przebywać pod opieką doświadczonego lekarza przez co najmniej 2 godziny, aby upewnić się, że stan kliniczny pozostaje stabilny (szczególnie dotyczy to ciśnienia tętniczego, częstości skurczów serca, zaburzeń przewodnictwa mięśnia sercowego, a także nasilenia objawów niewydolności serca). Pojawienie się działań niepożądanych może uniemożliwić leczenie w maksymalnej zalecanej dawce u wszystkich pacjentów. W razie potrzeby osiągniętą dawkę można stopniowo ponownie zmniejszyć lub ponownie do niej powrócić.

W przypadku nasilenia objawów niewydolności serca lub nietolerancji leku w fazie dobowania dawki, zaleca się najpierw zmniejszenie dawki nebiwololu lub, w razie potrzeby, natychmiastowe odstawienie leku (w przypadku ciężkiej hipotensji, nasilenia objawów niewydolności serca z ostrym obrzękiem płuc, pojawienia się szoku kardiogennego, bradykardii symptomatycznej lub blokady przedsionkowo-komorowej).

Zwykle leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca nebiwololem jest długotrwałe.

Leczenia nebiwololem nie należy przerywać nagle, ponieważ może to prowadzić do tymczasowego nasilenia niewydolności serca. Jeśli odstawienie leku jest konieczne, dawkę należy stopniowo zmniejszać, zmniejszając ją o połowę co tydzień.

Przewlekła choroba wieńcowa serca

Dorośli

Leczenie przewlekłej choroby wieńcowej serca należy rozpocząć od stopniowego zwiększania dawki aż do ustalenia optymalnej dawki utrzymującej dla każdego pacjenta.

Dawkę początkową należy zwiększać co 1–2 tygodnie, w zależności od tolerancji, z 1,25 mg nebiwololu (stosować inny lek zawierający substancję czynną nebiwolol w odpowiednim dawkowaniu) do 2,5 mg nebiwololu (stosować inny lek zawierający substancję czynną nebiwolol w odpowiednim dawkowaniu) raz na dobę, następnie – do 5 mg raz na dobę, a potem – do 10 mg (2 tabletki nebiwololu po 5 mg) raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg nebiwololu (2 tabletki nebiwololu po 5 mg) raz na dobę. Dane dotyczące szczególnych grup chorych dotyczą zarówno pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, jak i z przewlekłą chorobą wieńcową serca.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ponieważ dobowanie dawki do maksymalnie tolerowanej odbywa się indywidualnie, korekta dawki przy niewydolności nerek od lekkiego do umiarkowanego stopnia ciężkości nie jest wymagana. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (poziom kreatyniny w surowicy ≥ 250 µmol/l), dlatego stosowanie nebiwololu tym chorym nie jest zalecane.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby są ograniczone. Z tego względu stosowanie leku NEBINORM tym pacjentom jest przeciwwskazane.

Pacjenci w wieku podeszłym

Ponieważ dobowanie dawki do maksymalnie tolerowanej odbywa się indywidualnie, korekta dawki nie jest wymagana.

Sposób stosowania

Lek przeznaczony jest do doustnego stosowania. Tabletki można przyjmować razem z posiłkiem.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nebiwololu u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały zbadane. Dane są niedostępne. Dlatego stosowanie leku u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie jest zalecane.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania nebiwololu.

Objawy

Objawy przedawkowania blokerów β: bradykardia, hipotensja, skurcz oskrzeli oraz ostra niewydolność serca.

Leczenie

W przypadku przedawkowania lub rozwoju reakcji nadwrażliwości należy zapewnić ciągłe monitorowanie pacjenta oraz leczenie w warunkach oddziału intensywnej terapii. Należy kontrolować poziom glukozy we krwi. Przesiewaniu leku, który nadal znajduje się w przewodzie pokarmowym, przeciwdziała przemywanie żołądka, zastosowanie węgla aktywowanego oraz środków przeczyszczających. Może być również wymagana sztuczna wentylacja płuc. W celu wyeliminowania bradykardii lub zwiększonego napięcia przywstegowego zaleca się podanie atropiny lub metylatropiny. Leczenie hipotensji i wstrząsu należy prowadzić za pomocą osocza/zamienników osocza oraz, w razie potrzeby, katecholamin.

Działanie blokujące β można zakończyć poprzez powolne wstrzykiwanie dożylnie izoprenaliny hydrochloranu, rozpoczynając od dawki 5 µg/min, lub dobutaminy, rozpoczynając od dawki 2,5 µg/min, aż do osiągnięcia oczekiwanego efektu. W przypadku oporności izoprenalina może być łączona z dopaminą. Jeśli to nie prowadzi do pożądanego efektu, można podać dożylnie glukagon w dawce 50–100 µg/kg. W razie potrzeby wstrzyknięcie należy powtórzyć w ciągu godziny, a następnie, jeśli to konieczne, przeprowadzić dożylne wlewanie glukagonu w dawce 70 µg/kg/godz. W skrajnych przypadkach opornej na leczenie bradykardii można zastosować sztuczny stymulator serca.

Efekty uboczne

Efekty uboczne w nadciśnieniu tętniczym i przewlekłej niewydolności serca przedstawiono oddzielnie ze względu na różnice w patologicznych procesach leżących u podstawy tych chorób.

Nadciśnienie tętnicze

Poniżej w tabeli przedstawiono efekty uboczne, które w większości przypadków miały łagodny lub umiarkowany stopień ciężkości. Klasyfikuje się je według układów narządów i częstości występowania.

Oprócz tego donoszono o następujących efektach ubocznych spowodowanych przez niektóre β-blokery: halucynacje, psychozy, dezorientacja, zimne kończyny/cyanosis kończyn, zespół Raynauda, suchość oczu oraz toksyczność okulomukokutaną typu praktołolowy.

Przewlekła niewydolność serca

Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z niewydolnością serca pochodzą z randomizowanych badań klinicznych z udziałem placebo, w trakcie których 1067 pacjentów otrzymywało nebivolol, a 1061 pacjentów – placebo. W tym badaniu działania niepożądane, które mogły być związane z lekiem, zgłosiło łącznie 449 pacjentów przyjmujących nebivolol (42,1%) oraz 334 pacjentów (31,5%) przyjmujących placebo. Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów przyjmujących nebivolol to bradykardia i zawroty głowy, występujące u około 11% pacjentów. Częstość odpowiednich zdarzeń wśród pacjentów przyjmujących placebo wynosiła odpowiednio około 2% i 7%.

Donoszono o następujących działaniach niepożądanych, które potencjalnie mogły być związane z lekiem i uznawane były za charakterystyczne i istotne w leczeniu przewlekłej niewydolności serca:

• nasilenie niewydolności serca obserwowano u 5,8% pacjentów przyjmujących nebivolol oraz u 5,2% pacjentów przyjmujących placebo;
• hipotensja ortostatyczna występowała u 2,1% pacjentów przyjmujących nebivolol oraz u 1% pacjentów przyjmujących placebo;
• nietolerancja leku występowała u 1,6% pacjentów przyjmujących nebivolol oraz u 0,8% pacjentów przyjmujących placebo;
• blokada AV I stopnia występowała u 1,4% pacjentów przyjmujących nebivolol oraz u 0,9% pacjentów przyjmujących placebo;
• obrzęki kończyn dolnych występowały u 1% pacjentów przyjmujących nebivolol oraz u 0,2% pacjentów przyjmujących placebo.

Przewlekła choroba niedokrwienna serca

Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z przewlekłą chorobą niedokrwienną serca uzyskano w wyniku specjalnej analizy danych z tego samego badania klinicznego, które opisano dla przewlekłej niewydolności serca. Można uznać, że wyniki dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji nebivololu uzyskane u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca mają również zastosowanie do pacjentów z przewlekłą chorobą niedokrwienną serca.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blistrze, 2 blistery w kartonie.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (jednostka produkcyjna (wszystkie etapy procesu produkcyjnego)).

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

Ukraina, 93400, obwód ługański, miasto Siewierodonieck, ul. Promysłowa, budynek 24-w.

Wnioskodawca.

TOV NVF „MIKROCHIM”.

Adres siedziby wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, 5